CN119403548A 用大麻素和碳酸酐酶抑制剂的组合治疗睡眠呼吸暂停的方法 （爱普宁公司(特拉华)）

2024.12.19PCT/US2023/0256982023.06.20WO2023/249924EN2023.12.28用大麻素和碳酸酐酶抑制剂的组合治疗睡本文描述了治疗睡眠呼吸暂停和打鼾的方合。还描述了包含大麻素和碳酸酐酶抑制剂施方案中，所述CAI选自由双氯非那胺、唑尼沙22.根据权利要求1所述的方法，其中所述(i)大酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚6.根据权利要求1_5中任一项所述的方法，其中所10.根据权利要求1_9中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用14.根据权利要求11所述的方法，其中所述MRA为(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的17.根据权利要求14所述的方法，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约18.根据权利要求17所述的方法，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约3MRA以单一组合物施用。23.根据权利要求1_22中任一项所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为24.根据权利要求23所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为阻塞性睡眠25.根据权利要求1_22中任一项所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为29.一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病况的受试者的方法，所述方法包括在不存34.根据权利要求29_33中任一项所述的方法，其中例如乙酰唑胺等所述CAI或其药学上可接受的盐以约250mg至约750mg的35.根据权利要求34所述的方法，其中例如乙酰唑37.根据权利要求29_36中任一项所述的方法，其中38.根据权利要求37所述的方法，其中所述M39.根据权利要求37所述的方法，其中所述MRA441.根据权利要求38所述的方法，其中所述MRA为(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的42.根据权利要求40所述的方法，其中所述奥昔布宁或其药学43.根据权利要求42所述的方法，其中所述奥昔布宁或其药学44.根据权利要求41所述的方法，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约45.根据权利要求44所述的方法，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约46.根据权利要求29_36中任一项所述的方法，其中所述(i)非THC大麻素和(ii)CAI以50.根据权利要求29_49中任一项所述的方法51.根据权利要求50所述的方法，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为阻塞性睡眠52.根据权利要求29_49中任一项所述的方法56.一种药物组合物，其包含(i)大麻素和(i57.根据权利要求56所述的组合物，其中所述(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚561.根据权利要求56_60中任一项所述的组合物，其中所述CAI为舒噻美或其药学上可62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述舒噻65.一种药物组合物，其包含(i)非四氢大麻酚(非THC)大麻素和(ii)碳酸酐酶抑制剂麻色原烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚70.根据权利要求65_69中任一项所述的组合物，其中例如乙酰唑胺等所述CAI或其药学上可接受的盐以约250mg至约750mg71.根据权利要求70所述的组合物，其中例如73.根据权利要求56_72中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含(iii)毒蕈碱77.根据权利要求74所述的组合物，其中所述MR78.根据权利要求76所述的组合物，其中679.根据权利要求76所述的组合物，其中80.根据权利要求77所述的组合物，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以81.根据权利要求77所述的组合物，其中所述(R)_奥昔布宁或其药学上可接受的盐以86.根据权利要求56_85中任一项所述的组合物，其87.根据权利要求86所述的组合物，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为睡眠呼吸88.根据权利要求86所述的组合物，其中所述与咽部气道塌陷相关的病况为阻塞性睡91.根据权利要求86_90中任一项所述的组合物，其中所述受试者处于非完全意识状95.根据权利要求93或94所述的试剂盒，其用于治疗患有与咽部气道塌陷相关的病况于在不存在去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)疗7[0002]本申请要求2022年6月21日提交的美国临时申请第63/353,903号的权益和优先[0004]阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种由睡眠期间咽部气道的塌陷引起的常见病症。[0005]本发明的一个方面提供一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病况的受试者的方试者施用有效量的(i)大麻素和(ii)选自由双氯非那胺(dichlorophenamide)、唑尼沙胺烯酸(cannabichromenicacid)(CBCV)、大麻二酚(cannabidiol)(CBD)、大麻二酚酸(cannabidiolicacid)(CBDA)、次大麻二酚(cannabidivarin)(CBDV)、大麻萜酚环酚(cannabicyclol)(CBL)、大麻酚(cannabinol)(CBN)、大麻酚丙基变体(cannabinolpropylvariant)(CBNV)、二羟基大麻酚(cannabitriol)(CBO)、四氢大麻酚(propantheline)、氨甲酰甲胆碱(bethanechol)、索非那新(solifenacin)、达非那新8尼多(diphenidol)、爱普杷嗪(ethopropazine)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、己环铵普环啶(procyclidine)、东莨菪碱(scopolamine)、曲地铵(tridihexethyl)和苯海索中，奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约2mg至约10mg的剂量施用。在一些实施方案中，[0007]本发明的另一方面提供一种治疗患有与咽部气道塌陷相关的病况的受试者的方试者施用有效量的(i)非四氢大麻酚(非THC)大麻素和(ii)碳酸酐酶抑制剂(CAI)、或其药唑胺等CAI或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量施用。在一些实施方案中，CBD以约9睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，与咽部气道塌陷相关的病况为阻塞性睡眠呼吸暂停[0009]本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含(i)大麻素和(ii)选自由双氯非约0.5mg至约300mg的量存在。在一些实施方案中，组合物还包含(iii2mg至约10mg的量存在。在一些实施方案中，(R)一奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约的盐、以及任选地毒蕈碱受体拮抗剂(MRA)，其用于在不存在去甲肾上腺素再摄取抑制剂文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的生的呼吸暂停(呼吸停止至少十秒)和低通气(减少的气流和氧饱和度)的合并的平均数(combinedaveragenumber)(Ruehland等人,ThenewAASMcriteriaforscoring[0024]当使用OSA的严格定义(AHI>15个事件/小时或者AHI>5个事件/小时伴白天嗜睡)时，估计的患病率在男性中约为15并且在女性中约为5％。美国估计有3000万人患有[0025]目前主要的治疗是持续气道正压通气(continuouspositiveairwaypressur其它成功率各异的治疗方式包括口腔矫治器(oralappliance)(10％)和外科手术(5％)，2007年9月27日；Marshall等人.p.2008年6月；31(6):824_31；Eckert等人,ClinSciato_oxy组合一晚减少了阻塞事件的数量，改善了夜间氧饱和度下降(overnightoxygen用的具有特定神经递质特征的药物来改善或消除OSA。参见TarantoTheCombinationofAtomoxetineandOxybutyninGreatlyReducesObstructiveSleepApneaSeverity.ARandomized,Placebo_controlled,Double_BlindCrossover[0030]本文所述的方法包括用于治疗与睡眠期间咽部气道肌肉塌陷相关的病症的方下，向需要此类治疗的受试者或已被确定为需要此类治疗的受试者施用有效量的(i)大麻素和(ii)碳酸酐酶抑制剂(CAI)。在其它实施方案中，所述方法还施用毒蕈碱受体拮抗剂睡眠碎片化和低氧血症。施用治疗有效量的本文所述的化合物来治疗患有OSA的受试者可林(daledalin)(UK_3557_15)、依地西汀(edivoxetine)(LY_2216684)、噁泼西汀(esreboxetine)、氯他拉明(lortalamine)(LM_1404)、尼索西汀(nisoxetine)(LY_94,仑(talsupram)(Lu5_005)、坦达明(tand非他酮(bupropion)、西拉吲哚(ciclazindol)、地西帕明(phendimetrazine)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、普罗替林(protryptyline)、雷达法辛疗法的情况下接受根据本公开的治疗的受试者不接受去甲肾上腺素再摄取国以外国家的相应机构批准，或者在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其它普遍认可的药式/反式构象异构体和旋转异构体以及它们的外消旋和非外消旋混合物在本发明的范围基)丁2炔基2环己基2羟基2苯基乙酸酯的药物物质及其药学上可接受的盐的通用[0050]在一些实施方案中，所述方法包括施用剂量为约1mg至约20唑胺)、剂量为约100mg至约800mg的CAI(例如乙酰唑胺)、剂睡眠时间之前例如在睡眠时间之前即刻或在睡眠时间之前15一60分钟施用CAI或其药学上[0053]在包括施用MRA例如奥昔布宁或(R)一奥昔布宁或其药学上可接受的盐(或另一酐酶抑制剂(CAI)、或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚[0060]额外的示例性大麻素包括研究性大麻素，例如SCI_110(THX_110)、AM_251、AM_ECP022A、屈大麻酚颊含片(Dronabinolbuccal)、纳比隆控释(Nabiolonecontrolled(Dimethylheptylpyran)、HU_210、HU_331、SR144528、WIN55,212_2、左南曲朵学上可接受的盐以约10mg至约100mg药学上可接受的盐以约0.25mg至约10mg[0069]在一些实施方案中，奥昔布宁或其药学上可接受的盐以约1mg至约15mg的量存在1mg至约5mg的量存在于组合物中。在一些实施方案中，(i)大麻素、(ii)CAI以及任选地[0073]配制合适的药物组合物的方法是本领域已知的，参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版,2005；以及系列DrugsandthePharmaceuticalSciences:aSeriesofTextbooksandMonographs(Dekker,NY)中的书贴剂、凝胶剂或洗剂。对于经皮施用，制剂中可以使用适合于渗透表皮屏障的渗透剂中各组合物