中国库欣病诊治专家共识

中国库欣病诊治专家共识前言库欣病作为一种由于垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌腺瘤导致的慢性内分泌代谢紊乱性疾病，其临床特征以持续高皮质醇血症及其引发的一系列病理生理改变为核心。患者常表现为向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、骨质疏松、皮肤紫纹、乏力等多系统损害，严重影响生活质量，若不及时诊治，将显著增加心脑血管事件风险，甚至缩短预期寿命。由于库欣病的临床表现复杂多样，早期识别困难，诊断流程涉及多项生化检测与影像学评估，治疗策略亦需根据患者具体情况个体化制定，因此，亟需一部符合我国临床实际的专家共识，以规范诊疗行为，提高诊治水平。本共识由国内相关领域专家共同研讨制定，旨在为临床医师提供实用、权威的指导。一、概述（一）定义与流行病学库欣病特指垂体来源的ACTH依赖性库欣综合征，约占所有内源性库欣综合征的七成左右。其病理基础为垂体前叶ACTH分泌腺瘤（多为微腺瘤，少数为大腺瘤），腺瘤自主分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生并合成释放过多糖皮质激素（主要为皮质醇），从而引发一系列临床症候群。库欣病可发生于任何年龄，但以中青年女性多见。（二）病因与发病机制库欣病的具体病因尚未完全阐明。目前认为，垂体ACTH腺瘤的发生可能与遗传因素、下丘脑调控异常、表观遗传学改变以及某些信号通路的异常激活等多种因素相关。腺瘤细胞失去正常的糖皮质激素负反馈调节机制，导致ACTH不受控制地持续分泌。长期高皮质醇血症则通过影响糖、脂肪、蛋白质代谢，以及对心血管、骨骼、免疫系统等多系统的作用，产生相应的临床损害。二、临床表现库欣病的临床表现个体差异较大，取决于高皮质醇血症的严重程度、持续时间以及患者的个体反应性。典型的临床表现包括：（一）外貌与体型改变向心性肥胖是最常见的体征，表现为面部、颈部、躯干部脂肪堆积，呈现“满月脸”、“水牛背”、锁骨上脂肪垫，而四肢相对纤细。皮肤菲薄，可见宽大紫纹（多见于下腹部、大腿内外侧、臀部），皮肤毛细血管脆性增加，易出现瘀斑。部分患者可有痤疮、多毛（女性患者尤为明显）。（二）心血管系统异常高血压常见，且多为难治性，可伴有左心室肥厚、心功能不全等。长期高血压可增加脑卒中、心肌梗死等心脑血管事件的风险。（三）代谢紊乱糖代谢异常甚为常见，可表现为糖耐量减低或显性糖尿病，对胰岛素敏感性下降。脂代谢异常表现为高脂血症，以甘油三酯和低密度脂蛋白升高为主。（四）骨骼肌肉系统骨质疏松是库欣病的重要并发症，易发生椎体压缩性骨折、肋骨骨折等。患者常感腰背部疼痛、乏力。肌肉萎缩，以近端肌群为主，表现为下蹲、起立、登楼困难。（五）神经精神系统患者可出现情绪不稳、焦虑、抑郁、失眠、记忆力减退等精神神经症状，严重者可出现认知功能障碍甚至精神病表现。（六）生殖系统女性患者可出现月经紊乱、闭经、不孕；男性患者可出现性欲减退、勃起功能障碍、精子数量减少等。（七）其他还可出现易感染、伤口愈合不良、低钾血症（相对少见，若出现需警惕异位ACTH综合征可能）等。三、诊断库欣病的诊断需遵循规范的步骤，包括临床疑诊、生化检查证实高皮质醇血症（定性诊断）、确定高皮质醇血症的病因（定位诊断）。（一）定性诊断：确定高皮质醇血症对于具有典型库欣综合征临床表现的患者，应进行以下检查以明确是否存在持续性高皮质醇血症：1.尿游离皮质醇（UFC）测定：为一线筛查指标。至少两次24小时UFC升高且排除应激因素后，对库欣综合征的诊断具有较高价值。需注意留取尿液的完整性。2.午夜血清或唾液皮质醇测定：正常人生理情况下午夜皮质醇水平最低。若午夜血清皮质醇>50nmol/L（部分实验室标准为>83nmol/L）或唾液皮质醇>4nmol/L，支持库欣综合征诊断。3.地塞米松抑制试验：*小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）：经典方法为口服地塞米松0.5mg，每6小时一次，连续两天，测定服药后第二天的24小时UFC或服药后次日晨8点血清皮质醇。若UFC未被抑制到正常范围以下或血清皮质醇>50nmol/L，则提示库欣综合征。简化的过夜LDDST（午夜口服地塞米松1mg，次日晨8点测血清皮质醇）也广泛应用，血清皮质醇>50nmol/L为阳性。*对于临床高度怀疑而LDDST阴性者，需考虑假阴性可能（如服用影响地塞米松代谢的药物、应激状态等），可进一步行其他检查或重复试验。（二）定位诊断：确定ACTH依赖性库欣综合征及垂体来源在证实存在高皮质醇血症后，需进行ACTH测定以区分ACTH依赖性与非ACTH依赖性（肾上腺性）库欣综合征。1.血浆ACTH测定：ACTH依赖性库欣综合征患者血浆ACTH水平正常或升高；肾上腺源性库欣综合征患者ACTH水平通常被显著抑制（<10pg/ml）。2.大剂量地塞米松抑制试验（HDDST）：口服地塞米松2mg，每6小时一次，连续两天，测定服药后第二天的24小时UFC或服药后次日晨8点血清皮质醇。库欣病患者多可被抑制（UFC或血清皮质醇较基线下降>50%），而异位ACTH综合征患者多不被抑制。但该试验有一定假阳性和假阴性率，需结合临床及其他检查综合判断。3.促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）刺激试验：静脉注射CRH后，库欣病患者的ACTH和皮质醇反应通常显著增强，而异位ACTH综合征患者多无反应或反应减弱。4.岩下窦静脉取血（IPSS）测ACTH：对于ACTH依赖性库欣综合征，若垂体影像学检查阴性或难以明确病灶时，IPSS是鉴别垂体源性（库欣病）与异位ACTH综合征的重要手段。通过比较外周血与双侧岩下窦血ACTH水平，计算其比值，若比值>2（或注射CRH后>3），则强烈提示库欣病。该检查为有创性，需在有经验的中心进行。5.影像学检查：*垂体MRI：为库欣病定位诊断的首选方法。应行垂体动态增强MRI检查，以提高微腺瘤的检出率。但仍有部分库欣病患者垂体MRI未能发现明确腺瘤（约占一成至两成）。*肾上腺CT/MRI：用于排除肾上腺病变。库欣病患者肾上腺通常表现为弥漫性增生。（三）诊断流程总结库欣病的诊断应遵循“定性-定位”的步骤。首先通过临床表现疑诊，然后进行UFC、午夜皮质醇、LDDST等检查确定高皮质醇血症。接着测定ACTH水平区分ACTH依赖性与非依赖性。对于ACTH依赖性者，结合HDDST、CRH刺激试验、垂体MRI，必要时行IPSS以明确库欣病的诊断。四、治疗库欣病的治疗目标是去除病因，使皮质醇水平恢复正常或接近正常，缓解临床症状，预防和减少并发症，提高患者生活质量，并降低复发率。治疗方法包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。（一）手术治疗1.经蝶窦垂体腺瘤切除术：为库欣病的首选治疗方法。由经验丰富的神经外科医生进行手术，可显著提高手术成功率和降低并发症。对于微腺瘤，手术治愈率较高；对于大腺瘤，需尽可能切除肿瘤，并注意保护垂体功能。术后需密切监测皮质醇水平，以评估手术效果。*术后管理：术后可能出现短暂的肾上腺皮质功能减退，需根据皮质醇水平给予糖皮质激素替代治疗，并逐渐减量至停药或维持最小有效剂量。2.双侧肾上腺切除术：主要用于垂体手术失败、复发或无法行垂体手术，且药物治疗效果不佳或不能耐受药物副作用的患者。术后患者需终身接受糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，并需警惕Nelson综合征的发生（垂体瘤增大、ACTH显著升高、皮肤色素沉着）。（二）药物治疗药物治疗可作为手术前的准备治疗、术后残留或复发的辅助治疗，以及无法手术或拒绝手术患者的主要治疗方法。1.针对垂体的药物：如生长抑素类似物（如帕瑞肽）、多巴胺受体激动剂（如卡麦角林），通过抑制ACTH分泌发挥作用。2.针对肾上腺的药物：如酮康唑、甲吡酮、依托咪酯等，通过抑制肾上腺皮质激素合成酶，减少皮质醇合成。此类药物起效较快，但需注意监测肝功能等副作用。3.糖皮质激素受体拮抗剂：如米非司酮，可阻断糖皮质激素的外周作用，改善临床症状（尤其是糖代谢异常），但不降低皮质醇水平，需注意其对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响。药物选择应个体化，根据患者病情、耐受性及药物可及性综合考虑，并密切监测疗效和副作用。（三）放射治疗放射治疗主要用于垂体手术后残留或复发、不能耐受手术或药物治疗的患者。包括常规放射治疗、伽马刀等立体定向放射治疗。放射治疗起效较慢，可能需要数月至数年才能发挥作用，期间需联合药物治疗控制高皮质醇血症。其主要并发症包括垂体功能减退、视神经损伤等。五、长期管理与随访库欣病患者治疗后需长期随访，以评估治疗效果、监测复发、处理并发症及调整治疗方案。1.疗效评估：治疗后需定期监测血清皮质醇、UFC等指标，结合临床症状改善情况判断疗效。完全缓解指皮质醇水平恢复正常且临床症状消失；部分缓解指皮质醇水平下降但未完全正常，或临床症状部分改善；未缓解指皮质醇水平及临床症状无明显改善。2.复发监测：即使手术成功，库欣病仍有一定的复发率，需长期随访。复发多发生在术后数年，应定期复查相关生化指标及影像学检查。3.并发症管理：针对高血压、糖尿病、骨质疏松、心血管疾病等并发症，应进行相应的筛查和治疗，以降低远期心血管事件风险。4.心理支持：库欣病患者常伴有焦虑、抑郁等心理问题，应给予必要的心理疏导和支持。六、总结与展望库欣病的诊治是一个多学科协作的过程，需要内分泌科、神经外科、影像科、病理科等多学科医师的紧密合作。早期诊断、规范治疗和长期随