成人斯蒂尔病诊疗中国指南2025

成人斯蒂尔病诊疗中国指南20251定义成人斯蒂尔病（adult-onsetStill'sdisease,AOSD）是一种病因不明的，以发热、一过性皮疹、关节痛/关节炎、白细胞升高为主要临床表现的系统性自身炎症性疾病，发病机制与固有免疫异常激活、IL-1、IL-6、IL-18等促炎细胞因子过度分泌密切相关，临床异质性强，为排他性诊断疾病。2流行病学中国基于人群的流行病学调查显示，AOSD患病率为0.16~0.42/10万人，年发病率为0.03~0.05/10万人；可发生于任何年龄，16~35岁为发病高峰，约占所有病例的70%，女性患病率略高于男性，男女发病比约为1:(1.2~1.5)。3临床表现3.1典型临床表现3.1.1发热：超过99%的AOSD患者出现发热，多为典型弛张热，体温常达39℃以上，每日1~2个发热高峰，发热时可伴畏寒、乏力等全身症状，热退后症状明显缓解，多数患者无明显感染性发热的中毒症状。3.1.2一过性皮疹：约82%~95%的患者出现皮疹，典型表现为与发热同步出现的粉红色或橘红色斑丘疹，多见于躯干、四肢近端，多无瘙痒疼痛，热退后退疹完全，不留色素沉着或瘢痕；部分患者可表现为荨麻疹、结节性红斑、瘀斑等不典型皮疹，可因摩擦、遇热诱发皮疹加重，即Koebner现象。3.1.3关节痛/关节炎：约88%~100%的患者出现关节痛，约60%~70%进展为明确的关节炎，可累及任何关节，以膝、腕、踝等大关节多见，也可累及近端指间关节等小关节；约20%~30%的慢性关节型患者可出现关节间隙狭窄、骨侵蚀，最终发展为关节畸形。3.1.4咽痛：约50%~70%的患者起病初期出现咽痛，发热时加重，热退后缓解，常为AOSD的首发症状，部分患者可伴扁桃体肿大。3.1.5淋巴结肿大、肝脾肿大：约40%~60%的患者出现颈部、腋下等部位浅表淋巴结肿大，质软无压痛；约30%~50%出现轻度至中度肝脾肿大，约2/3的患者伴肝功能异常，多为轻中度转氨酶升高，严重肝衰竭少见。3.2特殊脏器受累与并发症3.2.1呼吸系统受累：约20%~30%的患者出现呼吸系统受累，轻症表现为少量胸腔积液、胸膜炎，约5%~10%发展为慢性肺间质病变，少数暴发型患者可迅速出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS），是AOSD常见的死亡原因之一。3.2.2心血管系统受累：约10%~20%的患者出现心包炎，多为少量心包积液，大量心包积液、心包填塞少见；少数可出现心肌炎、心内膜炎、冠状动脉炎，死亡率不足1%。3.2.3噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）：是AOSD最严重的并发症，发生率约8%~15%，多见于急性起病的全身型AOSD，临床表现为持续高热、全血细胞进行性减少、肝脾进行性肿大、凝血功能异常、高甘油三酯血症、铁蛋白显著升高，若未及时规范治疗死亡率可达40%以上。3.2.4其他脏器受累：约5%~10%出现肾脏受累，多为轻度蛋白尿、镜下血尿，急性肾衰竭少见；约1%~3%出现神经系统受累，表现为头痛、无菌性脑膜炎、脑病；少数可出现巩膜炎、葡萄膜炎等眼部受累。4辅助检查4.1实验室检查4.1.1炎症相关指标：活动期AOSD患者外周血白细胞计数升高，约90%患者WBC≥10×10^9/L，约50%~70%≥15×10^9/L，中性粒细胞比例≥80%；约60%~80%出现血小板计数升高，可高达300×10^9/L以上；血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）几乎100%升高，且升高幅度与病情活动度平行。血清铁蛋白是AOSD诊断与病情评估的核心指标，活动期AOSD患者血清铁蛋白中位数约3000ng/ml，约65%~75%患者铁蛋白≥1000ng/ml，约20%≥5000ng/ml，合并HLH时约90%以上≥10000ng/ml。糖基化铁蛋白比例降低是AOSD的特异性生物学标志，糖基化铁蛋白<20%诊断AOSD的特异性可达93.1%，敏感性为70.9%，诊断效能显著优于总血清铁蛋白，对不典型AOSD的诊断价值较高。4.1.2自身抗体与免疫球蛋白：约80%~90%的AOSD患者抗核抗体（ANA）阴性，约90%以上类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阴性，少数患者可出现低滴度ANA或RF，高滴度自身抗体强烈提示其他结缔组织病，不支持AOSD诊断；约30%~50%患者可出现多克隆免疫球蛋白轻度升高。4.1.3病原学检查：所有疑诊患者需完善血培养、结核菌素试验/结核干扰素释放试验、EB病毒/巨细胞病毒核酸与特异性抗体、布鲁菌病抗体等检查，排除感染性疾病，AOSD患者病原学检查多为阴性。4.2影像学检查4.2.1关节影像学：约60%无明显关节症状的AOSD患者可经关节超声或磁共振成像（MRI）发现亚临床滑膜炎，X线仅能检出晚期关节骨破坏，对早期病变诊断价值低，本指南推荐关节型AOSD常规行关节超声检查评估滑膜病变，可疑骨破坏加做MRI检查。4.2.2胸部影像学：所有AOSD患者常规行胸部CT检查，排查结核、肺间质病变，病变检出率可达92%以上，显著优于胸部X线平片。4.2.3PET-CT：对于疑诊合并淋巴瘤或其他恶性肿瘤的患者，推荐行PET-CT检查，对AOSD与恶性肿瘤的鉴别诊断敏感性可达95%，SUVmax>10提示恶性病变可能性大。4.3组织病理学检查AOSD皮疹病理多表现为真皮层血管周围中性粒细胞浸润，无特异性；淋巴结肿大多为反应性增生，若发现异型淋巴细胞、克隆性增生提示淋巴瘤诊断。5诊断与鉴别诊断5.1诊断原则AOSD为排他性诊断，诊断需遵循“先排除、后诊断”的原则：首先通过全面检查排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他结缔组织病，再结合临床表现、实验室检查符合AOSD分类标准，方可诊断，不可仅满足分类标准直接诊断。5.2分类标准本指南推荐中国人群首选Yamaguchi分类标准，诊断效能优于Cush等其他标准：主要标准：①发热≥39℃，持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型一过性皮疹；④白细胞计数≥10×10^9/L，中性粒细胞比例≥80%。次要标准：①咽痛；②淋巴结肿大和（或）脾肿大；③肝功能异常；④抗核抗体、类风湿因子阴性。诊断：满足上述5项标准，其中至少4项为主要标准，排除所有相关疾病后即可诊断AOSD，Yamaguchi标准对中国AOSD患者诊断敏感性为87.5%，特异性为92.0%。支持诊断指标：糖基化铁蛋白<20%、血清IL-18>1000pg/ml可作为不典型病例的支持诊断指标，可提高诊断准确性。5.3临床分型根据临床表现、治疗反应与预后特征，本指南将AOSD分为3型，指导治疗方案选择：①全身型：约占40%~50%，以发热、一过性皮疹、全身炎症反应为核心表现，关节症状较轻，无明显关节结构破坏，约10%~15%该型患者可合并HLH，病情凶险。②关节型：约占35%~45%，以对称性多关节肿痛为核心表现，全身症状（发热、皮疹）轻微或缺如，约20%~30%该型患者在发病5年内出现关节骨破坏、畸形。③暴发型：约占5%~10%，起病急骤，数天内迅速出现多脏器受累，常合并HLH、ARDS、弥散性血管内凝血（DIC），死亡率可达30%~40%。5.4疾病活动度评估本指南推荐采用Pouchot活动度评分评估疾病活动度：评分项目包括发热、皮疹、关节痛、咽痛、淋巴结肿大、脾肿大、肝功能异常、白细胞升高、血沉升高、胸腔积液、腹痛、肌痛共12项，每项1分，总分0~12分。<3分为轻度活动，3~7分为中度活动，≥8分为重度活动。5.5鉴别诊断5.5.1感染性疾病：是最需首先排除的疾病，①败血症：常有明显全身中毒症状，血培养阳性，抗感染治疗有效，无典型一过性皮疹与热退疹消特点；②结核：可有长期发热，多伴盗汗、消瘦，胸部CT可见结核病灶，结核干扰素释放试验阳性，抗结核治疗有效；③EB病毒/巨细胞病毒感染：可有发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大，外周血可见异型淋巴细胞，病毒核酸或特异性IgM抗体阳性，多为自限性；④布鲁菌病：有牛羊接触流行病学史，伴多汗、关节痛，布鲁菌病血清学抗体阳性。5.5.2恶性肿瘤：①淋巴瘤：是最容易误诊为AOSD的恶性肿瘤，约10%~15%最初诊断为AOSD的患者最终确诊为淋巴瘤，淋巴瘤患者多有持续性淋巴结肿大、不明原因体重下降、盗汗，铁蛋白持续升高不下降，PET-CT可见高代谢病灶，淋巴结活检可明确诊断；②白血病：可有发热、白细胞升高，骨髓穿刺可见原始幼稚细胞，可鉴别；③其他实体肿瘤：少数肾癌、生殖细胞肿瘤可出现副肿瘤综合征类似AOSD表现，全面影像学检查可排除。5.5.3其他结缔组织病：①系统性红斑狼疮（SLE）：年轻女性多见，可有发热、皮疹、关节痛，但SLE多有高滴度抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，可出现肾脏、血液系统多脏器受累，白细胞多降低，可鉴别；②类风湿关节炎（RA）：多对称性近端指间关节肿痛，类风湿因子、抗CCP抗体阳性，X线可见进行性关节骨破坏，无典型高热一过性皮疹，可鉴别；③系统性血管炎：多有ANCA阳性，存在特异性脏器受累表现（如肺出血、肾小球肾炎），可鉴别。5.5.4其他：药物热有明确用药史，停药后发热消退，无明显炎症指标持续升高；Sweet综合征也可有发热、皮疹，但无AOSD典型的关节痛、白细胞显著升高，皮疹病理为真皮层中性粒细胞浸润，无系统性炎症表现，可鉴别。6治疗6.1治疗原则AOSD的治疗原则为：分层治疗、精准靶向，快速控制炎症，保护脏器功能，减少复发，避免药物不良反应，改善长期预后。根据疾病活动度、临床分型、脏器受累情况选择个体化治疗方案。6.2分层治疗方案6.2.1轻度活动AOSD（Pouchot评分<3分，无脏器受累）：首选足量非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，常用药物包括布洛芬0.4~0.6g每日3~4次，塞来昔布200mg每日2次，萘普生0.25~0.5g每日2次。国内研究显示仅约10%~20%的轻症患者可经NSAIDs治疗获得持续缓解，足量用药1~2周仍无缓解者，需换用糖皮质激素治疗。用药期间需监测胃肠道反应、肝肾功能不良反应，避免长期大剂量使用。6.2.2中度活动AOSD（Pouchot评分3~7分，NSAIDs无效）：首选糖皮质激素（GC）治疗，常用剂量为泼尼松0.5~1.0mg/(kg·d)，晨起顿服，约70%~80%患者用药1~2周后可获得病情缓解。对于激素依赖（泼尼松减至15mg/d以下即复发）、关节型AOSD、病情反复发作者，应尽早加用改善病情抗风湿药（DMARDs）。糖皮质激素减停原则：病情缓解后维持原剂量4~6周，开始逐渐减量，每1~2周减少原剂量的5%~10%，当减至泼尼松10mg/d后，减慢减药速度，以5~10mg/d的最小维持剂量维持治疗6~12个月，部分病情持续缓解的患者可尝试停药。用药期间常规补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松，监测血糖、血压、感染等不良反应。6.2.3重度活动/难治性AOSD：对于Pouchot评分≥8分、激素治疗无效、激素依赖、合并脏器受累的患者，在使用糖皮质激素的基础上，尽早加用DMARDs或生物制剂：（1）传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）为首选，尤其适用于关节型AOSD、反复复发的全身型AOSD，起始剂量为10~15mg/周，口服或静脉给药，可逐渐加量至20~25mg/周，治疗有效率约60%~70%，用药期间每4~8周监测血常规、肝功能。来氟米特10~20mg/d，适用于MTX不耐受或无效的患者。羟氯喹200mg每日2次，可作为轻症患者的辅助用药，安全性好。环孢素2~3mg/(kg·d)，适用于合并HLH、激素无效的全身型患者。环磷酰胺0.5~1.0g/m²每3~4周一次静脉给药，适用于合并严重肺间质病变的患者。（2）生物制剂/靶向药物：近年国内多中心研究证实靶向药物治疗难治性AOSD疗效显著，本指南推荐：①IL-6抑制剂：托珠单抗为一线生物制剂，适用于难治性、复发性、激素依赖的AOSD，尤其是全身型AOSD，国内多中心注册研究显示，托珠单抗治疗难治性AOSD6个月临床缓解率可达81.3%，12个月持续缓解率为67.2%，剂量为8mg/kg每4周一次静脉滴注，或162mg每周一次皮下注射，用药前需排查活动性结核、病毒性肝炎，常见不良反应为上呼吸道感染、中性粒细胞减少，总体安全性良好。②IL-1抑制剂：阿那白滞素、卡那单抗，尤其适用于暴发型AOSD合并HLH、IL-18显著升高的患者，治疗有效率约70%~75%，可显著降低HLH患者的死亡率，阿那白滞素100mg每日一次皮下注射，卡那单抗150mg每8周一次皮下注射。③TNF-α抑制剂：依那西普、阿达木单抗，适用于关节型AOSD合并关节骨破坏的患者，治疗有效率约60%~65%，可有效改善关节症状，延缓关节破坏进展。④JAK抑制剂：托法替布5mg每日2次、巴瑞替尼4mg每日1次，口服给药，适用于难治性AOSD，尤其是合并难治性关节炎的患者，治疗有效率约65%~70%，为无法耐受注射治疗的患者提供了新选择。对于难治性AOSD，经一种csDMARD和一种靶向药物治疗无效者，可换用不同作用靶点的靶向药物，或联合治疗，利妥昔单抗对部分难治性患者也有效，有效率约50%左右。6.3特殊情况处理6.3.1暴发型AOSD合并HLH：属于极高危状态，应尽早启动联合治疗：①初始治疗给予甲基泼尼松龙500~1000mg/d静脉冲击治疗，连用3~5天，后续改为泼尼松1~2mg/(kg·d)维持；②尽早加用IL-1/IL-6抑制剂，研究显示联合靶向治疗可