CN119409797A 一种替度鲁肽的合成方法 （中肽生化有限公司）

于多肽合成技术领域，该合成方法首先利用Lys基酸树脂复合物的Lys的N端按照替度鲁肽C端到N端的氨基酸序列依次连接第5位以及之后的2照替度鲁肽C端到N端的氨基酸序列依次连接第5位以及之后的氨基酸或氨基酸片段，获得S2_2.在步骤S2_1所得预聚体中加入4_氯_2_乙烯基吡啶、N_乙烯基吡咯烷酮与过氧步骤S2_1与步骤S2_2中，过氧化二苯甲酰溶液溶剂均为步骤S2_1中4_氯甲基苯乙烯与步骤S2_2中4_氯_2_乙烯基吡啶S2.链增长：在步骤S1所得氨基酸_树脂复合物中，脱除Fmoc保护，并与Fmoc_ThrS3.第1_3位氨基酸的结合：步骤S2所得肽树脂经洗涤后，脱除OAll基团，然后与H_3步骤S1中，所述树脂的氯取代度为0.3_2mmol/g；Fmoc_Lys_OAll的用量为合成规模4[0002]对替度鲁肽的合成方式主要有顺序偶联和片段偶联两种方法。例如，发明专利[0007]更进一步的，替度鲁肽合成过程中使用的树脂为氯取代度为0.3_2mmol/g的CTC5S22.在步骤S21所得预聚体中加入4氯2乙烯基吡啶、N乙烯基吡咯烷酮与[0018]步骤S21中4氯甲基苯乙烯与步骤S22中4氯2乙烯基吡啶的质量比为0.52:6S1.第4位氨基酸与树脂的结合：按摩尔比Fmoc_Thr(tBu)_OH:HOBT=1:0.5_3的比例称取Fmoc_Thr(tBu)_OH和序列，从C端到N端依次使用Fmoc_Glu(OtBu)_OH、Fmoc_Ile_OH、Fmoc_Leu_OH、Fmoc_TrpGly_OH:HOBT:DIC=1:0.5_2:0.5_2，Boc_His(Trt)_Gly_OH的投料比例Boc_His(Trt)_Gly_OH:HOBT:DIC=1:0.5_2:7[0028]按照摩尔比，H_Ile_Thr(tBu)_Asp_OtBu:EDC.HCl:HOBT=2:2:7.5的比例称取H_以1g树脂对应使用10_20mL裂解试剂的比例，在上述替度鲁肽全保护肽树脂中加反应和DG重排副反应的发生；使用起始物料Fmoc_N(Hmb)_Ala19_OH缓解了偶联过程中肽树S1.第4位氨基酸与树脂的结合：8采用树脂为取代度为0.5mmol/g的CTCResin；将树脂与合成规模1.5倍当量的按照摩尔比，Fmoc_Thr(tBu)_OH:HOBT=1:1的比例称取Fmoc_Thr(tBu)_OH和序列，从C端到N端依次使用Fmoc_Glu(OtBu)_OH、Fmoc_Ile_OH、Fmoc_Leu_OH、Fmoc_TrpBoc_His(Trt)_Gly_Asp(OtBu)_N(Hmb)_Gly_Ser(tBu)_Phe_Ser(tBu)_Asp(OtBu)_Glu(OtBu)_Met_Asn(Trt)_Thr(tBu)_Ile_Leu_Asp(OtBu)_Asn(Trt)_Leu_Ala_N(Hmb)_Ala_Arg(pbf)_Asp(OtBu)_Phe_Ile_Asn(Trt)_Trp(Boc)_Leu_Ile_Glu(OtBu)_Thr(tBu)_LysAsp(OtBu)_N(Hmb)_Gly_OH:HOBT:DIC=1:1:1，Boc_His(Trt)_Gly_OH的投料比例Boc_His(Trt)_Gly_OH:HOBT:DIC=[0040]按照摩尔比，H_Ile_Thr(tBu)_Asp_OtBu:EDC.HCl:HOBT=2:2:7.5的比例称取H_洗涤树脂3次，然后55℃真空干燥6h，得到替度鲁肽全保护肽树脂Boc_His(Trt)_Gly_Asp(OtBu)_N(Hmb)_Gly_Ser(tBu)_Phe_Ser(tBu)_Asp(OtBu)_Glu(OtBu)_Met_Asn(Trt)_Thr9(tBu)IleLeuAsp(OtBu)Asn(Trt)LeuAlaN(Hmb)AlaArg(pbf)Asp(OtBu)PheIleAsn(Trt)Trp(Boc)LeuIleGlu(OtBu)Thr(tBu)Lys(CTCResin)IleThr(tBu)AspOtBu。粗品肽。BocHis1(Trt)Gly2OH避免了偶联过程中产生[DHis]消旋杂质；采用片段FmocAsp3(OtBu)N(Hmb)Gly4OH避免了Assu副反应和DG重排副反应的发生；使用起始物料FmocN2乙烯基吡啶、N乙烯基吡咯烷酮二者的质量之和与实施例2中步骤S21中4氯甲基苯乙对实施例16以及对比例12所得替度鲁