肠道神经系统在新生儿坏死性小肠结肠炎中作用机制的研究进展2026

肠道神经系统在新生儿坏死性小肠结肠炎中作用机制的研究进展2026新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatalnecrotizingenterocolitis，NEC）是新生儿尤其是早产儿中发病率较高的消化道急症，其特征是末端回肠和近端结肠黏膜的炎症和坏死

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。NEC患儿病死率高达20%~30%，危重患儿虽经内科保守治疗及手术干预，仍可能出现短肠综合征、肠狭窄、生长迟缓、神经发育障碍等并发症，肠狭窄后可发生复发性NEC

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，严重影响患儿远期生存质量。近年来在基础和临床研究中发现了NEC中肠道动力异常、肠道神经元和肠道神经胶质细胞受损的组织病理学证据

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。肠道神经系统（entericnervoussystem，ENS）是控制消化系统运动的庞大神经网络，同时与肠道免疫系统、肠道上皮等结构建立协作关系，共同维持肠道生理稳态

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。1998年相关研究首次通过免疫组化技术发现NEC中ENS的改变

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。受限于ENS固有的高度复杂性，目前尚未明确ENS缺陷是NEC的致病因素还是损伤后表现，ENS在NEC发生发展中的作用机制仍有待进一步阐明。本文对ENS在NEC中作用机制的研究进展进行综述，以期为解释ENS调控NEC的病理进程提供一定理论依据。一、ENS的结构与功能ENS是胞体完全在胃肠道内的固有神经网络，其功能独立于中枢神经系统，有介导肠道的感觉、蠕动、分泌及免疫反应、微生物定植、肠道屏障等功能，被称为人体“第二大脑”

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。ENS起源于胚胎期迷走神经嵴细胞，经程序化迁移于胚胎第14天抵达后肠末端，随后增殖、分化为肠道神经元和肠道神经胶质细胞（entericglialcells，EGCs）

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。其中肠道神经节通过相互连接的神经纤维最终形成两个神经丛：黏膜下神经丛位于黏膜下层，调控吸收、分泌与肠道血流；肌间神经丛位于环形肌与纵形肌之间，通过支配平滑肌收缩控制胃肠道运动

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。Fawkner-Corbett等

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对胚胎期小鼠ENS的120个单细胞转录组进行分析后，发现EGCs从胎鼠期的增殖主导表型（高表达巢蛋白）向生后功能成熟表型（高表达胶质纤维酸性蛋白）转变，促进未成熟神经元轴突的延伸并增强信号传导效率，神经元在此过程中逐渐实现亚型细化、神经递质系统的时空重编程。肠道神经元根据功能及分子特异性可分为内源性初级传入神经元、上行/下行中间神经元及支配平滑肌的兴奋/抑制性运动神经元

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。其中内源性初级传入神经元负责感知肠道黏膜的牵张与化学刺激，经大量中间神经元处理整合感觉信号后，最终通过兴奋/抑制性运动神经元调控肠道运动与分泌，构成ENS介导的蠕动反射

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。Stavely等

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在体外培养实验中发现分离的肠神经元细胞可在EGCs的作用下再生神经突，并沿特定方向形成复杂的神经网络，提示EGCs为神经元的存活、生长与修复提供结构支持，维持神经回路的稳定性。二、ENS在NEC中的变化在NEC患儿肠神经节组织成分的多项临床研究中均观察到ENS结构改变

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。Wedel等

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研究发现NEC患儿肠道组织中神经元和胶质细胞减少，以肠系膜背侧最为显著，因该区域血供条件较差，提示缺血性损伤可能是导致NEC中肠道神经元减少的重要原因。Sigge等

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发现NEC患儿肠神经节损伤集中于靠近上皮的黏膜下神经丛，提示黏膜下表浅的神经损伤可能与NEC发病早期新生儿的胃潴留、腹胀、呕吐等胃排空延迟现象相关。Zhou等

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针对需手术干预的重症NEC患儿的研究显示，即使在切除坏死肠段2~3个月后完成造瘘口关闭手术，肠道肌间神经丛的结构异常仍持续存在，结合NEC患儿术后出现的肠狭窄及肠道功能障碍、复发性腹胀等持续肠道动力不足表现，提示受损的ENS尚未恢复，NEC导致的神经细胞丢失难以逆转。NEC动物模型研究中也发现ENS改变的证据。Lu等

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在腹腔注射脂多糖诱导的新生大鼠NEC模型中观察到，调控肠道平滑肌的神经元一氧化氮合酶表达水平显著下调。Seo等

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研究也显示小鼠幼崽NEC模型肠道组织中血管活性肠肽表达显著下调。此外，Bush等

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发现，在新生小鼠回肠特异性消融胶质纤维酸性蛋白阳性的EGCs可导致小鼠肠道发生NEC样损伤，表现为上皮细胞增殖受损、屏障通透性增加及炎症细胞浸润。上述研究提示抑制性非去甲肾上腺素能、非胆碱能神经元信号缺失可能是NEC早期肠道运动障碍的病理学基础，NEC时不仅ENS结构发生变化，还伴随着神经递质表达谱的特征性改变。三、ENS维持肠道稳态的作用机制1.ENS与肠道屏障：NEC发生时，肠道隐窝部位高表达富含亮氨酸重复序列G蛋白耦联受体的肠道干细胞增殖与分化受阻，进而导致成熟上皮细胞无法正常更新，最终影响肠道屏障完整性

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。Bohórquez等

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在体外实验中发现，小肠和结肠内分泌细胞基底侧表面的神经突能够与黏膜的传出及传入神经直接进行突触联系，初步证实了神经-上皮回路存在的可能。Ziegler等

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利用缺血缺氧构建生后6~8周幼猪和生后2周仔猪的NEC样急性肠黏膜损伤模型，发现仔猪空肠上皮细胞迁移愈合缓慢，进一步对两组模型的黏膜转录组进行差异基因富集分析，结果显示胶质细胞发育、增殖、分化和迁移等生物过程基因集在幼猪组中显著富集，提示EGCs发育和活性可能在肠道上皮修复中发挥重要作用。Meir等

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研究显示，小鼠体内EGCs分泌的胶质细胞源神经营养因子可作用于酪氨酸激酶受体，上调肠道上皮细胞紧密连接蛋白及钙粘蛋白的表达，从而维持肠道屏障的完整性。EGCs还与肠道干细胞存在密切联系。Wnt信号是肠道干细胞自我更新和分化的主要驱动力

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。Baghdadi等

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在小鼠结肠炎模型中发现，胶质纤维酸性蛋白EGCs亚群表达丰富的Wnt配体可通过调控肠道干细胞生态位信号促进肠道再生。基于此，已有研究尝试在小鼠NEC模型中进行肠道神经干细胞移植实验，以挽救ENS缺陷，改善肠道上皮的完整性

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。2.ENS与肠道免疫：炎症反应是NEC病情快速进展的关键环节。EGCs通过表达多种功能模式识别受体，如Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）

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、细胞因子受体（如干扰素受体）

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等与肠道免疫细胞建立沟通关系，作为NEC炎症反应中最早被激活的的细胞之一，负责募集和激活能够清除感染并修复组织损伤的效应免疫细胞。Kovler等

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研究发现，与暴露于NEC模型的野生型小鼠相比，特异性敲除EGCsTLR4的小鼠在NEC造模后肠道绒毛损伤程度减轻、EGCs丢失减少、炎症因子水平下调，表明EGCs的TLR4活性是NEC发生发展的必要条件；同时，EGCs分泌的胶质细胞源性神经营养因子可通过抑制TLR4信号转导减轻NEC的损伤程度。母乳低聚糖对NEC小鼠模型存在一定保护作用，Sodhi等

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发现母乳中富集的低聚糖，如2'-岩藻糖基乳糖、6'-唾液酸乳糖等能够减少NEC小鼠EGCs的丢失，抑制脂多糖诱导的TLR4介导的炎症信号通路激活和活性氧的生成，从而减轻小鼠NEC的严重程度。此外，Fagbemi等

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研究显示在需外科手术干预的20例NEC早产儿中，11例存在肠道肌间神经丛结构异常，且EGCs中巨噬细胞集落刺激因子的表达显著上调，其主要功能是趋化Th17细胞、树突状细胞参与免疫反应和炎症调节。肠道神经元不仅表达多种免疫介质如白细胞介素（interleukin，IL），还能通过炎症因子受体与免疫细胞建立双向通讯。Jarret等

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发现小鼠肠道神经元衍生的细胞因子IL-18能够驱动杯状细胞抗菌蛋白的表达，从而抵制侵袭性鼠伤寒沙门氏菌等致病菌在肠黏膜的浸润。Wang等

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进一步利用工程病毒构建化学遗传小鼠实现特定肠道神经元的活性调控，发现小鼠肠道内源性初级传入神经元上的IL-13受体可通过感知IL-13信号，促进释放神经肽（如神经介素U和降钙素原相关肽）抑制2型固有淋巴细胞的免疫反应，加速病原体清除。此外，定位于肠道神经元末梢的神经活性肽，如血管活性肠肽、神经肽Y、P物质、一氧化氮等，本身也可激活肠道受损部位的先天性和适应性免疫反应，介导“神经源性炎症”

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。这些神经源性炎症反应被认为与多种炎症性肠病相关，可能作为NEC未来神经免疫调节的重要靶点

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。3.ENS与肠道菌群：生后早期抗生素暴露导致的菌群紊乱是NEC发病的危险因素

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。Schill等

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在广谱抗生素诱导的小鼠幼崽肠道细菌消耗模型中发现，回肠末端和结肠近端黏膜下神经丛和肌间神经丛中的神经元细胞数量明显减少，神经纤维密度降低。Vicentini等

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通过微生物菌落移植为无菌小鼠重建肠道菌群后，其肠道神经丛网络密度及肠道生理功能均恢复至正常水平。暴露于葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎模型的小鼠在特异性消融肠道伤害感觉神经元后，体重明显下降，肠道炎性细胞浸润增加、肠道上皮隐窝结构损伤，同时伴随肠道拟杆菌属的相对丰度降低、厚壁菌属的相对丰度增加等微生物群组的显著改变

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。上述菌群结构变化与NEC患儿的菌群失调一致

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，故推测NEC中的ENS改变与肠道微生物失衡存在密切关联。生后早期肠道微生物群与ENS共同发育

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。目前关于肠道微生物群影响ENS发育的机制仍知之甚少，其在成熟期ENS中的信号机制可提供一定参考。体外研究发现，乳酸杆菌主要以微囊泡的方式与小鼠空肠和结肠ENS建立沟通关系，从而实现菌群对肠道运动的调控

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。ENS表面的模式识别受体如TLR2、TLR4能够直接感知肠道微生物变化

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，促进神经胶质细胞衍生神经营养因子的释放，进一步激活免疫细胞以调节肠道炎症或抑制病原菌感染

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。此外微生物代谢产物也被证实可影响肠道ENS的结构和功能，如母乳在肠道菌群作用下衍生的短链脂肪酸（醋酸、丙酸和丁酸等）能够直接促进人源神经干细胞的生长和胚胎干细胞向