微生物治疗在胰腺癌中应用的研究进展总结2026

微生物治疗在胰腺癌中应用的研究进展总结2026胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，具有较强的侵袭性和较高的恶性程度［1］；根据全球癌症统计数据，2022年全球胰腺癌新发病例数510566例，居所有恶性肿瘤第12位，死亡病例467005例。由于早期胰腺癌缺乏典型临床症状，且目前用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物没有足够的灵敏度和特异性，多数患者确诊时已局部进展或伴远处转移［2］。胰腺癌对常规化疗的敏感性总体较差［3-4］，靶向治疗和免疫治疗仍处于临床研究阶段［5-6］，故胰腺癌的总体预后不佳，5年生存率仅约13%［1］。微生物治疗指通过微生物及其产物等途径调节人体内微生物群落平衡或免疫状态，进而对疾病起到治疗效果［7］。传统上微生物治疗主要用于肠道菌群紊乱等消化道疾病，但随着消化道菌群与肿瘤关系的研究进展，其在肿瘤治疗中的作用逐渐受到关注。作为消化系统肿瘤，胰腺癌的发生与预后与消化道菌群亦存在密切关系。此外，胰腺癌的典型特征是复杂的肿瘤微环境和免疫抑制细胞的普遍存在［8］，而肠道微生物群与机体免疫反应密切相关。肠道微生物群与胰腺癌发生及进展的关系一直是胰腺癌研究领域的热点［9］。本文综述各种微生物治疗手段在胰腺癌领域的研究进展，为胰腺癌治疗提供新的思路和参考依据。一、益生菌相关治疗益生菌是对宿主健康有益的活性微生物。按国际益生菌和益生元科学协会（InternationalScientificAssociationfor

ProbioticsandPrebiotics，ISAPP）的定义，益生菌需要满足三个条件：①活体细菌；②足够数量；③有益健康功能，且需要以严格的临床随机对照研究为标准［10］；主要的益生菌为乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）等。益生元则是不能被宿主消化利用，但可以被人体微生物选择性利用，进而改善人体微生物群的物质［11］，目前有明确证据的益生元主要是碳水化合物聚合物，如菊粉、低聚果糖等［12］。益生菌和益生元的复合制剂则称为合生元［13］。后生元则是不包含活体的益生菌微生物体成分或代谢产物［14］。总的来说，这些物质都通过调节人体内微生物群，或直接提供益生菌代谢产物以起到作用。传统上，益生菌的治疗在胰腺癌中的应用主要集中在改善营养状态、减少治疗相关的并发症等支持治疗［15］，但其在肿瘤治疗中的潜在作用也逐渐受到重视。Chen等的研究观察到在胰腺癌小鼠中，口服乳杆菌延缓了小鼠肿瘤的进展，且观察到肿瘤组织中多种上皮间质转化相关蛋白及与肿瘤免疫逃逸相关的PD-L1的表达减少［16-17］。值得注意的是，PD-L1同时也是免疫治疗的重要靶点，在其他实体肿瘤，如恶性黑色素瘤中已经观察到益生菌可以增强抗PD-L1免疫疗法的效果［18］。体外研究显示双歧杆菌相关后生元N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）增强了吉西他滨对胰腺癌细胞的杀伤作用，且细胞中出现更多的坏死性凋亡和自噬相关标志物［19］；益生菌协同其他治疗方面，口服乳杆菌可增强吉西他滨化疗对小鼠胰腺癌的疗效［20］。体外实验证实拟杆菌或乳杆菌的代谢产物吲哚-3-乙酸（indole-3-aceticacid，IAA）可诱导中性粒细胞释放活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）［21］；高色氨酸饮食提高IAA在血清中的浓度可以促进FOLFIRINOX化疗对胰腺癌小鼠的效果，且中性粒细胞产生ROS对肿瘤细胞起到杀伤作用是主要的作用机制［22］。人群研究方面，长期服用益生菌制剂的胰腺癌患者相较其他患者的生存期显著更长（12个月比10个月）［23］，表明其潜在治疗作用；Maher等的随机对照试验发现，对胰十二指肠切除术围手术期（术前2周至术后1个月）患者使用特定合生元可以提高患者肿瘤组织中与肿瘤免疫相关的CD8+T细胞和干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）的表达，且降低了术后血浆中促炎细胞因子如白介素-6（interleukin-6，IL-6）的浓度［24-25］。综上所述，益生菌相关治疗可以通过多种途径调节机体对肿瘤的免疫反应和细胞对化疗等常规治疗的反应。二、粪菌移植粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）是指将其他个体的粪便微生物筛选出功能性菌群，经口服、内镜等方式转移至受治疗者的消化道内，使其重构有利的肠道微生物群，以起到治疗作用［26］。肠道菌群的组成极其复杂，不同菌种之间也存在各种相互作用，相较于少数特定菌种构成的制剂，FMT能够移植完整的功能性菌群。目前FMT已成为复发性/难治性艰难梭菌感染的标准治疗，也被用于一线治疗无效的炎症性肠病，其在抗肿瘤中的作用亦逐渐受到关注——既往研究显示，将恶性黑色素瘤免疫治疗的“超级反应者”（即对治疗反应最好的10%的受试者）的粪便菌群移植到其他患者中，能够改善受移植者对免疫治疗的反应［27］，展示了FMT在肿瘤治疗中的潜力。肠道菌群和胰腺癌的发生和进展存在密切关系。机体对胰腺癌的肿瘤免疫也受肠道菌群的调控，部分肠道菌群可以通过诱导CD8+T细胞和IFN-γ，促进机体对胰腺癌的免疫［24］。Riquelme等［9］将长生存期（术后生存期5年以上）和短生存期胰腺癌患者的粪便菌群分别移植至胰腺癌小鼠中，发现移植了长生存期患者粪便菌群小鼠的胰腺癌进展小于短生存期患者，且肿瘤组织中CD8+T细胞更多浸润及IFN-γ更高表达。Liang等［28］的研究观察到，相较于紧张环境，在宽松环境饲养的小鼠的粪便菌群丰富度更高，且乳杆菌特别是罗伊氏乳杆菌（Lactobacillusreuteri）显著较多，将其菌群移植至胰腺癌小鼠后可导致胰腺癌进展减缓、肿瘤组织中NK细胞浸润增加。这表明肠道菌群是情绪状态影响NK细胞的抗肿瘤免疫机制的部分原因，且可以通过FMT复制这种效应。Li等对胰腺癌小鼠进行5-氟尿嘧啶化疗联合来自健康小鼠的FMT，联合治疗组有更显著的肿瘤抑制效果和更长的生存期，且小鼠血清中IL-6等炎症相关因子减少，肠道中丁酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸（short-chainfatty

acid，SCFA）显著上升［29］，而SCFA可以通过免疫调节、促进癌细胞凋亡等多种途径起到抑制肿瘤作用［30］。Alnaggar等报道了对一例因无法耐受副作用的75岁男性晚期胰腺癌患者使用了联合FMT、γδT细胞治疗和帕博利珠单抗的病例，治疗后CT证实原发病灶明显减小、CA19-9自>1000U/ml降至正常，表明联合治疗的有效性。目前多个关于联合FMT与化疗或免疫治疗对胰腺癌效果的研究正处于早期阶段［31］。FMT的个体化既是其发挥作用的重要基础，但也应关注在其实际临床应用中可能造成的问题——若移植的菌群中存在机会性致病菌或患者免疫功能低下，FMT也可能导致腹泻、低热等并发症，严重者甚至可能引发感染、肠穿孔，危及生命［32］。对FMT安全性和有效性仍需要进一步评估。三、工程化益生菌工程化益生菌是指通过各种手段对益生菌进行工程化改造，使其具有特殊的治疗功能［33］。改造的方式包括基因改造，即导入特定基因使其分泌需要的治疗作用物质，以及表面修饰，即在其表面添加特定的识别分子或涂层，改善其靶向性或对酸碱环境、抗生素的耐受力。益生菌培养简单可控，可通过口服给药，且其在人体内存在偏好的生存环境，故天然存在靶向性，使其成为合适的药物载体；益生菌自身对人体也存在有益作用。近年来，得益于簇状规则间隔短回文重复序列（clusteredregularlyinterspacedshortpalindromic

repeats，CRISPR）技术，基因编辑技术迅速发展，工程化益生菌的构建更加便捷高效，在肿瘤、感染和炎症性疾病中的应用逐渐受到关注［34］。胰腺癌致密的细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）影响化疗药物和免疫细胞进入肿瘤组织，是其对常规化疗不敏感和免疫抑制的重要原因［35］。胰腺星状细胞（pancreatic

stellatecells，PSC）通过转化生长因子β1（transforminggrowth

factor-β，TGF-β1）激活分泌ECM物质是ECM形成的重要原因［36］；由于非特异性抑制TGF-β会导致心血管毒性、免疫抑制等严重副作用，且完全移除ECM可能反而促进肿瘤扩散，通过常规方法靶向该机制进行治疗存在困难。在胰腺癌的肿瘤微环境中，变形杆菌（Proteobacteria）导致的慢性炎症会激活胰腺星状细胞，引发肿瘤外基质生成，同时通过诱导IL-1β释放增加诱导肿瘤微环境的免疫抑制［37］；此外，变形杆菌等细菌产生的脂多糖会诱导肿瘤细胞PD-L1表达增加，影响肿瘤免疫和PD-L1免疫治疗的有效性［38］。变形杆菌等微生物也会降解肿瘤组织中的吉西他滨，影响化疗的效果［39］。Yao等的研究构建了与载药脂质体及基质金属蛋白酶-2（matrixmetalloproteinase-2，MMP-2）反应肽结合的丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum），载药脂质体中分别包含TGF-β抑制剂vactosertib和吉西他滨；由于胰腺癌高表达MMP-2，MMP-2反应肽可使细菌靶向胰腺癌组织发挥作用。丁酸梭菌能够形成芽孢，故对胃酸、胆汁酸有较高耐受力。体外实验和小鼠实验分别证实，通过先后使用与vactosertib及吉西他滨脂质体结合的细菌，相比于静脉化疗，吉西他滨在肿瘤组织中有更高的浓度和更明显的细胞杀伤作用，且肿瘤组织中可见抑瘤免疫细胞的浸润增多；还观察到肿瘤微生物群的改变，表现为促进免疫激活的多种菌群增加，而变形杆菌减少，提示载体益生菌也起到了菌群调节作用。与对照组相比，实验组小鼠的心、肺、肾等其他器官未观察到显著的组织学异常，表明其良好的耐受性［40］。Han等的研究构建配备了镓-多酚网络并涂有壳聚糖纳米涂层的鼠李糖乳杆菌GG（Lacticaseibacillusrhamnosus

GG，LGG）。工程化LGG到达胰腺后，除自身的微生物群调节作用外，其附带的镓离子会导致细菌铁呼吸抑制，选择性消灭依赖该代谢途径的变形杆菌；多酚用于促进细菌对镓的吸收，壳聚糖通过电离排斥阻止其在胃中的酸性环境中定植，使其能够靶向胰腺。小鼠实验证明其显著降低了胰腺组织中变形杆菌数量和脂多糖含量，且单独用药及联合PD-L1抑制剂均表现出抗肿瘤效果［41］。尽管在体外或动物实验中，工程化益生菌具有较好的效果和耐受性，展示了在肿瘤治疗中的巨大潜力，作为一种新型的治疗方式，大多数工程化益生菌的研究仍处于动物研究或人体实验早期，其安全性、稳定性等问题仍需要进一步评估。此外，工程化益生菌的制备过程往往需要基因工程，经过编辑的基因也可能通过质粒等途径传递到其他肠道微