肺纤维化-肺气肿综合征患者HRCT影像表型和临床特征及预后分析

肺纤维化-肺气肿综合征患者HRCT影像表型和临床特征及预后分析目的：探讨肺纤维化-肺气肿综合征（CPFE）的患者高分辨率CT（HRCT）影像学表型、临床特征及预后差异。方法：回顾性纳入来自3家三甲医院的383例CPFE患者，根据HRCT定量分析纤维化与肺气肿全肺容积占比进行影像表型分组：肺纤维化与肺气肿占比差值≤0的96例患者纳入肺气肿为主型（CPFE-E）组，其中男90例，女6例，中位年龄65岁；肺纤维化与肺气肿占比差值>0的287例患者纳入肺纤维化为主型（CPFE-F）组，其中男230例，女57例，中位年龄65岁。比较2组的临床特征、治疗方案及生存率（Kaplan-Meier法），采用Cox回归估计肺气肿/纤维化占比与全因病死率的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。结果：与CPFE-F组相比，CPFE-E组男性比例（93.8%比80.1%，χ²=9.70，P=0.002）、吸烟指数（650包年比400包年，W=16049.50，P=0.014）及支气管舒张剂使用率（39.6%比22.0%，χ²=11.52，P<0.001）更高，糖尿病患病率更低（6.3%比18.5%，χ²=8.24，P=0.004），肺气肿占比中位数更高（12%比1%，W=24101.00，P<0.001），差异均有统计学意义。生存曲线显示，CPFE-E组2年病死率高于CPFE-F组［18.8%（18/96）比17.8%（51/287）］；但整体随访期间（中位时间390d），两组远期生存趋势无明显差别［21.9%（21/96）比20.2%（58/287），log-rank检验P=0.594］。多因素分析结果表明，肺气肿占比每增加1%使CPFE-E组死亡风险升高6%（HR=1.06，95%CI：1.04~1.08，P<0.001），而纤维化占比仅在CPFE-E组显著增加死亡风险（HR=1.24，95%CI：1.15~1.33，P<0.001）。结论：CPFE并非均一整体，HRCT定量影像表型CPFE-E型和CPFE-F型决定了患者的疾病总负荷与早期预后轨迹，区分不同亚型对临床制定个体化的抗纤维化治疗策略具有重要指导价值。肺纤维化-肺气肿综合征（combinedpulmonaryfibrosisandemphysema，CPFE）是一种以肺上叶气肿与下肺纤维化病变共存为特征的临床综合征［1］，2005年由Cottin等［2］首次定义，其预后的异质性始终是临床关注焦点［1］。虽然CPFE在普通人群中缺乏患病率数据，现有文献报道CPFE患者中位生存期差异显著（0.9~8.5年）［2,3,4,5］。定量CT评估显示肺气肿范围（低密度区域占比）与纤维化程度（网格影/蜂窝肺评分）均与死亡风险独立相关［6,7］。临床实践中我们观察到CPFE在高分辨率CT（HRCT）影像中表现的肺气肿与纤维化范围存在不同，然而这种影像表型差异尚未见报道，不同影像表型是否存在系统性预后差异目前也不明确［1］。现行预后模型常将两种病理改变混为一谈，但新近证据提示其演进机制存在分化：在CPFE患者中，肺气肿主要导致气流受限与残气量增加，纤维化则导致限制性通气障碍；而两者的解剖破坏共同导致了重度弥散功能障碍的叠加。这种表型特异性预后认知的缺失，使得临床难以实现精准风险分层。因此本研究旨在通过HRCT定量分析区分纤维化为主和肺气肿为主亚型，对比其临床特征与预后差异，以期为临床早期识别高危患者、指导抗纤维化或支气管舒张剂的精准干预提供客观依据。对象与方法一、纳入及排除标准本研究回顾性纳入2017年1月至2024年12月中日友好医院、宁夏医科大学总医院和北京安贞医院3家三级甲等医院呼吸与危重症医学科确诊的CPFE病例383例。为确保诊断准确性，当入组病例满足以下任一情况时，均启动多学科讨论（MDT）：（1）临床症状、血清学自身抗体结果与影像学表现存在显著不一致；（2）初始诊断为“未能分类的间质性肺疾病”。MDT团队由高年资呼吸科医师、胸部放射科医师及病理医师共同组成，通过综合评估确定最终诊断及表型分组。纳入标准［1］：必须同时存在符合2018年ATS/ERS共识定义的肺气肿（HRCT显示局灶性无壁低密度影）和肺纤维化（胸膜下网格影伴牵拉性支气管舒张）。排除标准包括：（1）重要临床数据缺失，如缺少肺功能检查等；（2）HRCT图像存在明显伪影，图像质量差，定量分析失败病例；（3）合并其他器官系统的严重原发病（如纽约心功能分级Ⅲ/Ⅳ级、Child-PughC级肝硬化）可能干扰生存分析的病例。所有入组病例均经过独立影像核心实验室的盲法复核确认。本研究已得到3家医院的伦理委员会批准（批准号分别为2022-KY-031、KYLL-2019-455、2020066X），患者均签署知情同意书。二、临床特征收集本研究共纳入383例患者，收集患者人口学资料及临床基线特征，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、肺功能指标（FEV1占预计值%、FVC占预计值%、DLCO占预计值%）、血气指标（氧合指数）、合并症（间质性肺炎、心血管疾病、高血压、糖尿病、癌症、深静脉血栓、肾脏疾病和其他肺病）及用药情况（泼尼松、免疫抑制剂、乙酰半胱氨酸、支气管舒张剂和抗纤维化治疗）。使用电话、现场随访及电子病历复诊记录的方式获得全部383例患者的预后信息，包括是否发生死亡事件及从诊断开始到发生事件或末次随访的天数。随访时间截至2025年12月1日，总体中位随访时间为390（150，810）d。三、胸部HRCT扫描参数及定量分析方法使用多排螺旋CT进行全肺容积扫描，扫描在患者最大吸气末屏息状态下仰卧位完成，扫描范围自胸廓入口至膈肌下缘，使用设备型号为：LightSpeedVCT/64排（美国GEHealthcare公司）、AquilionONETSX-301C/320排（日本东芝公司）、BrillianceiCT/256排（荷兰飞利浦公司）、SOMATOMDefinitionFLASH双源CT（德国西门子公司）。原始数据经薄层重建（层厚/层间距：1mm/1mm）后，生成肺窗（窗宽1600HU，窗位-600HU）序列。使用胸部CT人工智能定量分析系统（SIMBIO-T，杭州时迈智能技术有限公司）AVIEW软件（CorelineSoftCo.Ltd，Seoul，Korea）的中国注册版本［国家药品监督管理局（NMPA）二类医疗器械注册认证（注册证号：20242211499）］，基于深度卷积神经网络（DCNN）架构，通过分割算法及肺纹理分类模块区分并量化肺气肿、网格影及蜂窝肺等病变模式［8,9］。参考既往临床队列研究［10,11,12］，在复杂肺部疾病中量化纤维化和肺气肿病变范围。HRCT图像以DICOM格式上传至人工智能工作站（SIMBIO-T，杭州时迈智能技术有限公司）肺纹理分析模块对重建图像进行三维容积分析（图1，图2）：（1）纤维化区域体积占比指全肺网格、蜂窝区域体积与全肺总体积的比值；（2）肺气肿区域体积占比指全肺肺气肿区域体积与全肺的体积比值。肺纹理模块使用深度学习方法从原始胸部HRCT地完成病变区域分割。所有病例的AI分割结果均由2名具有10年以上经验的胸部放射科医师进行盲法复核，对于分割边界不清或存在伪影干扰的病例进行人工修正或剔除。图1，2

高分辨率CT定量分析软件SIMBIO-T对不同亚型肺纤维化-肺气肿综合征（CPFE）患者进行肺纹理定量测量示意图1A：肺气肿为主型患者各肺叶病变范围分布，GGO为磨玻璃结节；1B：肺气肿为主型患者典型病变标记；2A：肺纤维化为主型患者各肺叶病变范围分布；2B：肺纤维化为主型患者典型病变标记四、HRCT表型定义及分组根据HRCT图像计算的纤维化区域全肺容积占比与肺气肿区域全肺容积占比，计算二者差值，将差值≤0定义为肺气肿为主型（CPFE-E组96例，其中男90例，女6例，中位年龄65岁）；差值>0定义为肺纤维化为主型（CPFE-F组287例，其中男230例，女57例，中位年龄65岁）。五、统计学分析连续变量根据数据分布以中位数（四分位距）或均值±标准差表示，分类变量以频数（百分比）描述；组间比较中，非正态分布连续变量采用Wilcoxon秩和检验，正态分布变量采用独立样本t检验，分类变量通过卡方检验或Fisher精确检验分析。生存分析采用Kaplan-Meier法估计1~5年生存率并绘制生存曲线，组间差异通过log-rank检验评估。进一步利用Cox比例风险回归模型探讨肺气肿及纤维化占比与全因病死率的关系，单变量模型计算粗风险比（HR），多变量模型校正年龄、性别、体重指数、吸烟指数、氧合指数、合并症（间质性肺炎、心血管疾病等）及基线治疗方案后计算校正风险比（校正HR），并通过交互作用检验（Pforinteraction）分析亚型对风险的异质性效应。统计分析采用R4.2.2软件，双侧检验显著性水平设为α=0.05。结果一、患者临床特征CPFE-E组与CPFE-F组患者的临床基线特征基本匹配，但CPFE-E组男性比例更高［93.8%（90/96）比80.1%（230/287），吸烟指数中位数也更高（650包年比400包年，P=0.014）。两组在年龄、BMI和性别年龄肺功能（GAP）评分等方面差异无统计学意义（P>0.05）。在合并症方面，两组糖尿病患病率差异有统计学意义（P=0.004），CPFE-F组（53/287，18.5%）明显高于CPFE-E组（6/96，6.3%）；其他合并症，包括心血管疾病、高血压、肺癌、其他肺部疾病、静脉血栓栓塞及肾脏疾病，在两组间的分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。此外，两组在多项肺功能及临床评估指标方面存在差异（表1）：CPFE-E组氧合指数中位数较低（352比367，P=0.039），FEV1占预计值%［78%（46%，89%）比78%（64%，93%），P=0.030］更低，FVC占预计值%中位数显著高于CPFE-F组［93%（77%，103%）比85%（68%，98%），P=0.002］，使用支气管舒张剂比例也更高（39.6%比22.0%，P<0.001）；CPFE-E组的复合生理指数（CPI）均值低于CPFE-F组［（37±13）比（43±14），P<0.001］。然而两组DLCO占预测值%［44%（34%，54%）比48%（35%，59%），P=0.142］和GAP评分［3.00（1.00，3.00）比2.00（1.00，4.00），P=0.869］差异没有统计学意义。二、2组患者预后根据表2及生存曲线（图3），CPFE-E和CPFE-F患者的1年病死率相近［10.4%（10/96）比10.5%（30/287）］，但CPFE-E组2年病死率显著高于CPFE-F组［18.8%（18/96）比17.8%（51/287）］。生存曲线显示，CPFE-E组在随访前3年病死率明显升高［21.9%（21/96）比19.2%（55/287）］，随后趋于稳定，5年病死率仍为21.9%（21/96）；而CPFE-F组5年病死率仍持续升高［20.2%（58/287）］。图3显示CPFE-F组生存曲线始终位于CPFE-E组下方，但两组差异未达统计学意义（log-rank检验P=0.594）。注：CPFE-E为肺气肿为主型；CPFE-F为肺纤维化为主型图3

肺纤维化-肺气肿综合征（CPFE）患者不同亚型累积死亡风险对比三、2组患者肺纤维化及肺气肿定量与预后的关联肺气肿和纤维化占比对预后的影响因亚型而异（表3）。在CPFE-E组，肺气肿占比每增加1%，死亡风险增加6%（校正HR=1.06，P<0.001）；而纤维化占比的关联仅在CPFE-E组有统计学意义（校正HR=1.24，P<0.001）。相反，CPFE-F组的纤维化占比与病死率关联无统计学意义（校正HR=1.02，P=0.117）。亚型间交互作用分析显示，纤维化占比对预后的影响在两组间差别较大（交互作用P=0.009），而肺气肿占比的交互作用不显著（P=0.161）。进一步分析复合指标发现，纤维化与肺气肿占比的差值（纤维化-肺气肿）与预后的关系在两组间呈相反趋势且交互作用极显著（P=0.001）：在CPFE-E亚型中，该差值与死亡风险呈负相关（校正HR=0.97，95%CI：0.95~0.99，P=0.001），提示随着纤维化成分相对增加即肺气肿成分相对减少，死亡风险降低；而在CPFE-F亚型中，该差值与死亡风险呈正相关（校正HR=1.03，95%CI：1.01~1.06，P=0.013），表明纤维化主导程度的加重预示着更差的生存结局。此外，全肺病变总负荷（纤维化+肺气肿）仅在CPFE-E亚型中是死亡的独立危险因素（校正HR=1.07，95%CI：1.05~1.09，P<0.001），而在CPFE-F亚型中的关联未见统计学意义（P=0.190）。讨论本研究基于影像学定量将CPFE分为肺气肿为主型（CPFE-E）和肺纤维化为主型（CPFE-F）两种影像表型。结果表明，不同HRCT定量表型的CPFE患者在基线临床特征及近期预后上存在显著异质性。本组患者中，CPFE-E亚型表现出较差的早期生存率，这一结果与临床上“单纯肺气肿预后优于单纯肺纤维化”的直觉认知相悖，也不同于部分观点认为肺气肿在CPFE中可能延缓纤维化进展的“保护性”假设。我们认为，这一现象主要由两种表型的总体疾病负荷及基础病因构成差异所致。首先，从解剖学破坏程度来看，CPFE-E组的总体病变负荷（中位数20%）显著高于CPFE-F组（中位数14%），更广泛的解剖结构破坏是导致其生理代偿更早耗竭、临床表现更重的直接解剖学基础。其次，在病因构成上，预后相对较好、对免疫抑制剂有一定治疗反应的结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）在CPFE-F组中占比更高（34.5%比18.8%）；而CPFE-E组则高度叠加了重度吸烟相关的气道及血管床破坏。因此，E亚型早期极高的死亡风险是更重的总体解剖负荷与不良基础疾病谱系双重叠加的结果。本研究发现CPFE-E组男性比例较高（93.8%），与此前报道的CPFE男性占比一致［13］，但吸烟指数（中位650包年）明显较高［13］。CPFE-E组氧合指数低于CPFE-F组，提示重度肺气肿可能通过破坏肺泡-毛细血管界面加剧低氧。生存率方面，CPFE-E组2年生存率接近以往CPFE研究结果［3］，但CPFE-F组5年预测生存率（60.18%）显著高于IPF历史数据（40%~50%），可能与本研究纳入非IPF型间质性肺炎（34.5%结缔组织病相关）有关。肺气肿占比的预后价值在CPFE-E组尤为突出，与此前文献报道合并肺气肿超过15%的特发性肺纤维化患者预后更差形成机制互补［14］。在合并症谱系方面，本研究发现了一个值得注意的亚型差异：CPFE-F组的糖尿病患病率（18.5%）显著高于CPFE-E组（6.3%，P=0.004）。这一现象可能由多种机制共同驱动。首先，治疗相关的因素不容忽视。我们的基线数据显示，CPFE-F组接受泼尼松治疗的比例显著高于CPFE-E组（42.2%比26.0%，P=0.005）。长期或反复使用全身性糖皮质激素是诱发类固醇性糖尿病或加重糖代谢紊乱的已知风险因素，这可能在一定程度上解释了该组较高的糖尿病负担。其次，从病理生理角度来看，特发性肺纤维化（IPF）与代谢综合征之间存在潜在的共同病理通路［15］：胰岛素抵抗状态常伴随PPAR-γ通路的抑制，导致抗炎能力减弱及促炎因子（如IL-6，TNF-α）释放增加［16］。PPAR-γ的正常功能是抑制TGF-β诱导的成纤维细胞分化和胶原合成。当胰岛素抵抗导致PPAR-γ功能受损时，这种抑制作用消失，导致成纤维细胞不受控地增殖和活化［16］。本研究的多因素Cox回归分析揭示了一个关键发现：肺气肿与肺纤维化的定量负荷对CPFE预后的影响具有显著的亚型特异性，即相同的病变成分在不同的主导表型背景下表现出截然不同的风险权重。首先，在以肺气肿为主的CPFE-E亚型中，全因病死率表现出显著的“病变累积效应”。无论是肺气肿占比（HR=1.06）、纤维化占比（HR=1.24）还是全肺病变总负荷（HR=1.07）的增加，均独立且明显推高死亡风险。值得注意的是，虽然该亚型定义为肺气肿主导，但纤维化占比的风险比甚至高于肺气肿占比，提示在严重肺气肿的背景下，即便少量的纤维化并存也会产生致命的协同打击。这种“全病变负荷”相关的预后模式暗示，CPFE-E患者的生存主要受限于剩余功能性肺组织的绝对体积，任何形式的肺实质破坏（无论是肺气肿空洞还是纤维化瘢痕）都会通过加剧通气/血流比例失调而显著缩短生存期。相比之下，在以肺纤维化为主的CPFE-F亚型中，单纯的肺气肿或纤维化定量占比并未显示出与预后的独立线性关联（均P>0.05），这可能与该组患者纤维化程度普遍较重、已达到影响预后的“阈值”有关。然而，纤维化-肺气肿差值在该组中与死亡风险呈正相关（HR=1.03，P=0.013），说明在CPFE-F亚型内部，纤维化的进一步扩大（即向“IPF”表型靠拢）是预后不良的驱动因素。此外，亚型与纤维化占比及差值指标之间极显著的交互作用（P<0.01），从统计学层面显示CPFE并非单一连续谱疾病，而是由不同病理生理机制驱动的异质性综合征。这一结果提示，临床在评估CPFE患者预后时不能仅关注病变总量，更应依据影像表型采用差异化的评估策略：对于CPFE-E患者，应重点监测全肺病变总体积的进展；而对于CPFE-F患者，关注纤维化相对于肺+气肿的主导程度可能更具预后价值。CPFE-E和CPFE-F可能代表两种不同的疾病演进路径。CPFE-E组的男性优势、高吸烟负荷及支气管舒张剂使用率，提示慢性气道炎症可能驱动肺气肿进展，并通过基质金属蛋白酶异常激活加速纤维化［17］。而CPFE-F组中特发性肺纤维化占比34.5%，其预后可能与端粒酶突变［18］相关的肺泡干细胞异常［19］有关。交互作用分析显示纤维化对CPFE-E组预后影响更显著，提示肺气肿可能通过氧化应激［20］放大纤维化损伤，而CPFE-F组的纤维化进展受其他因素（如抗纤维化药物使用率22.6%）缓冲。针对肺气肿与肺纤维化的共存与相互促进，目前的“机械应力假说”（mechanicalstresshypothesis）提供了一种合理的解释［21］：肺气肿区域的肺泡过度膨胀及大泡形成，可能对邻近的肺泡壁产生持续的机械牵拉力，异常的机械信号可通过力学转导途径（mechanotransduction）激活成纤维细胞，诱导转化生长因子-β（TGF-β）等致纤维化因子的释放，从而在肺气肿组织边缘加速纤维化灶的形成与扩展［21］。这一点在我们的CP