风湿病肾脏损害诊疗指南2023

风湿病肾脏损害诊疗指南20231适用范围本指南适用于各级医疗机构风湿免疫科、肾内科、全科医师对成人系统性风湿病相关肾脏损害的诊断、治疗与长期管理，涵盖临床最常见的风湿病肾损害类型，儿童风湿病肾损害可参考本指南原则并结合儿科诊疗规范调整方案。2术语与定义风湿病相关肾脏损害（RheumaticKidneyDisease,RKD）指系统性风湿病累及肾脏组织，导致肾小球、肾小管间质、肾血管结构及功能损伤的一类继发性肾脏疾病，是我国中青年人群终末期肾病（EndStageRenalDisease,ESRD）的十大病因之一。3流行病学我国系统性风湿病的患病率呈逐年上升趋势，不同类型风湿病肾损害发生率差异较大：系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）患病率为30~70/10万，其中狼疮肾炎（LupusNephritis,LN）发生率为40%~60%，约5%~20%的LN患者发病10年内进展为ESRD；抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（ANCAAssociatedVasculitis,AAV）中，肾损害发生率达70%~90%，确诊时约11%患者已进入ESRD；原发性干燥综合征（primarySjögren'sSyndrome,pSS）肾损害发生率为2%~47%，其中约80%为肾小管间质损害，仅10%~15%累及肾小球；类风湿关节炎（RheumatoidArthritis,RA）肾损害发生率为5%~50%，其中约60%与药物肾毒性相关，其余为原发病直接损伤（类风湿血管炎、继发性AL型淀粉样变）；抗磷脂综合征（AntiphospholipidSyndrome,APS）肾损害发生率为10%~30%，主要表现为肾血管血栓性病变；系统性硬化症（SystemicSclerosis,SSc）肾危象发生率约10%~15%，未规范干预者病死率可达60%以上。4诊断流程与要点4.1通用筛查与诊断流程4.1.1常规筛查所有确诊系统性风湿病患者，初诊时必须完成肾脏损伤筛查，随访活动期每1~3个月重复1次，缓解期每3~6个月重复1次，筛查项目包括：①尿常规，检测尿蛋白、红细胞、白细胞、管型；②尿沉渣镜检，明确尿红细胞形态；③尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、24小时尿蛋白定量，准确评估蛋白尿水平；④肾功能检测，包括血清肌酐（Scr）、估算肾小球滤过率（eGFR，推荐采用CKD-EPI公式计算，更适合中国人群肾功能评估）、尿素氮；⑤肾脏超声，评估肾脏大小、结构，排除梗阻性肾病、肾囊肿等其他病因。4.1.2肾活检指征出现以下情况者推荐行肾穿刺活检，明确病理类型，指导治疗方案制定：①不明原因的急性肾损伤（AKI）；②肾病范围蛋白尿（≥3.5g/24h）或肾病综合征；③原因不明的慢性肾功能不全（CKD）；④持续非肾病范围蛋白尿（0.5~3.5g/24h）合并镜下血尿或细胞管型；⑤无法鉴别肾损害原因（如原发病活动vs药物损伤），或怀疑合并多种病理损伤。禁忌症同一般肾活检，包括未控制的出血性疾病、严重高血压、孤立肾、活动性泌尿系统感染、肾脏恶性肿瘤等。4.2常见风湿病肾损害诊断要点4.2.1狼疮肾炎SLE患者出现以下任意一项，排除其他病因即可诊断LN：①持续性蛋白尿≥0.5g/24h或UACR≥300mg/g；②尿沉渣镜检红细胞≥3个/高倍视野（排除月经、感染等因素）或出现红细胞管型；③eGFR较基线下降≥10%，排除其他原因导致的肾功能下降。病理分型采用国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）2018版分型标准：Ⅰ型（轻微系膜性LN）、Ⅱ型（系膜增生性LN）、Ⅲ型（局灶性LN，<50%肾小球受累，分活动型Ⅲ(A)、活动慢性型Ⅲ(A/C)、慢性硬化型Ⅲ(C)）、Ⅳ型（弥漫性LN，≥50%肾小球受累，同样分三型）、Ⅴ型（膜性LN）、Ⅵ型（晚期硬化性LN，≥90%肾小球硬化）。LN疾病活动度采用美国国立卫生研究院（NIH）活动指数评分，慢性指数评分用于评估预后，活动指数≥10分提示高度活动，慢性指数≥4分提示预后不良。LN复发定义为：完全缓解后再次出现蛋白尿升高≥0.5g/24h，或血尿加重，或eGFR下降≥10%，排除其他病因。4.2.2AAV肾损害AAV包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），肾损害发生率以MPA最高（80%~100%），其次为GPA（50%~70%）、EGPA（10%~30%）。诊断要点：AAV患者出现血尿、蛋白尿、肾功能下降，肾活检提示寡免疫复合物沉积型坏死性新月体性肾小球肾炎，即可确诊。需注意约10%的AAV患者初发时仅表现为肾损害，无明显肾外症状，称为孤立性ANCA相关性肾炎，易漏诊，对不明原因AKI伴p-ANCA/MPO-ANCA阳性者需首先考虑本病。4.2.3原发性干燥综合征肾损害pSS肾损害以肾小管间质病变最常见，占70%~80%，典型表现为：Ⅰ型远端肾小管酸中毒（低血钾、周期性麻痹、高氯性酸中毒）、尿浓缩功能障碍（夜尿增多、多饮多尿）、肾钙化、肾结石；仅10%~15%累及肾小球，多表现为蛋白尿，少数为肾病综合征，病理以膜性肾病最常见。诊断要点：确诊pSS患者出现上述肾损害表现，排除药物损伤、其他风湿病继发肾损害即可诊断，肾活检可见肾间质弥漫或灶性淋巴细胞浸润，伴肾小管萎缩，肾小球病变多为继发性免疫复合物沉积。4.2.4类风湿关节炎肾损害RA肾损害分为两类：原发病直接损伤（类风湿血管炎、继发性AL型淀粉样变）、药物诱导性损伤（非甾体抗炎药NSAIDs、甲氨蝶呤、环孢素等）。原发病损伤中，淀粉样变多表现为大量蛋白尿、肾病综合征，肾功能进行性下降；类风湿血管炎多表现为血尿、蛋白尿、急性肾损伤。药物性损伤中，NSAIDs多导致急性间质性肾炎、肾小球灌注下降；甲氨蝶呤长期大量使用可导致肾间质纤维化；环孢素可导致肾小管损伤、血压升高。诊断要点：RA患者出现肾损害后，结合用药史、病理特点鉴别损伤类型。4.2.5抗磷脂综合征肾损害APS肾损害分为急性和慢性两类，急性表现为肾动脉主干或分支血栓栓塞，出现肾梗死、腰痛、肉眼血尿、急性肾损伤；慢性表现为肾动脉狭窄、肾血管闭塞性病变，出现难治性高血压、蛋白尿、慢性肾功能不全，部分患者表现为肾小球血栓性微血管病，合并血小板减少、溶血性贫血。诊断要点：确诊APS患者出现上述表现，影像学提示肾血管血栓、肾活检提示肾血管血栓或血栓性微血管病，排除其他病因即可确诊。4.2.6系统性硬化症肾危象SSc肾危象是最凶险的RKD类型，典型表现为突发恶性高血压（舒张压>120mmHg）、急性肾衰竭、头痛、视力下降、微血管病性溶血性贫血，约10%患者表现为正常血压性肾危象，仅表现为急性肾衰竭，易漏诊。5治疗5.1基础肾保护治疗所有RKD患者均需坚持基础肾保护治疗：①血压控制：尿蛋白<1g/d者目标血压<130/80mmHg，尿蛋白≥1g/d或eGFR<60ml/min/1.73m²者目标血压<125/75mmHg；首选肾素血管紧张素系统（RAS）阻断剂（ACEI/ARB），可降低蛋白尿、延缓肾病进展，用药初期Scr升高<30%可继续观察，超过30%需停药并排查原因，用药期间监测血钾；血压不达标者可联合钙通道阻滞剂、利尿剂等其他降压药。②代谢管理：血脂控制目标为LDL-C<2.6mmol/L，合并CKD3期以上者LDL-C<1.8mmol/L；糖化血红蛋白控制在<7%，戒烟，维持体重指数在18.5~23.9kg/m²。③避免肾毒性药物：禁用氨基糖苷类、长期大剂量使用非甾体抗炎药、含马兜铃酸的中药等，必需使用NSAIDs时需短期使用，密切监测肾功能。5.2不同类型RKD的治疗方案5.2.1狼疮肾炎治疗分为诱导缓解、维持缓解两个阶段，根据病理分型和活动度制定个体化方案：（1）Ⅰ型、Ⅱ型LN：Ⅰ型LN尿蛋白<0.5g/d者，给予羟氯喹（6~6.5mg/kg/d，全程使用，除非禁忌）联合小剂量泼尼松（5~10mg/d）控制SLE活动；Ⅱ型LN尿蛋白<1g/d者，给予羟氯喹联合泼尼松0.3~0.5mg/kg/d，尿蛋白>1g/d者加用免疫抑制剂（吗替麦考酚酯MMF1.0~1.5g/d，或硫唑嘌呤AZA1~1.5mg/kg/d）。（2）增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型，无论是否合并Ⅴ型）：①诱导缓解：首选MMF联合激素方案，MMF剂量为1.5~2.0g/d（中国人群推荐剂量，根据体重调整），激素用法：泼尼松0.5~1mg/kg/d口服，4~6周后逐渐减量，12周减至10mg/d以下；对于重度活动LN（肾功能快速下降、大量新月体），先予甲泼尼龙冲击治疗：500~1000mg/d静脉滴注，连续3天，后续改口服激素维持。备选方案为环磷酰胺（CTX）静脉冲击：0.5~1.0g/m²体表面积，每月1次，共6次，联合激素，适合eGFR<30ml/min/1.73m²、MMF不耐受的患者。新一代钙调磷酸酶抑制剂voclosporin联合MMF和激素，较传统方案可提高诱导缓解率15%~20%，副作用可控，可作为难治性LN的优选方案；利妥昔单抗（RTX）推荐用于难治性LN（诱导治疗6个月未达部分缓解）、复发型LN、不能耐受传统免疫抑制剂的患者，剂量为1g静脉滴注，第1天和第15天各1次，后续每6个月维持1次。诱导缓解目标：6个月内达到完全缓解（CR：尿蛋白<0.3g/24h，尿沉渣正常，eGFR稳定或正常）或部分缓解（PR：尿蛋白下降≥50%，且<3.5g/24h，eGFR稳定）。②维持缓解：达到缓解后维持治疗至少3年，复发风险高者需长期维持，首选MMF0.5~1.0g/d，或AZA1~2mg/kg/d，羟氯喹需全程维持，激素维持在泼尼松5~10mg/d以下，可逐渐停用，小剂量维持也可。研究证实长期使用羟氯喹可降低LN复发风险40%，降低ESRD发生风险35%，显著改善长期预后。（3）Ⅴ型LN：非肾病范围蛋白尿者，给予RAS阻断剂+羟氯喹+中小剂量激素联合MMF；肾病范围蛋白尿者，首选MMF联合钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、voclosporin），激素诱导，难治性患者可选用RTX，约60%~70%患者可获得缓解。（4）Ⅵ型LN：以延缓肾功能进展、控制原发病活动为主，按CKD管理，进入ESRD者给予透析或肾移植治疗，肾移植后LN复发率约10%~30%，需继续维持原发病治疗。5.2.2AAV肾损害治疗同样分为诱导缓解和维持缓解，根据病情分层治疗：①诱导缓解：重症AAV（AKI需透析、新月体占比>50%、合并肺出血）首选甲泼尼龙冲击治疗（500~1000mg/d×3天），后续口服泼尼松1mg/kg/d，联合RTX（1g第1、15天）或CTX（静脉冲击0.5g/m²每2~3周1次，共3~6次）；目前多项循证医学证据证实，RTX作为初发和复发重症AAV的一线诱导方案，疗效非劣效于CTX，复发型AAV疗效优于CTX。血浆置换推荐用于合并严重肺出血、AKI需要透析的患者，每次置换2~4L血浆，隔日1次，共5~7次，可提高肾脏生存率15%以上。轻症AAV可给予中小剂量激素联合MMF或AZA。需注意，约30%~50%起病时需要透析的AAV患者，规范诱导缓解后可脱离透析，不应轻易放弃治疗。②维持缓解：诱导缓解后维持治疗至少2年，eGFR<30ml/min/1.73m²者需适当减少免疫抑制剂剂量，推荐RTX每6个月维持治疗，或AZA、MMF维持，激素逐渐减至5~10mg/d维持，2年后病情持续缓解可考虑停药，复发风险高者需长期维持。进入ESRD者，需原发病缓解至少6个月后方可进行肾移植，术后复发率约20%，长期生存率与其他病因ESRD无显著差异。5.2.3原发性干燥综合征肾损害仅表现为轻度肾小管酸中毒、低血钾、无肾功能异常者，以纠正电解质紊乱为主，长期口服枸橼酸钾纠正酸中毒和低血钾，给予羟氯喹控制pSS原发病活动，无需大剂量激素；合并活动性肾间质炎症、肾功能进行性下降、蛋白尿者，给予中小剂量泼尼松（0.3~0.5mg/kg/d）联合MMF或AZA治疗，多数患者可获得病情稳定；累及肾小球出现大量蛋白尿者，根据病理类型按照LN的治疗原则给予诱导和维持治疗，晚期进入ESRD者按CKD替代治疗。5.2.4类风湿关节炎肾损害药物诱导性肾损害首先停用可疑肾毒性药物，多数轻度损伤可自行恢复，后续换用肾毒性较小的改善病情抗风湿药（如TNF-α抑制剂等生物制剂）；原发病导致的类风湿血管炎，按照AAV治疗原则给予激素联合CTX或RTX治疗；继发性AL型淀粉样变，推荐采用以蛋白酶体抑制剂为基础的联合方案（硼替佐米+地塞米松），可获得较高的血液学缓解率，改善肾功能预后。5.2.5抗磷脂综合征肾损害核心治疗为长期抗凝治疗，已经发生肾血栓者，给予华法林长期抗凝，目标INR控制在2.0~3.0，也可选择新型口服抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班），安全性与华法林相当；合并蛋白尿、高血压者，加用RAS阻断剂降低蛋白尿；急性肾动脉血栓患者，可给予溶栓或介入取栓治疗；合并血栓性微血管病者，给予血浆置换联合激素治疗；难治性病例可加用羟氯喹降低血栓复发风险。5.2.6系统性硬化症肾危象早期识别后立即启动治疗，首选ACEI控制血压，即使Scr升高也应早期足量使用，目标将血压降至120/70mmHg左右，血压控制不佳者联合钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂等其他降压药，必要时给予透析支持治疗，研究证实坚持ACEI