巴比妥类药物的分析

第五章巴比妥类药物的分析

（AnalysisofBarbitalsDrugs）

巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。本章重点介绍巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系，介绍鉴别、检查和含量测定的原理与方法。一巴比妥类药物的结构剖析

巴比妥类药物的基本结构通式多数为5,5—取代的巴比妥类药物，少数有1,5,5—取代的巴比妥类药物，还有5,5—取代的硫代巴比妥类药物。5,5-取代的巴比妥类药物5BarbitalPhenylbarbitalSecobarbital5，5位是烯丙基和异丙基5位通常是乙基戊巴比妥仲戊基环己烯巴比妥CCNCNHOOOH3CCH31,5,5-取代的巴比妥类药物

己琐巴比妥，海索巴比妥51硫代巴比妥类药物

仲戊基区别各种巴比妥类药物

环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性

1.环状母核部分2.取代基部分二、巴比妥类药物的理化性质(Physicalandchemicalproperties)

白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。

六元环的结构比较稳定，酸，氧化剂，还原剂时不会破裂，碱共沸时则水解开环。

化学性质（一）弱酸性巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。

与强碱的成盐反应（主要是钠盐）：（二）水解反应

巴比妥类药物+NaOHNH3↑可使红色石蕊试纸变蓝。（三）与重金属离子反应1与银盐的反应碳酸钠的目的是为形成钠盐而溶解。一银盐是可溶性的，硝酸银应过量。1，5，5取代的药物只能形成一银盐2与铜盐的反应

首先巴比妥在碱性的吡啶溶液中易形成更多的烯醇式异构体；吡啶与铜离子形成配位二价阳离子；与二位碳上的氧结合，成有色络合物。有色配位化合物巴比妥类药物呈紫堇色，或生成紫色沉淀，含硫的成绿色。在pH较高的溶液中，5，5取代的亲酯性越强，生成的紫色物越容易溶于氯仿，可以此鉴别。3与钴盐的反应

反应条件：无水;所用试剂均应不含水分。碱性：异丙胺与铜盐吡啶法有什么不同？4与汞盐的反应巴比妥类药物+汞盐→白色↓（可溶于氨试液）可用硝酸汞或氯化汞。P99，汞可以看作是碱，而二酰亚胺之氨基是具有酸性的。成沉淀的汞盐。（四）与香草醛（vanillin）的反应

BP2000，英国药典：瓷盘中加戊巴比妥10mg，香草醛10mg，硫酸2ml，混合，水浴上加热，2min，产生棕红色，放冷，加乙醇5ml，先变紫后转蓝。

P99香草醛：3-甲氧基-4-羟基苯甲醛。醛与羟基都十分活泼，特别是在苯环上，甲氧基由到了致活的作用。和水相比，乙醇是碱，因此生成烯醇式的异构体。五紫外吸收光谱特征H2SO4溶液(0.05mol/L)pH9.9缓冲溶液NaOH溶液(0.1mol/L)(pH13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱Anm硫喷妥的紫外吸收光谱HCl溶液(0.1mol/L)NaOH

溶液(0.1mol/L)

巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。

5,5-取代的巴比妥类药物在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于240nm处有最大吸收。在pH=13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm处。

硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收。

（六）、色谱行为特征TLC、GC、HPLCTLC：

生物样品分析一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点一致。取巴比妥类药物50ug，点于硅胶60F254薄层板，氯仿：丙酮（4：1）展开，温热空气干燥，先喷2%氯化汞乙醇液，再喷2%1，5-二苯卡巴腙。在紫色背景上显兰色斑点。GC：巴比妥的GC行为很好。七显微结晶药物本身的结晶

巴比妥：长方形；苯巴比妥：球形→花瓣状反应产物的结晶

巴比妥＋铜吡啶试液→十字形紫色结晶苯巴比妥＋铜吡啶试液→细小不规则或似菱形的浅紫色结晶

（一）、丙二酰脲类反应本品显丙二酰脲类的鉴别反应,为共有的反应,收载于药典附录中。

取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。

1.与银盐的反应附录Ⅲ一般鉴别试验

取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。2.与铜盐的反应

（二）熔点测定及衍生物熔点测定1.熔点测定

巴比妥类的钠盐＋酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点举例如下：思可巴比妥钠的鉴别ChP（2000）取本品约1g，加水100ml溶解后，加稀醋酸5ml，强力搅拌，再加水200ml，加热煮沸，溶解成澄清溶液，（液面无油状物），放冷，静置，析出结晶。过滤，结晶在70℃干燥，熔点约为97℃

。苯巴比妥钠的鉴别ChP（2000）取本品约0.5g，加水5ml溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥后，依法测定，熔点为174-178℃。（三）特殊取代基或元素的鉴别试验反应

（1）与碘

司可巴比妥钠ChP（2000）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2m1，所显棕黄色在5min内消失。也可使溴试剂退色。

不饱和烃取代基的反应（2）含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性，在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰。

苯巴比妥ChP（2000）（1）硝化反应：与硝酸钾硫酸共热，发生硝化，生成黄色硝基化合物。2.芳环取代基的反应（2）硫酸—亚硝酸钠反应，确切原理不清，可区别是否含有苯环。【鉴别