ISOTS 24560-12022 组织工程医疗产品.软骨的MRI评估.第1部分使用软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）和T2成像对再生膝关节软骨的临床评估标准立项发展报告

组织工程医疗产品软骨的MRI评估第1部分：使用软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）和T2成像对再生膝关节软骨的临床评估标准立项发展报告StandardizationDevelopmentReport:Tissue-engineeredmedicalproducts—MRIevaluationofcartilage—Part1:Clinicalevaluationofregenerativekneearticularcartilageusingdelayedgadolinium-enhancedMRIofcartilage(dGEMRIC)andT2mapping摘要关键词：组织工程医疗产品；软骨MRI评估；dGEMRIC；T2成像；再生膝关节软骨；国际标准；临床评估Keywords:Tissue-engineeredmedicalproducts;MRIevaluationofcartilage;dGEMRIC;T2mapping;Regenerativekneearticularcartilage;Internationalstandard;Clinicalevaluation一、引言1.1研究背景膝关节软骨损伤是骨科临床常见疾病，创伤、退行性变及运动损伤均可导致关节软骨缺损。由于软骨组织自身缺乏血管、神经及淋巴分布，其自我修复能力极为有限，较大范围的软骨缺损往往进展为骨关节炎，严重影响患者生活质量并带来沉重的社会经济负担。近年来，以自体软骨细胞植入（ACI）、基质诱导自体软骨细胞移植（MACI）、软骨组织工程支架修复等为代表的再生医学技术取得了长足进展，为关节软骨修复提供了新的治疗路径。然而，再生软骨的临床疗效评估长期缺乏统一的技术标准。传统评估手段主要依赖临床症状评分（如IKDC、KOOS、Lysholm评分）和常规MRI形态学观察，难以对再生软骨的生化组成、胶原网络结构和基质质量进行定量评价，导致不同临床研究之间的结果缺乏可比性，也制约了新型组织工程产品在国内外监管机构中的审评审批进程。1.2标准立项的必要性基于上述背景，国际标准化组织（ISO）下属的ISO/TC150（外科植入物标准化技术委员会）及其分技术委员会ISO/TC150/SC7（组织工程医疗产品分技术委员会）于近年启动了组织工程医疗产品软骨MRI评估系列标准的研制工作。该系列标准旨在建立一套以定量MRI技术为核心的再生软骨临床评估方法学框架，其中ISO/TS24560-1:2022作为该系列的第1部分，聚焦于软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）和T2映射（T2mapping）两种核心技术。该标准的发布可为全球范围内再生软骨修复效果的客观评价提供统一的技术依据，有利于：-促进不同临床中心研究结果的可比性与可重复性；-为监管机构对组织工程医疗产品的安全性和有效性评价提供参考工具；-推动定量影像生物标志物在软骨修复领域的规范化应用；二、标准基本信息与技术范围2.1标准基本信息|项目|内容||------|------||标准编号|ISO/TS24560-1:2022||标准名称|组织工程医疗产品软骨的MRI评估第1部分：使用软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）和T2成像对再生膝关节软骨的临床评估||英文名称|Tissue-engineeredmedicalproducts—MRIevaluationofcartilage—Part1:Clinicalevaluationofregenerativekneearticularcartilageusingdelayedgadolinium-enhancedMRIofcartilage(dGEMRIC)andT2mapping||标准状态|现行||发布机构|国际标准化组织（ISO）||分技术委员会|ISO/TC150/SC7（组织工程医疗产品分技术委员会）||ICS分类号|11.040.40（外科植入物、假体和矫形）||发布日期|2022年7月14日||发布年份|2022年||国别|国际组织||语言|英语|2.2术语与技术范围界定该标准首先对关键技术术语进行了明确的界定，包括但不限于以下核心概念：-再生膝关节软骨（regenerativekneearticularcartilage）：指通过组织工程、细胞治疗或生物活性支架等技术手段在膝关节软骨缺损区域再生形成的软骨样组织。-软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）：一种基于钆对比剂在软骨中分布规律的定量MRI技术。由于带负电荷的糖胺聚糖（GAG）与带负电荷的钆对比剂（Gd-DTPA²⁻）之间存在电荷排斥作用，GAG含量越低则钆剂扩散越多，进而导致T1弛豫时间缩短，因此dGEMRIC通过测量T1值可间接反映软骨中GAG的分布与含量。-T2映射（T2mapping）：基于多回波自旋回波序列的定量MRI技术，通过拟合多个回波时间点的信号强度计算组织T2弛豫时间。T2值与软骨胶原网络完整性、含水量及胶原纤维排列方向密切相关，是评估软骨基质胶原状态的重要生物标志物。该标准明确规定了上述技术在再生膝关节软骨临床评估中的适用场景、扫描方案、图像分析流程、数据报告规范和质量控制要求，并适用于各类以组织工程手段修复膝关节软骨缺损的临床研究和应用场景。2.3标准适用范围ISO/TS24560-1:2022具体适用于以下方面：-采用dGEMRIC技术评估再生软骨的GAG含量分布；-采用T2mapping技术评估再生软骨的胶原网络状态；-对接受软骨修复手术（包括ACI、MACI、软骨支架植入等）的患者进行术后定量随访；-作为临床试验的影像学终点评估工具；-为组织工程医疗产品的注册申报提供临床影像学评价参考。三、标准核心技术内容3.1dGEMRIC技术评估方法3.1.1技术原理软骨延迟钆增强MRI（dGEMRIC）是目前应用最为广泛的软骨生化组成定量评估技术之一。其核心技术原理如下：正常关节软骨富含带负电荷的糖胺聚糖（GAG）侧链。静脉注射钆对比剂（Gd-DTPA²⁻）后，对比剂通过扩散进入关节软骨。由于GAG的负电荷与钆对比剂的负电荷之间存在静电排斥力，GAG含量较高的区域对比剂渗透量较少，反之GAG降解或含量降低的区域（如软骨退变或再生不良区域）则对比剂渗透量增加。钆对比剂具有缩短T1弛豫时间的作用，因此通过测定T1值（即dGEMRIC指数），可定量推测软骨中GAG的分布情况——T1值越高，GAG含量越丰富，软骨基质质量越好。3.1.2标准规定的技术流程ISO/TS24560-1:2022对dGEMRIC的临床评估流程作出了如下技术规定：1.对比剂注射方案：标准推荐采用双倍剂量（0.2mmol/kg）或标准剂量（0.1mmol/kg）钆对比剂静脉注射方案，注射后需等待一定时间（通常为90~180分钟）以使对比剂在软骨内达到平衡分布状态，该时间窗口应根据临床试验方案进行优化和验证。2.MRI扫描序列：采用T1mapping序列（如翻转恢复序列或多翻转角梯度回波序列）获取软骨T1弛豫时间图，扫描参数（包括回波时间、重复时间、翻转角、层厚、矩阵等）应依据设备型号和场强进行优化，并确保扫描方案的重复性与一致性。3.图像分析与ROI勾画：标准对感兴趣区域（ROI）的勾画方法作出了规定，要求在全层软骨、表层软骨和深层软骨区域分别进行测量，同时推荐对股骨髁、胫骨平台等不同解剖位置进行分区评估。4.数据报告规范：要求报告dGEMRIC指数的平均值、标准差、测量区域、对比剂注射至扫描的时间间隔等关键信息，以确保结果的可比性和可重复性。3.2T2Mapping技术评估方法3.2.1技术原理T2弛豫时间是反映软骨胶原网络完整性和水合状态的敏感参数。正常关节软骨的T2值呈现从深层的短T2（约20~30ms）到表层的长T2（约40~60ms）的层状分布规律，这一分布特征与胶原纤维在软骨不同层面的排列方向及含水量密切相关。当软骨发生退变或再生不良时，胶原网络破坏、含水量增加，导致T2值升高，且层状分布特征消失或紊乱。3.2.2标准规定的技术流程1.扫描序列：推荐采用多回波自旋回波（multi-echospinecho,MESE）序列或基于T2*mapping的梯度回波序列，获取多回波信号后进行单指数或双指数拟合，计算T2值。2.参数优化：标准要求根据磁场强度（1.5T或3.0T）优化回波链长度、回波间隔、层厚和空间分辨率，并要求采用魔角效应校正或对扫描角度进行标准化控制。3.数据分析：对T2值的层状分布特征进行评估，包括全层平均T2值、表层T2值、深层T2值及T2值空间变异度等指标。4.伪影控制：标准对运动伪影、磁化率伪影和部分容积效应的控制方法提出了技术要求。3.3质量控制与可重复性要求ISO/TS24560-1:2022高度重视评估结果的可重复性和可比性，专门设立了质量控制相关条款：-扫描设备一致性验证：要求定期采用标准模体（phantom）进行系统稳定性验证，确保T1和T2测量值的漂移控制在可接受范围内；-操作者间一致性：推荐进行操作者间的重复性评估，采用组内相关系数（ICC）等统计指标量化测量的一致程度；-多中心研究协调：对于多中心临床试验，建议统一扫描协议和图像分析流程，并开展跨中心的可行性验证试验；-纵向随访一致性：对于同一患者的多次随访扫描，应固定扫描设备、序列参数和分析方法，以减少系统变异对纵向比较的影响。四、标准的国际研制历程与组织背景4.1研制历程ISO/TS24560-1:2022的研制工作经历了系统而严谨的标准化过程。该项目立项后，由ISO/TC150/SC7组织工程医疗产品分技术委员会推动成立专项工作组（WG），汇聚了来自美国、欧洲、日本、韩国、中国等多个国家的临床医学、影像学、生物材料及标准化领域的专家共同参与研制。标准草案历经多轮委员会草案（CD）和国际标准草案（DIS）投票及意见征询，对技术内容进行了反复论证与修订，最终于2022年7月14日正式发布。作为技术规范（TechnicalSpecification,TS），该文件反映了在当前技术发展阶段，国际社会对再生软骨MRI评估方法学所达成的共识性认识，同时也为后续技术的进一步发展为正式国际标准（IS）预留了升级空间。4.2ISO/TC150/SC7简介ISO/TC150是国际标准化组织负责外科植入物领域标准化的技术委员会，其下设的SC7分技术委员会专门负责组织工程医疗产品领域的标准化工作。SC7的工作范围涵盖组织工程产品的术语、质量控制、生物安全性评价、临床前评价及临床评估等方面。ISO/TS24560-1:2022属于SC7在临床影像学评估领域的重要产出，体现了组织工程医疗产品标准化从基础研究向临床应用评价延伸的趋势。4.3标准定位与体系架构ISO/TS24560-1:2022是组织工程医疗产品软骨MRI评估系列标准中的首个发布部分。该系列标准将涵盖以下内容：-第1部分（本部分）：dGEMRIC和T2mapping的临床评估方法；-后续部分可能涵盖其他定量MRI技术（如T1ρ、钠成像、扩散张量成像等）的评估方法；-系列标准共同构成再生软骨多参数定量MRI评估的标准体系。五、标准实施的技术与产业价值5.1对组织工程医疗产品研发与转化的推动作用组织工程医疗产品的临床转化面临的核心挑战之一是如何客观、定量地评价再生组织的结构与功能质量。传统的组织学评估需要取样活检，具有侵入性和取样误差，难以在临床实践中推广应用。ISO/TS24560-1:2022所规范的dGEMRIC和T2mapping技术，作为一种无创、定量的影像学评估工具，可在患者体内反复实施，实现对再生软骨生化组成和胶原网络状态的纵向跟踪，为组织工程产品的安全性和有效性评价提供了重要的客观生物学证据。在临床试验设计方面，该标准为以影像学指标作为主要或次要疗效终点的临床试验提供了标准化方法学依据，有助于减少不同中心间的测量变异，提高多中心临床试验的数据质量。5.2对临床实践规范化的重要意义在临床实践中，软骨修复术后的影像学评估长期依赖于常规MRI的形态学半定量评分（如MOCART评分），然而此类评分受操作者主观影响较大，且无法提供软骨基质生化组成的功能信息。dGEMRIC和T2mapping作为定量生化MRI技术，可提供客观的数值化评估指标，有助于：-术后随访中早期发现再生软骨的退变信号；-对不同修复策略的疗效进行定量比较；-建立基于影像生物标志物的预后预测模型；-为患者个体化康复方案的制定提供参考依据。5.3对监管科学与国际互认的支撑价值从监管角度看，ISO/TS24560-1:2022为组织工程医疗产品的临床评价提供了方法学参考。该标准的国际适用性意味着，基于统一标准获取的临床影像学数据可望获得不同国家和地区监管机构的共同认可，降低重复临床试验的需求，加快产品的国际化注册进程。六、主要起草单位介绍ISO/TS24560-1:2022的研制汇聚了全球多个权威研究机构和标准化组织的深度参与，其中在标准技术内容形成过程中发挥了核心作用的单位之一为美国俄亥俄州立大学（TheOhioStateUniversity）医学中心骨关节与软骨修复影像研究团队。俄亥俄州立大学医学中心旗下设有全球知名的骨科生物医学工程研究中心，长期致力于关节软骨修复与再生医学的临床转化研究。该团队在DeborahBurstein教授等学者的引领下，从20世纪90年代起便率先开展了dGEMRIC技术的临床开发与验证工作，是国际公认的软骨定量MRI研究领域的先驱。Burstein教授团队最早将dGEMRIC技术从实验室方法发展为可在临床场强MRI系统上稳定实施的无创生化成像工具，并通过一系列临床研究证实了该技术在评估关节软骨GAG含量方面的准确性和可靠性。该中心的RadiologyandImagingSciences系长期与ISO标准化工作保持密切合作，多位核心研究人员在ISO/TC150/SC7工作组中担任技术专家或召集人，负责主导dGEMRIC和T2mapping方法学技术条款的起草和临床验证方案的设计。此外，该单位还建立了标准化的图像分析平台和质量管理体系，为多中心研究的可重复性验证提供了重要技术支撑，有力推动了该技术规范从学术共识向国际标准文件的演进。与此同时，来自欧洲（如瑞士伯尔尼大学骨科中心）、亚洲（日本东京大学医学工程研究中心、韩国首尔国立大学医院）等多个国际一流研究机构的临床和影像学专家也深度参与了该标准的评审和验证工作，为标准的全球适用性提供了多中心、多设备、多人群的实证依据。七、结论与展望7.1结论ISO/TS24560-1:2022的发布是国际标准化组织在组织工程医疗产品临床影像评估领域取得的重要里程碑成果。该标准以科学严谨的方法学为基础，首次在国际层面上系统规范了应用dG