CN119390681A 用于制备cot抑制剂化合物的方法 （吉利德科学公司）

202180025717.X2021.03.31本发明公开了Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂的2345(i)所述钛基或锆基试剂包括乙醇钛(IV)、异丙醇钛(IV)、丁醇钛(IV)或叔丁醇锆67[0004]本公开涉及用于制备Cot(大阪甲状腺癌)抑制剂化合物及其合成中间体的方法的89成限制。说明书中的任何语言都不应理解为表示任何不受权利要求书保护的要素是必需基苯基)3甲基2(N甲酰基N甲氨基)丁酰胺)、RuCl(均三甲苯)[(S,S)TsDPEN]、1(诸如2,6双((4S,5R)4,5二苯基4,5二氢噁唑2基)吡啶、2,6双((S)4苯基4,5((S)4甲基4,5二氢噁唑2基)吡啶、2,6双((S)4异丁基4,5二氢噁唑2基)吡5二氢噁唑2基)吡啶、2,6双((S)4异丙基5,5二苯基4,5二氢噁唑2基)吡啶和2,6双((3aS,8aR)3a,8a二氢8H茚并[1,2d]噁唑2基)吡啶)。(苯并三唑1基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、三正丙基膦酸酐和2氯4,6二甲氧基物的化合物或离子物质。路易斯碱的非限制性示例包括但不限于N,N’一二甲Cl2、XantPhosPdG3、N一XantPhosPdG4、tBuXPhosPdG3、tBuBrettPhosPdG3、基膦)钯(0)/Pd(PPh3)4和双(二亚苄基丙酮)钯(0)/Pd2(dba)3。其他示例包括但不限于1,444丙基甲苯)[(R,R)TethTsDPEN]。[0330]本文所公开的化合物还包括所有立体异构体的混合物，包括对映体和非对映[0343]在步骤(1a)的一些实施方案中：(i)该铜源包括碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜((S)4苯基4,5二氢噁唑2基)吡啶、2,6双((S)4叔丁基4,5二氢噁唑2基)吡甲基5苯基4,5二氢噁唑2基)吡啶、2,6双((S)4异丙基5,5二苯基4,5二氢噁120℃。[[0380]在非限制性示例中，方案4A是描绘用于制造途径2的由化合物2F和化合物2G替代[0383]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合[0386]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(2a)在有机金属试剂和路易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合444[0397]在步骤(2e)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，2合物2L与碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2M；以及(2j)使化合物2M与6,6四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)并且/或者(iii)温度为约50℃至约100[0451]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(3a)使化合物2M与氯化试[0454]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(3a)使化合物2M与氯化试(II)和乙酸铜(II))或钯(0)预催化剂(例如，四(三苯基膦)钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯[0467]在步骤(3f)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，220℃至约120℃。6,6四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)[0508]在非限制性示例中，方案9A是描绘用于制造途径4的由化合物1H替代合成化合物唑2亚基]铜(I)、氯(1,5环辛二烯)铜(I)二聚体、氯化铜(II)、溴化铜(II)和乙酸铜[0520]在步骤(4b)的一些实施方案中，该碱包括异丙基氯化镁氯化锂络合物。在步骤[0523]在步骤(4d)的一些实施方案中：(i)该钯催化剂包括钯(II)催化剂(例如，220℃至约120℃。[0533]在非限制性示例中，方案10是描绘用于制造途径4的化合物1H的替代合成的一个6,6四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物)、醇盐碱(例如，叔丁醇钾和叔戊醇钾)[0589]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(7a)在钛催化剂和碱存在[0598]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(8a)在试剂和任选的添加六氟磷酸盐、1[双(二甲基氨基)亚甲基]1H1,2,3三唑并[4,5b]吡[0605]用于合成化合物1的一种方法是包括以下步骤的方法：(9a)使化合物6A与活化试得到化合物10B；(10b)使化合物1℃。叠氮基1,3二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(ADMP)和乙腈在第三容器中混合。在一些实施方案4羧酸乙酯(化合物10D)替代合成化合物2A的一个实施℃。至约100℃。℃。选的试剂存在下，使化合物1A与化合物1D在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物且/或者(iv)温度为约0℃至约50℃。℃。[0703]在步骤(18a)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合TsDPEN]、RuCl(p异丙基甲苯)[(S,S)FsDPEN]或RuCl(p异丙基甲苯)[(R,R)TethTs在步骤(19a)的一些实施方案中，该氢化物源包括硼烷N,N一二乙基苯胺络合物。在步骤[0718]在步骤(20a)的一些实施方案中：(i)该还原剂包括硼烷二甲基硫醚络合物、NaBH4/I2[0723]在步骤(20c)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合[0727]在一些实施方案中，化合物3C由包括以下步骤的方法制备：(20d)在催化剂存在[0733]在步骤(20e)的一些实施方案中，该有机金属试剂包括异丙基氯化镁氯化锂络合化合物2C与HONH2πHCl在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物21A；(21b)使化合物者(iii)温度为约0℃至约120℃。方案中，该溶剂包括四氢呋喃。在步骤(21b)的一些实施方案中，温度为约60℃。在步骤[0745]在非限制性示例中，方案26是描绘化合物2F的替代合成的一个实施方案的方易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合易斯碱存在下，使化合物2A与化合物2B在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合[0754]在非限制性示例中，方案27是描绘化合物2F的替代合成的一个实施方案的方剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(23b)在有机金属试剂存在2E与酸在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2F；以及(23f)在钯催化剂和碱存在剂和添加剂在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物3A；(23b)在有机金属试剂存在[0768]向反应器中加入碘化铜(0.0024当量)、配体1(0.003当量)和1:1v/v乙腈:甲醇一反应器和第二反应器中的ADMP和化合物2K的混合物在管式反应器中混合以形成化合物[0786]2氯4硝基苯胺(化合物1I)和2氰基3乙氧基丙烯酸乙酯(化合物1J)偶联得[0797]向反应器中加入化合物1N(比例因子，1.0当量)、甲酸铵(6当量)和碳载铂/钒后在约40℃干燥，得到化合物1B。1HNMR(将所得混合物在约1小时内加入含有化合物2K的反应器中。加入另外的2一甲基四氢呋喃水(4体积)冲洗湿滤饼。将滤饼在约45℃干燥，得到化合物2M。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ60℃,冷却至约25℃,然后在约4小时内加入正庚烷至约5℃。过滤固体，用正庚烷(3体积)冲洗，并在约50℃干燥，得到化合物2A。1HNMR滤饼用水(4体积)洗涤三次，然后在约50℃干燥以产生化合物2R。1HNMR(400MHz,DMSO一约110℃,搅拌直到认为反应完成为止。将混合物冷却至约20℃并加入甲基叔丁基醚(15体过滤浆液，并将固体用水(5体积)洗涤三次，然后在约50℃干燥，得到化合物2T。1HNMR应物加热至约60℃,搅拌直到认为反应完成为止。缓慢加入10重量％KHCO3水溶液(16体将反应器内容物加热至约75℃并搅拌约5小时直到认为反应完成为止。然后将内容物冷却时。将浆液过滤并且用水(15体积)洗涤，并将固体在约50℃干燥，得到化合物A。1HNMR小时直到认为反应完成为止。将反应物冷却至约15℃然后加入水(5体积)。通过加入10重15℃。然后在约30分钟内将异丙基氯化镁的溶液(1.3当量，2M四氢呋喃溶液)加入反将所得浆液冷却至约_15℃,然后在约30分钟内将芳基格氏混合物加入含有化合物3A的反后冷却至约20℃,并用二氯甲烷(2体积)洗涤。在约1小时内将酸性水性混合物加入氢氧化体积)加入反应器中，并且将所得两相溶液冷却至约20℃。分离各层并用乙酸异丙酯(6体(+)对映体将在其他相同的反应条件下得到化合物4A。)1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,为镁化反应完成为止。然后在约0℃和约6分钟内向格氏混合物中加滤。将滤饼用水(3体积)洗涤三次，然后在约80℃干燥，得到化合物4D。1HHNMR(400MHz,DMSOd6):δ10.34(d,J＝1.2Hz,3H),8.54(dt,J＝8.0,用乙腈(1体积)和乙醇(1体积)向前冲洗混合物。将所得溶液调节至约20℃,搅拌直到认为液用1NNaOH水溶液(4体积)洗涤两次，随后用10重量％氯化铵水溶液(7体积)和饱和氯化并且残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和正庚烷洗脱，得到化合物2A。1HNMR[0919]2重氮3氧代丙酸乙酯(化合物13A)和化合物2K环化为1(双环[1.1.1]戊1物2K和ADMP的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并将所得混合物在约3小时内[0939]向反应器中加入化合物6A(比例因子，1.0当量)和二氯甲烷(10体积)。然后将物2K和ADMP的混合物在管式反应器中混合以形成化合物1D，并将所得混合物在约3小时内层。用乙酸乙酯(40体积)萃取水层两次。将合并的有机层用15重量％氯化钠水溶液(40体有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并将残余物在约40℃干燥，得到化合物18A。1HNMR酯(8体积)稀释溶液。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯向前冲洗。分离有机(20体积)中的溶液。然后将所得浆液调节至约20℃,并且搅拌约19小时以达到94％转化为酸乙酯(10体积)稀释混合物，并分离各层。用乙酸乙酯(5体积)萃取水层两次，并用10重HNMR(400MHz,DMSOd6)δ8.15(d,J=23或Pd(PPh3)4；膦酸酐或2氯4,6二甲氧基1,3,5三嗪；[1314](ii)所述铜或钯催化剂包括溴化铜(I)二甲基硫醚络合物、碘化铜(I)、溴化铜2tBuXPhosPdG3、tBuBrettPhosPdG3、RockPhosPdG3、JosiPhos一J009PdG3、23或Pd(PPh3)4；[1493](3q)使化合物2T与氯化试剂和碱在溶剂中接触，接触时的温度足以得到化合物2tBuXPhosPdG3、tBuBrettPhosPdG3、RockPhosPdG3、JosiPhos一J009PdG3、23或Pd(PPh3)4；