高钙血症急诊诊疗指南

高钙血症急诊诊疗指南一、定义与流行病学高钙血症是指血清总钙浓度超过正常参考范围上限，校正后血清钙>2.5mmol/L（10mg/dl）的病理状态，根据升高程度分为三类：①轻度高钙血症：校正钙2.5~3.0mmol/L（10~12mg/dl）；②中度高钙血症：校正钙3.0~3.5mmol/L（12~14mg/dl）；③重度高钙血症：校正钙>3.5mmol/L（14mg/dl）。当校正钙>3.5mmol/L同时出现严重临床症状时，称为高钙危象，属于急诊常见危重症，病死率可达20%~50%，需立即干预。欧美流行病学数据显示，社区人群高钙血症患病率约为0.1%~1%，住院患者患病率约为1%~3%，肿瘤患者中高达10%~30%；我国肿瘤患者高钙血症发生率约为15%~20%，其中80%以上的重度高钙血症继发于恶性肿瘤，原发性甲状旁腺功能亢进症（以下简称原发性甲旁亢）是门诊非住院患者高钙血症的首位病因，占所有良性高钙血症的80%以上。二、病因与发病机制高钙血症的病因可分为甲状旁腺依赖性和非甲状旁腺依赖性两类，不同病因的核心发病机制存在差异：1.原发性甲旁亢是良性高钙血症最常见病因，占所有高钙血症病因的40%~50%，多数由甲状旁腺腺瘤引起（约80%），其次为甲状旁腺增生（约15%），甲状旁腺癌仅占5%以下。发病机制为甲状旁腺自主分泌过多甲状旁腺激素（PTH）：PTH促进破骨细胞活化，增加骨钙释放；促进肾小管对钙的重吸收；激活1α-羟化酶增加活性维生素D合成，促进肠道钙吸收，三重作用共同导致血钙升高。2.恶性肿瘤相关性高钙血症是重度高钙血症和高钙危象最常见病因，占所有重度高钙血症的65%~80%，可分为三类：①局部溶骨性高钙血症（LOH）：约占恶性肿瘤高钙血症的80%，多见于多发性骨髓瘤、乳腺癌骨转移、前列腺癌骨转移，肿瘤细胞直接浸润骨组织，激活破骨细胞导致大量骨钙释放进入血液循环；②体液性高钙血症（HHM）：约占恶性肿瘤高钙血症的20%，见于实体瘤（如肺鳞癌、肾癌、肝癌），肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），PTHrP可与PTH受体结合，发挥类似PTH的骨吸收和促进肾小管重吸收钙的作用，且不受血钙负反馈调节，可导致血钙进行性升高；③异源性PTH分泌：极罕见，占恶性肿瘤高钙血症不足1%，为肿瘤细胞自主分泌PTH导致高钙血症。3.其他病因（1）继发性甲旁亢：慢性肾脏病患者长期低钙血症刺激甲状旁腺增生，PTH分泌增加，若合并维生素D过量、补钙过度，可出现高钙血症；（2）三发性甲旁亢：长期继发性甲旁亢基础上，甲状旁腺出现自主功能腺瘤，自主分泌过多PTH导致高钙血症；（3）维生素D中毒：过量摄入维生素D或补充活性维生素D导致肠道钙吸收显著增加，多发生于长期大剂量使用维生素D治疗骨质疏松、银屑病的患者，血清25(OH)D水平常>250nmol/L（100ng/ml）；（4）肉芽肿性疾病：结节病、结核病、韦格纳肉芽肿等疾病中，肉芽肿组织可自主产生1-α羟化酶，将25(OH)D转化为活性维生素D，促进肠道钙吸收，约10%~20%活动期结节病患者可出现高钙血症；（5）药物相关性高钙血症：常见药物包括噻嗪类利尿剂（促进肾小管钙重吸收，可升高血钙约0.2~0.3mmol/L）、锂剂（增加PTH分泌、提高PTH调定点）、双膦酸盐类停药后（少见，长期抑制骨转换后反跳性骨吸收增加）、他莫昔芬、雄激素等内分泌治疗药物、钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司，影响肾小管钙调节），约10%长期接受锂剂治疗的患者会出现持续性高钙血症；（6）家族性低尿钙性高钙血症（FHH）：常染色体显性遗传病，由钙敏感受体基因失活突变导致，特点为轻度高钙血症、低尿钙、PTH正常或轻度升高，通常无明显临床症状，预后良好；（7）其他：甲状腺功能亢进症（甲状腺激素增加骨转换，促进骨吸收，约10%~15%甲亢患者出现轻度高钙血症）、制动（尤其对于儿童、青少年骨转换活跃者以及Paget病患者，长期卧床可导致骨吸收增加，血钙升高）、脱水（血液浓缩导致总钙升高，校正后血钙多正常）、嗜铬细胞瘤（约1%嗜铬细胞瘤合并高钙血症，多同时合并甲旁亢，少数肿瘤分泌PTHrP）、Addison病（糖皮质激素不足导致骨钙释放增加、肾小管钙重吸收增加，可出现轻度高钙血症）。三、临床表现高钙血症的临床表现差异极大，与血钙升高速度、升高程度以及患者基础身体状况相关，轻度高钙血症多数无明显症状，常在体检时偶然发现，血钙进行性升高或重度升高时可出现多系统症状：1.神经系统轻度高钙血症可表现为记忆力减退、情绪不稳、淡漠、乏力、头痛；血钙>3mmol/L时可出现嗜睡、谵妄、定向力障碍；血钙>3.5mmol/L时可出现昏迷、癫痫发作，严重者可发生脑疝，高钙血症对中枢神经系统的抑制作用可被低血钾、低血镁加重，老年患者更易出现神经精神症状。2.心血管系统高钙可增加心肌兴奋性，缩短心肌不应期，心电图特征性改变为QT间期缩短、ST段缩短或消失，严重高钙血症可出现房室传导阻滞、室性心律失常，甚至心跳骤停；长期高钙血症可导致血管钙化、血压升高，对于正在使用洋地黄类药物的患者，高钙可增加洋地黄的心脏毒性，诱发严重心律失常。3.消化系统高钙血症可导致胃肠道平滑肌蠕动减慢，表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹痛，部分患者可出现消化性溃疡，原因为高钙刺激胃泌素分泌，增加胃酸分泌；还可诱发急性胰腺炎，机制为高钙导致胰管钙化、胰蛋白酶原激活，引发急性胰腺炎症，临床上对于不明原因急性胰腺炎患者需常规检测血钙排除高钙血症。4.泌尿系统高钙血症可导致肾小管浓缩功能障碍，患者出现多尿、烦渴、多饮，夜尿增多；长期高钙血症可导致钙盐沉积于肾脏，引起肾间质钙化、肾结石，表现为肾绞痛、血尿，最终可发展为慢性肾功能不全；严重高钙血症可诱发急性肾损伤，表现为少尿、氮质血症，甚至肾衰竭，机制包括肾血管收缩导致肾灌注不足、肾小管钙沉积引起肾小管梗阻、坏死。5.骨骼肌肉系统原发甲旁亢导致的高钙血症常伴随骨痛、骨骼畸形、病理性骨折，恶性肿瘤骨转移导致的高钙血症常出现难以缓解的剧烈骨痛；高钙血症可导致肌肉张力下降，患者出现四肢肌肉无力、步态不稳，近端肌肉受累更明显。6.其他长期高钙血症可导致钙异位沉积，沉积于角膜可出现带状角膜病变，沉积于关节可导致关节疼痛，沉积于软组织可导致肌肉、皮下钙化；重度高钙血症可导致体液大量丢失，引发脱水、电解质紊乱，进一步加重高钙血症，形成恶性循环。四、急诊诊断与评估流程急诊高钙血症的诊断分为三步：明确高钙血症存在、明确高钙血症病因、评估病情严重程度，流程如下：1.第一步：校正血钙，确认高钙血症血清钙分为总钙和离子钙，临床常规检测为总钙，总钙浓度受血清白蛋白影响：白蛋白每降低10g/L（1g/dl），总钙测量值降低约0.2mmol/L（0.8mg/dl），因此对于低白蛋白血症患者，必须计算校正总钙，校正公式为：校正总钙（mmol/L）=实测总钙（mmol/L）+0.02×[40-实测白蛋白（g/L）]校正总钙（mg/dl）=实测总钙（mg/dl）+0.8×[4-实测白蛋白（g/dl）]离子钙是具有生理活性的钙成分，不受白蛋白影响，正常参考范围为1.13~1.35mmol/L，离子钙>1.35mmol/L即可诊断高钙血症，对于怀疑低白蛋白血症的急诊患者，建议直接检测离子钙提高诊断准确性。2.第二步：评估病情严重程度，判断是否存在高钙危象急诊需首先评估患者生命体征、意识状态、容量状态、肾功能，若患者校正钙>3.5mmol/L，同时出现意识障碍、严重脱水、急性肾损伤、心律失常，即可诊断高钙危象，需立即启动降钙治疗，不可因等待病因检查延误治疗。3.第三步：完善检查，明确病因在启动治疗的同时，完善相关检查明确病因，常见检查项目包括：（1）基础实验室检查：血清电解质（钠、钾、氯、镁、磷）、肾功能、血清白蛋白、肝功能、甲状腺功能、全血细胞分析、血沉；（2）关键激素检测：全段甲状旁腺激素（iPTH），是鉴别甲状旁腺依赖性和非甲状旁腺依赖性高钙血症的核心指标：若iPTH升高或处于正常范围上限，支持原发性甲旁亢；若iPTH显著降低（多数<10pg/ml），支持非甲状旁腺来源高钙血症（最常见为恶性肿瘤）；（3）肿瘤相关检测：对于iPTH降低的高钙血症患者，需检测血清PTHrP（恶性肿瘤体液性高钙血症患者PTHrP显著升高）、肿瘤标志物（CEA、AFP、CA125、CA199、PSA等），怀疑多发骨髓瘤需检测血清免疫固定电泳、尿本周蛋白；（4）维生素D相关检测：怀疑维生素D中毒检测血清25(OH)D，结节病等肉芽肿性疾病检测1,25(OH)2D；（5）影像学检查：怀疑原发性甲旁亢需行颈部超声、甲状旁腺MIBI扫描定位病变；怀疑恶性肿瘤需根据症状选择胸腹部CT、全身骨扫描、PET-CT检查，明确原发肿瘤及骨转移病灶；怀疑多发骨髓瘤需完善骨髓穿刺检查。表1：常见高钙血症病因的实验室鉴别要点病因校正血钙iPTH血清磷PTHrP25(OH)D1,25(OH)2D原发性甲旁亢轻中度升高升高/正常高限降低正常正常正常/轻度升高恶性肿瘤相关性高钙血症中重度升高显著降低正常/升高升高正常正常维生素D中毒轻中度升高降低升高正常显著升高升高肉芽肿性疾病轻度升高降低正常正常正常升高家族性低尿钙性高钙血症轻度升高正常/轻度升高正常正常正常正常甲状腺功能亢进症轻度升高降低正常正常正常正常高钙血症的治疗需根据血钙升高程度、临床症状严重程度制定个体化方案，核心原则为：重度高钙血症/高钙危象需立即启动降钙治疗，治疗目标为校正钙降至3.0mmol/L以下，缓解临床症状，改善器官功能；中度高钙血症有明显症状者也需启动降钙治疗；轻度无症状高钙血症以明确病因为主，可暂缓紧急降钙治疗，后续针对病因处理。（一）基础治疗：扩容、促进尿钙排泄是所有高钙血症患者的一线基础治疗，重度高钙血症患者几乎均存在不同程度脱水，由于高钙导致渗透性利尿，恶心呕吐导致摄入不足，脱水会进一步减少肾小球滤过，减少尿钙排泄，加重高钙血症，因此扩容是急诊降钙治疗的第一步：1.扩容补液方案首选等渗生理盐水（0.9%氯化钠注射液），初始剂量：第一个24小时输注2000~4000ml生理盐水，根据患者年龄、基础心肾功能调整：对于无心肾功能不全的年轻患者，可按照200~300ml/h的速度输注，第一个6小时输注1000~2000ml；对于老年患者、合并充血性心力衰竭、慢性肾功能不全患者，需减慢输注速度，监测中心静脉压、尿量、体重，避免容量负荷过重诱发肺水肿。2.作用机制等渗生理盐水扩容后增加肾小球滤过率，同时增加钠和钙的肾小球滤过，抑制肾小管对钙的重吸收，可使尿钙排泄增加2~3倍，24小时可使血钙降低0.5~1.0mmol/L。3.注意事项不推荐使用低渗生理盐水扩容，低渗盐水更容易导致溶血、电解质紊乱；噻嗪类利尿剂会增加肾小管对钙的重吸收，升高血钙，禁用；容量补足后仍存在少尿、高钙，可使用袢利尿剂，呋塞米可以抑制肾小管髓袢升支粗段对钠、钙的重吸收，增加尿钙排泄，用法为呋塞米20~40mg静脉推注，每6~12小时一次，用药期间需密切监测血钾、血镁、血钠，及时纠正电解质紊乱，不推荐常规预防性使用袢利尿剂，仅容量负荷过重、尿量减少时使用。（二）抑制骨吸收药物抑制骨吸收是降低血钙最核心的治疗，80%以上的重度高钙血症是骨吸收增加导致，因此抑制骨吸收药物是核心用药：1.双膦酸盐类药物是目前治疗恶性肿瘤高钙血症的首选药物，通过抑制破骨细胞活性，减少骨钙释放发挥作用。（1）常用药物与剂量：①帕米膦酸二钠：常用剂量60~90mg，加入5%葡萄糖注射液或生理盐水500ml中静脉滴注，滴注时间不少于4小时；对于轻度高钙血症可选择60mg，重度高钙血症选择90mg；②唑来膦酸：作用强度是帕米膦酸二钠的100~1000倍，常用剂量4mg，加入生理盐水100ml中静脉滴注，滴注时间不少于15分钟，疗效更持久，给药方便；（2）起效时间：用药后2~4天开始起效，7天左右达到最大降钙效果，血钙完全下降需要3~7天，降钙幅度可达0.5~1.5mmol/L，有效率可达70%~90%；（3）不良反应：常见不良反应为一过性发热（发生率约10%~20%，多为轻度，给药后1~2天出现，可自行缓解，必要时给予对乙酰氨基酚退热）、低钙血症、低磷血症、肾功能损伤，对于基础肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）患者，唑来膦酸需减量或避免使用，帕米膦酸二钠也需减量，用药期间需监测肾功能；偶见颌骨坏死，多发生于长期用药的肿瘤患者，急诊单次给药风险极低。（4）注意事项：双膦酸盐起效偏慢，对于高钙危象患者，需配合其他快速起效药物同时使用；用药后若血钙再次升高，可间隔7~10天重复给药。2.降钙素快速起效，通过抑制破骨细胞活性，减少骨钙释放，同时增加尿钙排泄降低血钙，是高钙危象紧急治疗的重要辅助用药。（1）常用药物与剂量：鲑鱼降钙素：常用剂量为2~8IU/kg，皮下或肌肉注射，每6~12小时一次，通常起始剂量为100~200IU/次，每12小时一次；（2）起效时间：给药后4~6小时即可使血钙降低，12~24小时达到最大效果，24小时可使血钙降低0.3~0.5mmol/L；（3）优势与局限性：优势是起效快，安全性好，无明显肝肾毒性，适用于高钙危象合并肾功能不全无法使用双膦酸盐的患者；局限性是疗效持续时间短，长期使用（用药2~3天后）会出现受体脱敏，降钙效果逐渐减弱，因此仅用于双膦酸盐起效前的快速降钙，一般连续使用不超过48小时；（4）不良反应：轻微，常见为恶心、呕吐、面部潮红，过敏反应罕见。（三）糖皮质激素通过抑制维生素D活化、减少肠道钙吸收、抑制破骨细胞活化发挥降钙作用，对于特定病因的高钙血症疗效较好：1.适应证：维生素D中毒、肉芽肿性疾病（结节病、结核病）、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统肿瘤导致的高钙血症，有效率可达60%~80%，对于原发性甲旁亢、实体瘤导致的高钙血症疗效差；2.用法用量：泼尼松20~40mg/d口服，或甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注，起效时间为3~5天；3.注意事项：长期使用需注意血糖升高、消化道溃疡、感染加重等不良反应，对于未明确诊断的恶性肿瘤患者，糖皮质激素可能掩盖症状，需在完善相关检查后使用。（四）其他降钙治疗1.钙螯合剂依地酸二钠可以与钙结合形成可溶性复合物，增加尿钙排泄，起效快，但是有导致肾损伤、低钙血症的风险，仅用于其他治疗无效的高钙危象患者，不推荐常规使用，剂量为50mg/kg加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，24小时总剂量不超过3g，用药期间需监测血钙、肾功能。2.**腹膜透析/血液透析对于合并严重肾功能不全、心力衰竭、高钙危象对上述治疗无效的患者，可使用低钙或无钙透析液进行血液透析或腹膜透析降钙，血液透析4~6小时即可使血钙降低1~2mmol/L，适用于紧急情况，尤其是合并肾功能不全、容量负荷过重的患者。3.前列腺素合成抑制剂吲哚美辛等非甾体类抗炎药可以抑制前列腺素介导的骨吸收，仅用于前列腺素介导的恶性肿瘤高钙血症，不作为常规用药。（五）病因治疗急诊降钙治疗将血钙降至安全范围后，需针对病因进行根治性治疗，避免高钙血症复发：1.原发性甲旁亢：有症状的原发性甲旁亢首选手术切除甲状旁腺腺瘤，手术成功率可达95%以上，可长期治愈高钙血症；对于无症状轻度高钙血症，可随访观察，给予多饮水、低钙饮食，避免噻嗪类利尿剂等升高血钙的药物；2.恶性肿瘤相关性高钙血症：在控制血钙后，根据肿瘤病理类型、分期选择化疗、放疗、手术、靶向治疗、免疫治疗等针对肿瘤的治疗，骨转移患者可定期使用双膦酸盐或地舒单抗预防高钙血症复发；3.维生素D中毒：立即停用维生素D和钙剂，给予糖皮质激素治疗，促进25(OH)D代谢，多数患者可在数周内恢复正常血钙；4.药物相关性高钙血症：立即停用可疑升高血钙的药物，多数患者血钙可逐渐恢复正常。六、特殊人群高钙血症处理1.慢性肾脏病合并高钙血症慢性肾脏病G3b~G5期患者容易出