09骨质疏松的药物治疗

骨质疏松的药物治疗王楠目录summer一、骨质疏松症二、诊断与鉴别诊断三、生活方式与饮食四、药物治疗一、骨质疏松症01020304骨质疏松症——概述定义骨质疏松症是以骨量减少，骨质量受损及骨强度降低，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。——（世界卫生组织，WHO)骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨密度和骨质量。——(美国国立卫生研究院，NIH)椎体骨折为38%髋部骨折为19%桡骨远端骨折为19%椎体骨折的发生率最高骨质疏松症——概述骨质疏松发生机制？骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。骨质疏松症——概述构成骨的物质减少骨组织微结构破坏骨脆性增加骨量低下骨强度下降易致骨折骨质疏松症——分类原发性OPI型：绝经后II型：老年性特发性(主要发生在青少年，病因不明确）继发性OP疾病诱发：内分泌疾病、骨髓疾病、慢性病等药物诱发：类固醇类药物、肝素、抗惊厥药等其他：营养性、废用性等骨质疏松症——分类Ⅰ型（绝经后）Ⅱ型（老年型）年龄（岁）50-70>70性别（男：女）1:6-81:2骨量丢失主要是松质骨松质骨或皮质骨骨折常见部位椎体和桡骨远端椎体、桡骨远端和髋骨甲状旁腺素正常或降低轻度增高小肠钙吸收降低降低1,25双羟维生素D继发性降低原发性降低主要发病因素绝经老龄老年人骨质疏松的根本原因：新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要的。骨质疏松症——主要临床表现疼痛：患者可有腰背疼痛或周身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。脊柱变形：骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折会导致胸廓畸形，影响心肺功能；腰椎骨折可能会改变腹部解剖结构，导致便秘，腹痛，腹胀，食欲减退和过早饱胀感等。骨折：脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎、髋部，桡、尺骨远端和耾骨近端。其他部位也可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。骨质疏松症——危险因素固有因素：人种（白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人）、老龄、女性绝经、母系家族史非固有因素：低体重、性腺功能低下、吸烟、过度饮酒、饮过多咖啡、体力活动缺乏、制动、饮食中营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、钙和/或维生素D缺乏（光照少或摄入少）、有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物骨质疏松症——可能减少骨量的药物铝锂抗癫痫药（苯巴比妥、苯妥英钠）细胞毒类药物长期使用肝素长效黄体酮（静脉用）糖皮质激素及促肾上腺皮质激素甲状腺素过量促性腺激素释放的激素激动剂他莫昔芬（绝经前使用）免疫抑制剂全肠外营养二、诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断检查和评估个人的身体状况，日常生活习惯与方式，以帮助诊断致病的原因了解骨的存量——检查骨密度了解骨量流失速度——生化指标测定诊断与鉴别诊断国际骨质疏松症基金会（IOF）骨质疏松症风险一分钟测试题：1、您是否曾经因为轻微的碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？2、您连续3个月以上服用激素类药品吗？3、您的身高是否比年轻人时降低了三厘米？4、您经常过度饮酒吗？（每天饮酒2次，或一周中只有1-2天不饮酒）5、您每天吸烟超过20支吗？6、您经常腹泻吗？（由于腹腔疾病或者肠炎而引起）7、父母有没有轻微碰撞或跌倒就会发生髋部骨折的情况？8、女士回答：您是否在45岁之前就绝经了？9、您是否曾经有过连续12个月以上没有月经（除了怀孕期间）10、男士回答：您是否患有阳痿或者缺乏性欲这些症状？诊断与鉴别诊断亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）：OSTA指数计算方法：（体重-年龄）*0.2结果评定如下：风险级别OSTA指数低>-1中-1～-4高<-4诊断与鉴别诊断骨密度测定方法双能X线吸收法（DXA）——诊断金标准其他评估方法1、定量超声测定法2、X线检查：优点：可了解骨的形态结构，进行骨折定性和定位，鉴别骨质疏松与其他疾病缺点：只有当骨量下降30%才可以在X线检查中显现出来，故对早期诊断意义不大诊断与鉴别诊断国内、外用骨密度诊断骨质疏松的标准及分级OCCGS:中国老年学学会骨质疏松委员会国内黄种人峰值骨量低于白种人，推荐使用-2SD基于骨密度测定的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值=(测定值-骨峰值)/正常成人骨密度标准差。诊断与鉴别诊断实验室检查(骨代谢指标)

诊断与鉴别诊断三、骨质疏松的生活方式

均衡的膳食

适当的锻炼避免不良生活习惯其他注意事项骨质疏松的生活方式摄人富含维生素D、钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物进行适当户外活动和日照，有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗采取防止跌倒的各种措施注意是否有增加跌倒危险的疾病和药物，加强自身和环境的保护措施(包括各种关节保护器)等。适当的锻炼负重锻炼：跑步、足球、篮球、跳舞阻力锻炼：举重、划船、蹬踏运动每日：30-40min日光下运动如何保护膝盖。负重运动：每周4~5次抗阻运动：每周2~3次运动后以有肌肉酸胀、疲劳感，次日休息后可消失为宜。适当的锻炼

临床实践证明骨质疏松症患者通过相应的运动训练能够提高骨矿含量，达到临床治疗的目的。如果身体一般状况良好，首选每天早晨慢跑30分钟；高龄老年人，推荐散步等日常活动，和从事轻微的体育活动，对提高肌肉和关节的柔韧性，防止跌倒方面也是有利无害的；50-60岁的中老年，一次散步时间在30分钟之内，一日早晚两次，以每次800步左右为标准，且每周要安排有2日左右的休息。鼓励老年人进行有氧的运动，如散步、缓慢长跑、游泳、骑自行车，做体操等；最为简单易行的运动为步行，其运动强度为最大耗氧（摄氧量）的50%左右，60岁左右的老年人，其脉搏数达到110次/分的程度，即运动到稍稍出汗是安全的。均衡的膳食富含维生素D的食物动物性食品是非强化食品中天然维生素D的主要来源含脂肪高的海鱼和鱼卵、动物肝脏、蛋黄、奶油和奶酪维生素D含量较高瘦肉、奶、坚果中含微量的维生素D富含钙的食物乳类与乳制品、豆类与豆制品海产品：鱼、虾、虾米、螃蟹、海带、紫菜、肉类与禽蛋：羊肉、鸡肉、鸡蛋、猪肉松蔬菜类：芹菜、油菜、胡萝卜、芝麻、香菜、黑木耳、蘑菇四、药物治疗药物治疗按作用机理分为药物治疗钙剂——促进骨矿化类药物分类代表药特点第一代碳酸钙、氢氧化钙、磷酸氢钙钙离子以无机盐化合物形式存在，吸收率不高第二代乳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙钙以有机酸根的化合物形式存在，可呈液体剂型，吸收率不高第三代复方氨基酸螯合钙钙以螯合物形式存在，具有较高的稳定常数，在胃肠道内完全溶解，吸收率高绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐剂量为1000mg，每日可从膳食中获钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙剂量为500~600mg.应用注意事项

药物相互作用

考来烯胺、考来替泊、矿物油、皮质激素、异烟肼、四环素、含铝抗酸剂可减少钙的吸收；钙剂可影响甲状腺激素、异烟肼、四环素、铁剂的吸收；不能与头孢曲松、喹诺酮类药物同瓶滴注与食物的相互作用富含纤维素的食物能抑制钙的吸收；蔬菜和水果含较多草酸盐和磷酸盐，与钙形成不溶性盐；大量饮用含酒精和咖啡因的饮料以及大量吸烟，均会抑制钙剂吸收常见不良反应胃肠不适、过量服用可发生高钙血症，注意潜在增加肾结石和心血管疾病的风险。钙剂用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。活性维生素D及其类似物——促进骨矿化类药物成年人推荐剂量200IU（5μg）/d；老年人推荐剂量400～800IU（10～20μg）/d；骨质疏松症患者,剂量800～1200IU（20～30μg）/d体内评价指标25-羟维生素D维生素D缺乏：<20ng/ml参考范围：20-100ng/ml（临床推荐30-60ng/ml）中毒：>150ng/ml药物治疗活性维生素D及其类似物——促进骨矿化类药物1，25双羟维生素D3（骨化三醇）1α羟基维生素D3（α-骨化醇）药理作用骨化三醇是维生素D3

的最重要活性代谢产物之一，通常在肾脏内由其前体25-羟基维生素D3

（25-HCC）转化而成经肝脏微粒体25-羟基化酶的作用，在25位上羟基化后生成具有活性的1α，25-羟基维生素D3

用法用量口服，0.25～0.5μg/日口服，0.5～1.0μg/日注意事项长期使用应注意监测血钙和尿钙水平肝功能不全者可能会影响疗效，不建议使用安全性长期应用应定期监测血钙和尿钙水平。在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用药物治疗——双磷酸盐药理作用与机制双磷酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。双磷酸盐在骨再建表面抑制破骨细胞对骨的吸收，且对磷酸钙具有高亲和性，吸附在骨羟磷灰石结晶表面，组织钙盐“逸出”，对抗过度骨溶解。作用特点1、具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；2、与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；3、对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；4、间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。药物治疗第1代：不含氮的双磷酸盐，eg.依替膦酸钠、氯磷酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药可抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能。第2代：含氮的双磷酸盐，eg.帕米磷酸二钠、伊班膦酸钠治疗剂量不阻碍骨矿化。第3代：具杂环结构的含氮双磷酸盐，eg.阿伦磷酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。药物治疗

双膦酸盐抗骨吸收活性

依替膦酸钠1

氯屈膦酸钠10

帕米磷酸钠100

阿仑膦酸钠1000

利塞膦酸钠5000

伊班膦酸钠10000

唑来膦酸钠20000抗骨吸收能力阿仑膦酸钠口服吸收后主要在小肠内吸收但吸收程度很差生物利用度约为0.7%食物和矿物质等可显著减少其吸收本品血浆结合率约78%吸收后的药物大约20—60%被骨组织迅速摄取骨中达峰时间约为用药后2h本品在骨内的半衰期较长，与药的半衰期相仿，约为10年以上其余部分能迅速以原形经肾排泄消除利塞膦酸钠口服后主要经上消化道迅速吸收血药浓度达峰时间1h生物利用度约0.63%食物和矿物质等可显著减少其吸收吸收量的约60%存留在骨组织中其余部分经肾脏排泄终末半衰期达480h唑来磷酸开始输注后，血浆浓度迅速上升，输液结束时达到峰值血浆蛋白结合率约43-55%最初24h，约39%以原型形式出现在尿中剩余药物与骨骼组织结合后缓慢释放入全身循环经肾脏以原形消除最终清除半衰期是146h药物治疗双膦酸盐类-抑制骨吸收类药物阿仑膦酸钠利塞膦酸钠依替膦酸钠伊班膦酸注射液唑来膦酸注射液（密固达）疗效↑腰椎和髋部骨密度↓椎体和非椎体骨折风险↑腰椎和髋部骨密度↓椎体和非椎体骨折风险↑腰椎和髋部骨密度↓椎体骨折风险↑腰椎和髋部骨密度↓椎体和非椎体骨折风险↑腰椎和髋部骨密度↓椎体和非椎体骨折风险用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立30min，避免进食牛奶、果汁等饮料以及任何食物和药品口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立口服0.2g/次，每日2次，两餐间服用间歇、周期服药静脉滴注2mg/三月，入250ml生理盐水，静脉滴注2h以上静脉注射剂5mg/年，静脉滴注时间15min以上注意胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者慎用肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用肌酐清除率<35ml/分不用肌酐清除率<35ml/分不用双膦酸盐类药物安全性胃肠道反应流感样不良反应肾功能下颌骨坏死非典型性骨折口服双膦酸盐轻度上腹疼痛反酸等食管炎胃溃疡症状无肌酐清除率<35ml/min不用罕见对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议长期应用，非典型性骨折的少数报道，确切原因尚不清楚静脉双膦酸盐无一过性发热、骨痛、肌痛，3天后缓解口服剂型注意事项告知患者补充钙剂和维生素D的重要性口服剂型应当在晨起后用250ml温开水送服，之后的半小时保持上身的直立并且勿食用任何食物病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡口服药物过量可能会导致低钙血症、低磷血症和上消化道不良事件，应该停用本品并请医生诊断治疗如胃部不适、胃灼热、食管炎、胃炎或溃疡，应给予牛奶或抗酸剂以结合阿仑膦酸钠由于食管刺激的危险，不应该诱导呕吐静脉给药注意事项使用前确定患者肌酐清除率≥35ml/min用药前确定血钙水平正常，低钙血症患者不应使用密固达对患者进行适当补水，通常建议用药前两小时内补水500ml，具体补水量应根据患者情况而定，这一点对于老年和使用利尿剂者尤为重要用药前告知患者密固达最常见的不良反应症状和流行性感冒症状类似预防性给予布洛芬或对乙酰氨基酚可有效降低一过性用药症状的发生率，若发生多出现在滴注后前3天，通常3日内缓解密固达可直接进行滴注，避免与其他药物混合滴注时间不少于15分钟（建议45~60分钟），并维持恒定滴速双膦酸盐类药物使用疗程目前仍无确切证据指导用药疗程，因此用药时间应该个体化由于作用机制的差异，双膦酸盐类药物停药后可继续发挥抑制骨吸收的作用鉴于长时间用药(5年以上)带来的相关不良反应发生率增加，因此一般推荐用药3~5年后应该详细评估用药的必要性由于双膦酸盐类药物的使用存在药物假期，3~5年后，推荐对于骨折中度风险患者可尝试停药；对于高风险患者，建议继续使用或换其他抗骨质疏松药2014NOF临床指南：骨质疏松的预防和治疗降钙素（CT）——抑制骨吸收类药物降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量。降钙素类药物能明显缓解骨痛。适应症疗效用法注意安全性鲑鱼降钙素绝经后骨质疏松症↑腰椎和髋部骨密度↓椎体和非椎体骨折风险能明显缓解骨痛鼻喷剂应用剂量为200IU/日，注射剂量50IU/次，2～7次/周，皮下或肌肉注射面部潮红、恶心、偶有过敏现象，可按照药品说明书的要求确定是否做过敏反应良好鳗鱼降钙素绝经后骨质疏松症↑腰椎和髋部骨密度能明显缓解骨痛注射剂，20U/周,肌肉注射面部潮红、恶心、偶有过敏现象，可按照药品说明书的要求确定是否做过敏反应良好合理用药提示鲑鱼降钙素鼻喷瓶应放在冰箱内(2-8℃)，不得冷冻。鼻喷剂一旦使用，必须直立放置于室温条件下（不超过25℃），最长可使用四周。鲑鱼降钙素活性单位换算：10ug=60IU20ug=120IU慢性鼻炎患者应定期作检查，因为鼻粘膜发炎时可增加机体对本品的吸收。长期使用本品可出现抗体，但通常并不影响药物的疗效。另外长期用也可见药物失效，即出现“脱逸”现象。这可能是药物的受体结合部位饱和所致，与抗体的产生无关，停止治疗后，一般3个月到半年可恢复对降钙素的敏感性。适用于肝、肾功能损害的患者。43由于鲑鱼降钙素是一种多肽，有可能发生系统性过敏反应。本品治疗前并不需要做皮试，但怀疑对降钙素过敏的患者应考虑在治疗前进行皮肤试验，例如有多种过敏史及对任何药物过于敏感的患者。用药前应使用稀释后的无菌鲑鱼降钙素注射液做皮试。

具体方法如下：用T.B注射器，抽取0.2ml密盖息注射液（50IU/ml），用5%葡萄糖或生理盐水稀释至1.0ml，充分混匀后在前臂内侧给予0.1ml皮内注射。注射后观察15分钟，出现中度红斑或水疱则视为阳性反应，不适合本品治疗。合理用药提示44雌激素类——抑制骨吸收类药物适应症60岁以前的围绝经和绝经后妇女禁忌症雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。疗效增加腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折风险。明显缓解绝经相关症状。用法有口服、经皮和阴道用药多种制剂。药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等。根据患者情况个体化选择。注意严格掌握实施激素治疗的适应证和禁忌证，绝经早期开始用（60岁以前），使用最低有效剂量，规范进行定期（每年）安全性检测，重点是乳腺和子宫。激素补充治疗遵循以下原则：（1）明确的适应证和禁忌证（保证利＞弊的基础）（2）绝经早期开始用(＜60岁),收益更大风险更小（3）应用最低有效剂量（4）治疗方案个体化（5）局部问题局部治疗（6）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）（7）是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估其他治疗骨质疏松症药物选择性雌激素受体调节剂类甲状旁腺激素锶盐维生素K2（四烯甲萘醌）适应症绝经后骨质疏松症国外批准男性和女性严重骨质疏松症国内已经上市绝经后骨质疏松症绝经后骨质疏松症疗效↑骨密度↓椎体骨折风险↑骨密度↓椎体和非椎体骨折风险↑骨密度↓椎体和非椎体骨折风险↑骨量↓骨折风险用法口服，雷洛昔芬60mg/日注射制剂，20μg/天，皮下注射口服2g/日，睡前服用，进食2h后口服15mg，一日三次，饭后服用注意潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用应监测血钙水平，防止高钙血症发生，治疗时间不宜超2年不宜与钙和食物同时服用，肌酐清除率＜30ml/min不推荐禁忌用于服用华法令的病人安全性静脉栓塞病史及有血栓倾向者禁用合并paget’s病、骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移及合并高钙血症避免使用恶心、腹泻、头痛、皮炎等。高静脉血栓风险慎用有胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和转氨酶暂时性轻度升高，禁忌用于服用华法林的病人地诺单抗地诺单抗适应症：2010年6月美国FDA批准60mg:1ml可用于治疗绝经后女性骨质疏松。（每6个月皮下注射60mg，配合充足的钙剂和维生素D，可显著减少绝经后骨质疏松妇女的腰椎和髋部骨折的发生率