T∕CNPPA 3039-2026 腹膜透析液、冲洗剂包装系统密封性控制指南

ICS11.020CCSC08团体标准T/CNPPA3039—2026腹膜透析液、冲洗剂包装系统密封性控制指南Guidelinesforthecontrolofcontainerclosureintegrityofpackagingsystemsforperitonealdialysissolutionsandirrigationsolutions中国医药包装协会发布T/CNPPA3039—2026Ⅰ前言 Ⅲ引言 Ⅳ1范围 12规范性引用文件 13术语和定义 14总则 25产品设计 25.1总体原则 25.2材料选择 25.3结构设计 25.4组件连接 26生产工艺控制 36.1总体原则 36.2原辅料验收 36.3模具安装 36.4制袋和封口 36.5灌装 36.6灭菌 37包装 38运输和储存 48.1运输储存验证 48.2运输储存 49包装系统密封性检查 49.1密封性检查的抽样水平 49.2密封性检查的抽样环节 59.3检查方法选择 59.4产品稳定性放置的密封性试验 5附录A(资料性)腹膜透析包装系统双联双袋的结构示例 6参考文献 7学兔兔提供下载T/CNPPA3039—2026本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分:标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由中国医药包装协会归口。本文件起草单位:上海市食品药品包装材料测试所、万益特苏州医疗用成都青山利康药业股份有限公司、威高泰尔茂(威海)医疗制品有限公司、西安赛百科洁医药包装有限公司、费森尤斯医药研发(上海)有限公司、华润双鹤药业股份有限公司、石家庄四药有限公司、山东齐都药业有限公司、华仁药业股份有限公司、苏州工业园区汇毓医药包装技术研究院、众林盛世(上海)科技有限公司、雷诺丽特恒迅包装科技(北京)有限公司、崇州君健塑胶有限公司、上海长征富民金山制药有限公司、上海微谱检测科技集团股份有限公司、山东永聚医药科技股份有限公司、广州标际包装设备有限公司、辽宁省医疗器械检验检测院、南京天华麦希尔德包装科技有限公司。 T/CNPPA3039—2026引言冲洗剂与腹膜透析液产品是当前临床广泛应用的大容量液体制剂。按照《中华人民共和国药典》对冲洗剂的规定,需达到无菌要求;而腹膜透析液作为注射剂申报,同样要满足无菌要求。依据国家药品监督管理局药品审评中心于2020年10月21日发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究指南(试行)》的有关要求,这两类高风险产品均有必要开展包装系统密封性检查。从临床使用层面来看,腹膜透析液单个患者的使用量及频次较高(腹膜透析治疗需365天持续进行),且一般为居家使用。各类外科手术中使用的冲洗剂也属于高风险产品。一旦发生泄漏,可能导致药液污染,会给患者带来极大的痛苦与危害,直接关系到临床使用效果和患者安全。在实际操作中,鉴于这两类产品的包装体积较大,无论是产品的设计、生产,还是储存运输,均存在诸多难题,这也给密封性检查带来了一定的挑战。因此在产品设计、生产工艺控制、包装及储运的全生命周期中,需对影响密封性的潜在风险进行控制与管理,以切实保障产品质量和临床风险可控。本文件正是针对该产品的特性,从设计、生产、储运等环节的密封性控制提出要求,旨在从过程控制的角度,指导企业对该类产品的密封性进行有效管控。Ⅳ学兔兔提供下载T/CNPPA3039—2026腹膜透析液、冲洗剂包装系统密封性控制指南1范围本文件为腹膜透析液、冲洗剂(标示装量≥1L)包装系统在设计、生产至临床使用的全生命周期管理中对包装系统密封性控制提供指导。本文件适用于腹膜透析液、冲洗剂(标示装量≥1L)的包装系统。其他大容量液体制剂参考本文件。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/T2828(所有部分)计数抽样检验程序GB/T4857(所有部分)包装运输包装件基本试验T/CNPPA3002—2018腹膜透析液包装系统技术指南T/CNPPA3017—2021塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指南T/CNPPA3034—2026药品包装运输性能测试指南ISO4180包装完整装满运输包装性能试验计划表编制通用规则(Packaging—Complete,filledtransportpackages—Generalrulesforthecompilationofperformancetestschedules)ASTMD4169运输容器及包装系统性能测试标准实施规程(Standardpracticeforperformancetestingofshippingcontainersandsystems)3术语和定义T/CNPPA3002—2018界定的以及下列术语和定义适用于本文件。冲洗剂irrigation用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液。3.2冲洗剂包装系统irigationpackagingsystem包装冲洗剂的容器及组件的总和。3.3包装系统密封性packageintegrity包装系统能够防止内容物损失、阻止微生物及可能影响药品质量的气体或其他物质的进入,保证药品持续符合安全与质量要求的能力。注:也称为容器密封完整性。 1T/CNPPA3039—20264总则腹膜透析液、冲洗剂产品,具有体积大、使用频率高、工艺控制要求高、使用风险大等特点。由于包装系统体积大的特殊性,能供采用的包装系统密封性考察方法相对有限,因此在产品设计、生产工艺控制、包装及储运的全生命周期中,对可能影响产品密封性的因素进行有效控制,将有助于更好地保证产品质量。5产品设计5.1总体原则产品设计开发阶段需全面贯彻“质量源于设计”理念。其核心要素不仅包含临床需求和产品用药安全,还涵盖法规符合性、工艺可行性及全生命周期风险控制。从保障包装系统密封性的角度考量,设计阶段需结合容量、患者使用方式、材质与结构、组件连接、制剂的工艺特点、包装方式等来考虑密封性的要求。结合产品临床用途设计包装系统,如临床使用中是否需要加药,是否需要刻度标记,是否要过量灌装等。以腹膜透析液为例,为满足冲洗管路的需要,需确定过量灌装的体积;根据临床使用方式是采用持续性非卧床腹膜透析(CAPD)还是自动化腹膜透析(APD),相应调整容量与接口设计等。腹膜透析包装系统的结构示例见附录A。5.2材料选择材料选择时,首先考虑材料的安全性、与内容物的相容性、良好的加工性能、抗老化性能等,以及包装系统各组件强度的匹配性。其次在满足安全性能的基础上,需研究材料的热属性,根据不同材料的热性能参数,系统性筛选焊接参数,选出最优参数组合。从包装材料的密封焊接强度优势出发,选择满足产品需求的包装材料。医用级聚氯乙烯(PVC)膜材,具有透明度高、柔软性优良、焊接强度高(高频焊接)等特点,软管与膜材焊接良好,具有良好的耐化学性能,与其他连接件配合密封良好。非PVC多层共挤膜材,具有高透光率、柔软、易焊接且无需使用胶黏剂的特点,其良好的机械性能、耐化学性能、热封性能、阻隔性能,可满足特定的包装需求。5.3结构设计结构设计遵循方便生产灌装、包装运输和居家治疗,且尽可能避免污染的原则。装量与袋型存在一定的相关性,可通过建立装量、袋型、内部压力之间的计算机模型,筛选出在特定体积下适配的包装系统尺寸。此外,需考虑各个组件之间的适配性(例如一次性使用腹透引流袋配件采用的鲁尔接口,作为国际通用标准件,其设计遵循了鲁尔接头标准,是保证产品密封性的前提)。同时从产品的外包装形式出发,为腹膜透析液/冲洗剂包装系统提供更多保护,防止产品在不同地域、气候条件或人为不当搬卸和运输过程中,因受外力而导致泄漏。此外,还需关注并控制产品模具的质量。5.4组件连接对于腹膜透析液和冲洗剂产品,常用的包装系统组件包括:加药组件、易碎组件和其他接口等。各组件之间易于连接且不易脱落。在组件连接时,主要根据材料的不同性能选用合适的工艺,尽可能利用材料的热性能来设计过盈配合、高频焊接及热焊接工艺。进行焊接工艺设计时,需开展必要的试验。如需采用黏合剂,则尽量使用无害溶剂,控制好溶剂的涂布量及生产工艺,最大限度地降低涂布溶剂的残留量。2学兔兔提供下载 3T/CNPPA3039—20266生产工艺控制6.1总体原则冲洗剂和腹膜透析液产品涉及的工艺环节一般包括制袋、组装、灌装、灭菌以及包装。不同阶段工艺的控制均会对包装系统的密封性产生影响。6.2原辅料验收按照设计阶段确认的材料及各组件进行采购,并依据验收标准进行验收,确保其符合预期使用要求。6.3模具安装模具的精度符合既定的设计方案。制定模具安装规范,确保正确安装,包括位置、间隙、压力均匀度等方面。6.4制袋和封口制袋及灌装后的封口是影响密封性的关键工序。需结合包装内容物的理化性质,对包装系统结构设计和组件间连接进行充分摸索与调试,以确定最佳的参数范围。在制袋焊封工序中,根据不同材料选定适宜的焊接工艺,并确定该工艺的关键控制参数,如热封工艺的温度、焊封时间和焊封压力,超声波焊封的焊封电流和时间等。在制袋过程中,热合与焊接参数需经过严格验证,根据验证结果确定参数范围,同时基于参数组合,进一步优化制袋焊接设备的参数控制精度。针对不同材料的特性,还需重点关注制袋过程中的焊接强度、焊接均一性以及完整性。做好设备生产前的确认、生产过程的监控以及设备的维护保养。在组装时,各配件的卡位需经验证,满足预期的密封性需求。6.5灌装产品灌装环节,可根据不同规格以及包装系统的承压状况,调整灌装参数。在传送过程中,各工序所使用的传送带为柔性传送带,无尖锐部位,并定期开展检查,以避免传送过程中对包装造成损伤。灌装工序中,灌装设备的稳定性对产品密封性也有重要的影响,需定期对设备进行确认。企业需结合各自组装工艺等,对产品密封性进行确认。宜采用在线检漏方式确保密封性。采用在线检漏时,需注意进行方法验证并评估该方法不会对内容物质量产生不可接受的影响。6.6灭菌在针对不同规格产品,开展灭菌条件的研究。在确保产品达到无菌标准的前提下,尽可能降低对包装密封性影响,并保持灭菌设备运行的稳定性。鉴于灭菌过程可能会影响包装密封性,因此在制备密封性验证样品时,需考虑采用灭菌工艺的允许上限灭菌处理后的样品。7包装根据产品预期的使用需求与保护性能要求,选定适宜的外包装材料,以满足运输和储存要求。在包装过程中,需按规定正确装箱,确保包装设备的传输带光滑。T/CNPPA3039—202648运输和储存8.1运输储存验证运输储存环节直接影响腹膜透析液、冲洗剂的密封性,是产品质量管控的关键环节之一,应结合产品特性、包装形式及市场流通需求,开展运输验证。采用科学可行的运输方式,将该环节对包装系统密封性的不良影响降至最低。运输验证可采用市售包装形式,通过模拟运输验证或实地运输验证方式开展。需充分考虑运输季节、路线、路况、车辆以及装卸等因素对产品的影响。模拟运输验证可参照ASTMD4169、ISO4180、GB/T4857(所有部分)和T/CNPPA3034—2026进行,模拟从工厂发货至经销商仓库、从配送中心到终端用户的全过程。结合温度要求、运输距离(短途/长途)、运输方式[公路(整柜/零担)、海运、铁路或多种方式联运]以及装卸频次的影响,在极限的堆垛层数、运输里程和运输条件下进行。可进行侧面冲击、旋转跌落、随机振动、压缩载荷和跌落测试等。模拟测试后,进行纸箱和产品的检查,确认其符合产品质量的要求。基于模拟验证结果制定运输条件,如运输方式、堆码方式、最高堆码层数、纸箱设计、产品摆放方式等。实地运输验证可选择路程远、覆盖不同路况(高速、国道、省道)的线路进行测试;模拟多级销售模式,在物流平台多次进行装卸操作。最后开箱拆袋,进行目视检查以确保无泄漏。实地运输验证可进一步完善运输储存管理要求(如改进堆码高度和装箱尺寸)。如果结果未能满足接受限值,需分析原因,改进包装/堆码方式、改善纸箱强度、变更包装系统设计等再进行验证,直至结果满足预期。通过运输储存验证,筛选合适的运输途径与运输环境(如温湿度),优化纸箱结构、材质要求(如瓦楞等级、克重)、规格尺寸(需与仓板匹配);确定产品包装形式、摆放方式等,运输方式(海运/铁路/公路或多方式联运)、装卸操作,堆码高度(堆码层数)等,低温环境下采取保温措施,控制装卸转运次数等。8.2运输储存依据验证结果,建立全流程管控体系,明确并制定管控措施,防范储运过程中的漏液风险。管控措施包括但不限于以下几个方面。a)储运堆码充分考虑纸箱的抗压设计、仓储货架的承受能力、运输里程。b)储运过程中有日常的巡检和出仓前的转板,可有效监控产品的漏液情况。c)工厂制定严格的程序规定产品的接收、储存和发运要求。d)在产品运输过程中,根据运输计划和目的地气温,采取保温措施,例如对整板产品外包裹保温棉或采用保温车/冷凝车等方式来降低产品的泄漏风险,或对产品提前进行冬储。e)控制堆码高度,需要时可采用护角纸板固定。如果常规的运输条件无法满足对产品保护需求,采用一些额外的保护措施,如在纸箱设计过程中,增加缓冲材料避免运输过程剧烈冲击产生泄漏。f)禁止野蛮装卸,堆码时确保纸箱直角对齐,避免歪斜受力不均。g)控制装卸转运次数,通过全国物流调度合理规划运输路线,尽可能直达目的地。在储运过程中与销售公司签订质量协议,储运过程中严格按照产品贮藏条件和包装形式要求,对储运进行控制管理,确保包装系统密封性。9包装系统密封性检查9.1密封性检查的抽样水平企业可基于产品风险程度制定抽样规则,规则的制定可基于产品历史数据表现和风险评估结果,包学兔兔提供下载 5T/CNPPA3039—2026含一次抽样、二次抽样、链式抽样转换程序等接收抽样计划[可参照GB/T2828(所有部分)]。对于企业的同一个产品,在生产环节开展过程控制也可采用不同的抽样水平,例如软袋成品和软袋生产过程中采用不同抽样方式检查。9.2密封性检查的抽样环节在抽样实施环节,企业可运用统计技术,结合生产特点和经验,综合考量产品密封性在全生命周期不同阶段所受的影响,对包装系统(形式、材料和组件连接方式)、生产工艺(关键参数)以及运输测试开展研究和确认,包括过程验证抽样、设备变更、过程改善、新产品运行等情况。此外,还需对日常监控、来料检查、过程检查和最终成品检查进行抽样检验。9.3检查方法选择9.3.1不同的测试方法在检测限、可靠性和适用性方面存在差异。对于腹膜透析液和冲洗剂产品,由于软袋材料本身形状不固定且容量大,在压差作用下,易发生变形,因此方法的选择也存在一定的限制。企业可根据产品特性等具体情况,采用适宜的方法(如微生物挑战试验法、高压放电试验法、液下气泡试验法、示踪液法)进行密封性检查,并对所选方法进行相关的方法学验证,确保方法稳定、可靠、适用。同时,企业需综合考虑影响产品密封性的全链条环节,如工艺实现、货架稳定性、二级包装的保护性能、运输验证等,实现泄漏风险的早期识别和分析。9.3.2除采用9.3.1提及包装系统密封性试验方法外,从措施的有效性出发,还可采用相关的密封质量控制方法(如跌落试验、耐内压试验等)来确保最终包装系统密封性满足要求,密封质量测试无法替代包装系统密封性试验,但能提供包装系统密封特性的相关信息。9.4产品稳定性放置的密封性试验开展腹膜透析液/冲洗剂产品稳定性放置过程中的密封性考察,可确保在生命周期内密封性能持续符合要求。密封性考察的时间点可与药品稳定性研究的取样点保持一致或基于风险合理安排。密封性考察的时间点至少涵盖产品标签标示的最长有效期。必要时,可结合产品实际情况开展影响因素试验(如低温、高温、光照等),科学评估特定极端条件对包装密封系统的影响,为产品生产、贮存和运输条件的制定提供依据。此外,需要时也可参照T/CNPPA3017—2021的要求,开展包装材料长期自身稳定性