铜稳态失调与神经退行性变性疾病及围手术期神经认知障碍研究进展总结2026

铜稳态失调与神经退行性变性疾病及围手术期神经认知障碍研究进展总结2026铜是维持人体正常生理功能必需的微量元素，尽管全身总铜含量仅约100mg，但它作为多种金属酶的核心辅助因子，广泛参与生命活动中的关键生理生化过程[1]。机体通过精密调控系统严格管理铜的摄取、细胞内分布及排泄，以维持其动态平衡。铜死亡是一种由铜离子过度积累触发的、依赖于线粒体呼吸的新型调控性细胞死亡形式[2]。值得注意的是，铜在体内的分布具有器官特异性，大脑作为铜蓄积量第二高的器官，其正常功能与结构完整性高度依赖铜代谢的精确调控[3]。当铜稳态失衡时，不仅会引发全身性毒性效应，更会对铜敏感的中枢神经系统造成显著损害。研究发现，神经退行性变性疾病（neurodegenerativedisease,NDD）与围手术期神经认知障碍（perioperativeneurocognitivedysfunction,PND）在发病机制上具有显著共性[4]。并且，术前已存在的神经退行性病变可通过多重病理机制显著提升患者PND的发生风险[5]。本文围绕铜代谢在神经系统中的关键作用及其调控机制，重点探讨铜稳态失衡与NDD以及PND之间的病理生理关联，为相关疾病提供新的研究方向。1铜稳态铜稳态是指机体对铜的吸收、分配、使用等全过程处于动态平衡状态，该状态依赖于整个机体的复杂网络调节，受到机体的严格调控[6]。食物中摄取的铜主要经小肠上皮细胞顶端的铜离子转运蛋白（coppertransporter1,CTR1）被摄入细胞内，然后由α型铜转运三磷酸腺苷酶（coppertransportingATPase7alpha,ATP7A）介导进入血液，并与铜伴侣蛋白结合后流经肝脏，其中部分铜储存在肝脏中，其余则被运输到特定的组织和器官，参与机体的各种生理生化反应[7]。最新研究表明，表达在质膜或细胞内囊泡的锌离子转运蛋白（zinctransporter1,ZnT1）也能够介导铜离子进入细胞，特异性敲除肠上皮中的znt1基因，会导致细胞中铜离子的匮乏[8]。过量的铜主要经胆汁途径进入肠内，最终通过粪便排出体外[9]。哺乳动物的细胞铜稳态受到复杂的蛋白网络的严格调控，包括铜酶、铜伴侣蛋白和膜转运体[10]。首先，细胞通过高亲和力的CTR1摄取铜离子进入细胞，且CTR1的表达水平与铜离子的浓度呈负相关[11]。进入细胞的铜离子可与金属硫蛋白或谷胱甘肽螯合后储存于细胞内，也可在铜伴侣蛋白的帮助下到达特定位置发挥功能：伴侣蛋白超氧化物歧化酶铜伴侣（copperchaperoneforsuperoxidedismutase,CCS）将铜离子传递给超氧化物歧化酶1（superoxidedismutase1,SOD1），以对抗活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）；伴侣蛋白抗氧化剂1（antioxidant1copperchaperone,ATOX1）将铜离子运输至细胞核，使其与转录因子结合调控目的基因表达，或将铜离子向高尔基体上的ATP7A和β型铜转运三磷酸腺苷酶（ATPasecoppertransportingbeta,ATP7B）转运转运，进行铜酶的合成；伴侣蛋白细胞色素氧化酶17将铜离子运输到线粒体，和细胞色素氧化酶缺陷同源物1/2结合作用于呼吸链复合体Ⅳ，参与线粒体氧化磷酸化的过程。ATP7A/ATP7B是细胞内铜离子运输的重要载体。在生理条件下，ATP7A/ATP7B将胞质中的铜离子转运到高尔基体管腔内。当细胞内铜离子水平升高时，ATP7A/ATP7B转位到细胞膜囊泡上,负责将铜离子转运出细胞[12]。2铜死亡铜死亡是一种依赖于铜超载的新型程序性细胞死亡方式，虽然铜死亡会表现出与凋亡过程相似的形态学特征[1315]，包括线粒体的收缩、细胞膜的破裂以及染色质的破裂等，但铜死亡具有其独特的分子机制：细胞内过载的铜离子直接靶向线粒体三羧酸循环中的脂酰化蛋白，导致脂酰化蛋白聚集和铁硫蛋白簇的下调，继而线粒体呼吸链的失调和ATP耗竭，最终引起细胞的死亡[2]。另外，通过全基因组CRISPRCas9筛选，有研究明确了铜诱导的细胞死亡受7个关键因子调控：线粒体铁氧还蛋白1（ferredoxin1,FDX1)以及6个参与硫辛酸代谢或脂酰化修饰的分子[2]。后者包括3个硫辛酸代谢相关基因（脂酰转移酶1、脂酰合酶和二氢硫酰胺脱氢酶）和3个脂酰化蛋白靶点（二氢硫酰胺S乙酰转移酶、丙酮酸脱氢酶E1亚基α1和丙酮酸脱氢酶E1亚基β）。其中，FDX1作为铜死亡的上游调节因子，其敲除可消除蛋白脂酰化，进而阻断铜死亡的发生。铜死亡与已知的细胞死亡机制存在复杂的相互作用网络。铜离子能够直接与谷胱甘肽过氧化物酶4结合，促进其泛素化及聚集体的形成，从而增强铁死亡[16]。值得注意的是，铁死亡诱导剂可通过抑制FDX1的降解来提高蛋白脂酰化水平，进而放大铜死亡效应。并且，联合应用两种细胞死亡诱导剂会产生协同效应，导致更显著的细胞死亡[17]。另有研究发现，敲除二价金属运输蛋白1可降低细胞内的亚铁离子含量，但可上调CTR1和ATP7A的表达水平[18]，提示两种死亡途径可能存在共同的分子调控节点。此外，铜死亡引发细胞内ROS水平升高，意味着ROS诱导的泛凋亡也受到铜死亡的影响[19]。因此，铜死亡并非独立存在，而是与其他细胞死亡途径相互影响，研究其调控机制有助于揭示细胞死亡网络的复杂性。3铜稳态与神经系统大脑是人体内铜含量仅次于肝脏的重要器官。作为一种关键微量元素，铜对维持中枢神经系统结构完整与功能正常具有至关重要的作用，其稳态的维持依赖于血脑屏障（bloodbrainbarrier,BBB）、血脑脊液屏障、神经元和星形胶质细胞之间的协同调控。首先，铜离子通过血液循环到达BBB，由脑毛细血管内皮细胞表面的CTR1介导其摄取。进入内皮细胞后，铜离子与铜伴侣蛋白（如ATOX1）结合形成稳定复合物，递送给下游的靶蛋白。随后ATP7A/ATP7B发挥核心作用：在基础铜离子水平下，ATP7A/ATP7B主要定位于高尔基体网络，参与铜依赖酶的成熟过程；当细胞内铜离子水平升高时，ATP7A/ATP7B会重新定位至细胞基底膜，将铜离子泵出细胞，释放到脑间质液[20]。当脑脊液中铜离子水平升高时，血脑脊液屏障中脉络丛上皮细胞通过类似机制将过量铜离子排出至血液，从而实现中枢神经系统铜稳态的调控[21]。值得注意的是，ATP7A/ATP7B虽然均参与细胞内铜离子的转运和外排,但它们的分布和功能存在细胞类型及脑区特异性[22]。在脑组织中，铜离子主要通过CTR1进入神经元，少部分通过二价金属运输蛋白1进入胞内[23]。进入神经元后，铜离子迅速被铜伴侣蛋白（如CCS和ATOX1）捕获，并定向递送至特定靶点：CCS负责将铜离子装载到SOD1中以维持抗氧化防御[24]；ATOX1则将铜离子传递给ATP7A，后者在高尔基体中参与多巴胺β羟化酶等铜依赖酶的活化[25]。星形胶质细胞对铜离子的调控机制与神经元存在显著差异。作为脑内主要的铜储存细胞，星形胶质细胞可通过上调金属硫蛋白的表达大量螯合铜离子，形成“铜库”以备神经元和脑内其他邻近细胞的需求[26]。同样的，ATP7A/ATP7B通过铜离子水平依赖性的构象变化和亚细胞重分布，实现对铜代谢的精准调控。铜稳态是神经电活动、抗氧化防御及突触可塑性的分子基础。铜离子通过调节N甲基D天冬氨酸受体和电压门控钾通道等关键离子通道，直接影响神经元的兴奋性和突触传递效率[27]。铜离子还能够抑制突触前膜的P/Q型钙通道，从而精确调控谷氨酸、γ氨基丁酸等神经递质的释放过程，确保神经信号转导的准确性[28]。另外，铜作为SOD1的必需辅因子，通过清除超氧自由基来保护神经元免受氧化损伤[29]。适宜水平的铜离子可以促进N甲基D天冬氨酸受体依赖的长时程增强，这对学习记忆功能至关重要；但过量的铜离子反而会抑制长时程增强，损害突触可塑性[30]。此外，铜还能通过调控脑源性神经营养因子及其酪氨酸激酶B受体信号通路，影响神经元的存活和突触重塑过程[31]。这些机制共同表明，铜稳态的精细调控对维持正常神经功能具有不可替代的作用，其失衡可能导致多种神经系统功能障碍。4铜代谢失衡与NDD神经系统铜稳态的维持至关重要，其失衡是导致神经病变的核心环节。研究表明，铜代谢紊乱是阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）、帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）、亨廷顿病（Huntington'sdisease,HD）以及肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）等多种NDD的共同病理特征。4.1ADAD是一种由遗传和环境等多因素引起的慢性NDD，核心病理特征包括β淀粉样蛋白（amyloidβprotein,Aβ）斑块沉积和tau蛋白异常磷酸化产生的神经原纤维缠结，主要表现为进行性认知功能减退、记忆丧失和行为异常[32]。荟萃分析表明，人体血清游离铜水平随着年龄的增长而升高，无论是结合铜还是游离铜，AD患者中的铜浓度都高于健康对照人群[33]。Aβ和tau蛋白的异常状态受铜、铁、锌等金属离子的调节。一方面，过量的铜离子以高亲和力直接与Aβ肽链N端酪氨酸残基结合，并通过氧化修饰来诱导Aβ低聚化，这一过程不仅促进Aβ斑块沉积，还可以通过芬顿反应产生大量羟基自由基，引发氧化神经毒性[34]；另一方面，研究表明过量的铜离子可能会降低大脑清除Aβ肽的能力[35]。体外研究发现，从Aβ肽中分离铜离子可以阻止其积累，导致Aβ降解，抑制羟基自由基的产生和氧化损伤，最终减少细胞死亡[36]。tau蛋白异常磷酸化的过程也被证明有铜离子的参与，tau蛋白的微管结合重复区和N端富含脯氨酸区域含有铜结合位点（如His残基），铜离子结合后促使tau构象改变，触发tau蛋白的磷酸化和聚集，增强tau蛋白聚集物的神经毒性[37]。并且，铜离子可同时结合Aβ和tau，形成“铜Aβtau”复合物，进一步增强两者的聚集性和神经毒性，加剧脑组织的损伤[38]。目前AD的治疗措施主要是药物治疗以减轻症状或延缓病情发展，但不能从根本上治愈。研究表明，新型铜螯合剂氯碘羟喹在动物模型中可穿透BBB，选择性清除铜Aβ复合物[39]，且在体外模型中显示出良好的治疗效果[36]，值得注意的是，铜稳态在AD中的作用复杂且具有双向性。最新研究揭示，膳食铜摄入量与认知功能之间呈现“倒L型”关联：在摄入量从较低水平增至中等水平时，认知表现显著改善；但超过一定阈值后，增加摄入并不能带来额外获益，甚至可能带来不利影响[40]。因此,未来治疗策略应聚焦精准调控，结合个体铜状态、BBB通透性和Aβ病理等因素，发展更安全、个性化的疗法。4.2PDPD是一种以运动障碍为核心、伴随多种非运动症状的NDD，病理基础是黑质多巴胺能神经元的丢失和α突触核蛋白（αsynuclein,αsyn）异常聚集形成路易小体[41]。PD患者黑质区常出现铜代谢紊乱，表现为铜积累或分布异常[42]，并且研究发现PD和非PD患者在皮质黑质区存在铜死亡相关基因的失调表达和差异免疫反应[43]。SOD1是抗氧化防御体系的关键组分，研究表明，PD患者中SOD1的结构功能异常可导致其清除ROS的能力下降[44]，且过量铜离子可通过芬顿反应产生大量ROS，加剧神经元损伤，共同促进PD患者的病情发展。另外，αsyn的N端区域含有多个铜离子结合位点，铜离子结合αsyn促进其错误折叠和纤维化，形成路易小体并加剧PD患者神经毒性[45]。除此之外，铜过载还抑制泛素蛋白酶体系统，提高G蛋白耦联受体激酶等蛋白的水平，导致αsyn磷酸化水平异常升高，扰乱细胞内的氧化还原平衡[10]。研究显示，PD患者黑质中线粒体复合物Ⅰ功能障碍[46]，且线粒体功能障碍是PD的早期事件[47]，而铜离子能直接靶向线粒体三羧酸循环的蛋白，引起线粒体复合物的功能失调，暗示铜离子诱导的毒性作用可能在PD的进展中呈协同作用。现阶段PD的治疗策略主要是通过抑制αsyn的异常聚集，以延缓疾病的病理进展。研究发现，铜螯合剂氯碘羟喹能显著减少αsyn原纤维的形成，降低脑内αsyn聚集水平；铜螯合剂X1INH能有效阻断最具神经毒性的可溶性αsyn寡聚体的形成，且具有剂量依赖性；D青霉胺与铜离子发生螯合形成高稳定复合物，从而有效调节体内铜离子稳态[4850]。值得一提的是，研究发现，新型调节剂青蒿琥酯可通过作用于星形胶质细胞，显著减轻6羟基多巴胺诱导的多巴胺能神经毒性，其机制在于青蒿琥酯直接结合并上调金属硫蛋白2，降低细胞内铜离子水平，并调控FDX1、CTR1等铜死亡相关蛋白的表达，从而发挥神经保护作用[51]。这些研究结果表明，靶向铜稳态的治疗策略在抑制异常蛋白聚集和阻断铜死亡方面具有潜力，但需进一步明确其生理与病理界限，并发展针对PD不同阶段的个体化治疗方案。4.3HDHD是一种常染色体显性遗传的NDD，病理基础是由htt基因上的cag重复扩增引起突变亨廷顿蛋白（mutantHuntingtin,mHTT）的毒性聚集，主要损害纹状体和大脑皮质，表现为运动障碍、认知功能下降和精神症状三联征[52]。研究表明，在HD患者和HD小鼠模型的纹状体中都发现异常高浓度的铜[53]。研究发现，铜离子与mHTT结合后诱导mHTT构象变化，加速毒性寡聚体的形成，加入铜螯合剂可以抑制mHTT聚集体的形成[54]。在HD果蝇模型中，敲低参与铜代谢的ctr1b和dmATP7基因后，亨廷顿蛋白的聚集水平显著减少[55]。体外研究表明，铜离子通过抑制线粒体乳酸脱氢酶（乳酸代谢的关键酶）导致线粒体功能失调[56]，提示铜离子可能通过影响乳酸代谢相关酶类促进HD的疾病进展。除对神经元的直接毒性外，铜也可通过影响神经胶质细胞和肠道微生物群间接加剧HD的进展。一方面，mHTT在星形胶质细胞和小胶质细胞中异常表达，导致细胞功能紊乱并引发神经炎症；铜离子则进一步激活小胶质细胞，放大炎症反应，从而破坏神经元的微环境。另一方面，过量铜可扰乱肠道菌群平衡，引起微生物多样性下降、肠屏障完整性受损以及全身性炎症状态；后者通过肠脑轴途径影响中枢神经系统，加速神经变性过程[57]。动物模型中发现铜螯合剂四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate,TTM）能减轻HD小鼠行为异常的症状[58]，未来研究需结合临床模型进一步验证其有效性。未来研究应在探索机制的基础上，整合金属螯合、胶质细胞调控及肠脑轴干预等策略，为HD的治疗提供新方向。4.4ALSALS是一种神经元性进行性退化疾病，主要影响大脑、脑干和脊髓中的运动神经元（上、下运动神经元），临床表现为肌肉萎缩、瘫痪和呼吸衰竭，目前无法治愈[59]。10%~20%的病例表现为家族性肌萎缩侧索硬化（familialamyotrophiclateralsclerosis，fALS），其余病例表现为散发性。fALS的主要病因之一是sod1基因的突变，突变的SOD1蛋白无法正确结合铜离子，导致向线粒体输送的铜离子减少，产生大量ROS，导致运动神经元的氧化损伤[60]。sod1突变引起铜转运系统紊乱，导致细胞内铜稳态失调[61]，铜死亡通路可能被异常激活，但目前仍需进一步验证；在散发性ALS中，患者脊髓内铜的自然分布发生紊乱，尤其是在运动神经元丢失的主要区域——腹侧灰质，铜水平显著降低，从而导致铜依赖酶活性下降。研究显示，在小鼠模型中补充铜复合物二乙酰二（N⁴-甲基硫代缩氨基脲）合铜（Ⅱ）可提高铜的生物利用度，改善疾病表型，显示出对散发性ALS潜在的治疗价值[62]。另外，在ALS患者中发现的铜转运蛋白ATP7AM1311V突变后也引起细胞内铜的积累和运动神经元受损[63]。动物实验发现，铜螯合剂TTM能延缓ALS小鼠发病与疾病进展，延长其生存期，提示靶向铜稳态调控在ALS治疗中具有潜在价值[6465]。然而，疾病异质性、BBB穿透性和长期安全性仍是主要挑战。未来需发展个体化方案及组合疗法，以实现对ALS铜稳态失调的精准干预。5铜代谢失衡与PNDPND是指在手术期间和术后出现的认知功能障碍，这种障碍主要包括术前已存在的认知损害、术后谵妄、延迟神经功能恢复或术后神经认知损害。PND与年龄密切相关，高龄患者PND的发生率相对较高，其他影响因素包括麻醉、手术创伤、术中低血压等[66]。PND的核心病理机制主要包括神经炎症、氧化应激、突触功能障碍、BBB破坏和Aβ沉积[67]。尽管NDD与PND在本质上存在关键差异——前者是一种病因复杂、慢性进行性发展的自发性疾病，病理过程多呈持续性与不可逆性；而后者则由手术等外部事件急性触发，认知损害可表现为短暂可逆，也可能促使潜在的NDD临床症状提前显现。需要指出的是，NDD是PND发生的重要危险因素之一[68]。AD、PD等患者常已存在脑内Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症等病理改变，这些变化显著降低了大脑对手术和麻醉所致应激的耐受阈值。手术创伤可加剧原有的神经炎症与氧化应激反应，促进Aβ寡聚化并破坏BBB完整性，从而诱发或加重认知功能障碍[69]。因此，术前已存在的神经退行性病变与PND在病理机制上具有高度重叠性和连续性，NDD患者更易在围手术期出现认知功能下降。铜代谢异常可能是连接NDD与PND的关键桥梁。随着年龄的增长，血浆铜浓度也随之增加，可导致明显的铜代谢异常[70]。由于PND同样高发于老年人群，提示铜代谢异常可能与其发生存在关联。在围手术期，多种因素可能加剧铜稳态失衡。手术应激可诱导白细胞介素6等细胞因子的释放，促进肝细胞合成铜蓝蛋白，进而引起血清铜水平升高，导致铜稳态失衡[71]；全身麻醉期间的脑电爆发抑制所伴随的神经电活动紊乱与能量代谢障碍，也可能干扰铜的分布与代谢[72]；研究还发现多种麻醉药物能影响铜稳态：小儿在接受静脉氯胺酮麻醉后，可出现血清铜一过性下降[73]；重症患者使用含乙二胺四乙酸的丙泊酚后，尿铜排泄量增加[74]；在大鼠脑缺血再灌注模型中发现，右美托咪定能够降低脑内铜水平、抑制铜死亡，发挥维持铜稳态的保护作用[75]。除围手术期患者外，Türkan等[76]研究发现，手术室工作人员在持续暴露于吸入麻醉药3年后，其血铜水平较健康志愿者显著降低，进一步提示麻醉药物对铜稳态的潜在影响。在机制层面，铜离子可通过激活核因子κB通路诱发神经炎症，促进小胶质细胞释放白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等因子，导致神经元损伤；铜离子作为芬顿反应催化剂，大量生成ROS，引起氧化应激，同时破坏BBB完整性，下调紧密连接蛋白表达，增加了BBB的通透性，进一步促进神经炎症循环；铜离子与Aβ相互作用，加速其寡聚化和纤维沉积，增强神经毒性，加剧认知功能障碍[77]。值得注意的是，这些机制不仅与NDD的典型病理特征高度吻合，也贯穿于PND的发生、发展过程，说明铜代谢异常可能是两类疾病共同