自身免疫性脑炎靶向治疗进展总结2026

自身免疫性脑炎靶向治疗进展总结2026自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是指一类由自身免疫机制介导的脑炎，其发病机制主要为免疫系统错误地攻击中枢神经系统，导致脑实质发生弥漫性或多发性炎性病变，进而引发神经功能障碍。临床上，AE以急性或亚急性起病，患者会出现精神行为异常、认知障碍、言语障碍、运动障碍、癫痫发作等一系列症状。在所有脑炎病例中，AE的占比为10%∼20%。其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎最为常见，约占AE病例数的54%∼80%

。此外，还存在其他多种AE相关抗体亚型，目前已发现超过20种，如抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（leucinerichgliomainactivated1antibody，LGI1）抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyricacidBtypereceptor，GABABR）抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体抗体等。根据发病机制，AE主要分为抗体介导型和细胞免疫介导型。在抗体介导型AE中，来自于单纯疱疹病毒感染神经元细胞或凋亡的肿瘤细胞释放的抗原被抗原呈递细胞（树突状细胞）处理并运输到淋巴结；在淋巴结中，暴露的抗原刺激CD4+TCD4+T细胞活化并促进T细胞与B细胞相互作用，B细胞分化为产生抗体的浆细胞；患者体内产生的自身抗体可直接与神经元表面的抗原结合，例如抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体等。这些抗体与相应抗原结合后，可导致功能阻滞、受体交联和内化以及蛋白相互作用的破坏等，减弱其在突触传递和功能中的作用，进而引发一系列临床症状。在细胞免疫介导型AE中，T细胞、B细胞及单核细胞异常活化，释放细胞因子，引发炎症反应。异常活化的免疫细胞还可浸润至脑组织中，造成神经损伤。同时，免疫炎症反应会导致血脑屏障的通透性增加，使得外周免疫细胞和炎症因子更容易进入中枢神经系统，进一步加剧炎症反应和脑组织损伤。此外，补体系统激活、胶质细胞活化等也在AE的病理过程中发挥重要作用。目前，AE的一线治疗方法主要包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。尽管60%∼80%的患者通过上述传统治疗能够使病情得到缓解，但仍有部分AE患者对常规免疫治疗药物反应不佳，无法耐受药物不良反应，或者病情容易反复。这些问题突出了当前临床治疗中存在的未满足需求，也促使人们积极探索更加精准和高效的新型治疗策略。1靶向治疗的理论基础1.1靶向治疗的核心策略靶向治疗旨在精准干预免疫细胞、抗体产生、炎症通路或神经修复靶点，相较于传统治疗，其能够更有针对性地作用于疾病发生和发展的关键环节。通过对AE发病机制的深入研究，明确了多个潜在的治疗靶点，包括免疫细胞表面分子、细胞因子、补体系统成分以及参与神经修复的相关分子等。针对这些靶点设计的靶向药物，可能通过特异性地阻断或调节异常的免疫反应和神经损伤过程，从而实现更有效的治疗效果，同时减少对正常生理功能的影响。1.2分子机制分层1.2.1针对B细胞、T细胞、补体系统和细胞因子的靶向路径在AE的发病过程中，B细胞、T细胞、补体系统和细胞因子均发挥着重要作用，因此可能成为靶向治疗的潜在关键靶点。围绕这些靶点的药物在AE治疗中值得探索，但大多数目前仍处于研究阶段。B细胞在AE中扮演着至关重要的角色，不仅能够产生致病性自身抗体，还参与抗原呈递和免疫调节过程。针对B细胞的靶向治疗主要通过清除或抑制B细胞的功能来实现，如抗CD20单抗[如利妥昔单抗（rituximab，RTX）、奥法妥木单抗]能够特异性地结合并清除CD20+B细胞，减少抗体产生。此外，新兴的靶向药物如靶向CD22的依帕珠单抗（epratuzumab），可选择性抑制自身反应性B细胞。T细胞异常活化在细胞免疫介导型AE中起关键作用。传统免疫抑制剂如霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）、环磷酰胺等可通过抑制T细胞增殖与活化发挥治疗作用。本团队开展的一项前瞻性的随机多中心临床试验表明，在抗NMDAR脑炎患者中，长期辅助应用MMF（联合一线治疗方案）可显著降低复发风险，且在24个月的治疗期间表现出良好的安全性与耐受性。补体系统的异常激活在AE发病机制中扮演关键角色。依库珠单抗（eculizumab）是一种针对补体C5的人源化单克隆抗体，其作用机制在于特异性结合补体蛋白C5，有效抑制C5裂解为具有强促炎活性的C5a和参与形成攻膜复合物（membraneattackcomplex，MAC）的C5b，从而阻断MAC介导的细胞溶解和炎症反应。该药物已在视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD）中展现出显著疗效，能够有效减轻补体介导的神经损伤以及改善患者生活质量，提示其在具有类似补体激活特征的AE亚型中可能具备潜在的治疗价值。细胞因子在免疫炎症反应中同样起着关键调节作用。研究表明，抗NMDAR脑炎患者脑脊液中白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-17及肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α水平显著升高。其中，IL-1β、IL-6和IL-17可增强血脑屏障通透性，其水平升高与患者预后较差、治疗反应降低及复发风险升高相关。细胞因子调节剂如托珠单抗（tocilizumab）（抗IL-6R抗体），可抑制炎症风暴，改善重症患者的预后。此外，针对TNF-α和干扰素（interferon，IFN）-γ等其他细胞因子靶点的研究也在不断推进。1.2.2血脑屏障与中枢神经系统微环境的特殊性血脑屏障是维持中枢神经系统微环境稳定的关键结构，由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞终足、周细胞及基膜共同构成。其内皮细胞间通过紧密连接蛋白形成有效的物理屏障，并借助特异性转运体与外排泵精密调控血液与脑组织间的物质交换，从而阻止毒素、病原体及免疫细胞等有害成分侵入脑实质。在AE发病过程中，血脑屏障完整性常遭受破坏。研究表明，外周单核细胞中IFN调节因子7信号通路异常激活，可调控Tmp1、Mmp8、IL-1β等因子表达，导致Claudin-5等紧密连接蛋白降解，进而引起屏障“渗漏”。此外，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎细胞因子也可直接攻击紧密连接结构，加剧屏障损伤。血脑屏障破坏后，自身抗体、免疫细胞及炎症因子得以进入中枢神经系统，诱发神经炎症反应，临床表现为神经精神症状、癫痫发作等典型脑炎征象。值得注意的是，这种病理性开放亦具有双重效应：一方面它是疾病发生的重要环节，另一方面也为药物入脑提供了潜在窗口。当前研究正致力于利用这一“机会窗口”发展新型递送策略，以提升治疗药物在中枢神经系统的靶向效率。2B细胞靶向治疗2.1抗CD20单抗RTX是一种针对CD20的人鼠嵌合免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1单克隆抗体。CD20是一种表达在前B细胞、幼稚B细胞和记忆B细胞表面的活化糖基化跨膜蛋白，它参与Ca2+跨膜传导的调控，并在人B细胞增殖、活化和分化中发挥关键作用。RTX能够特异性地结合CD20+B细胞，主要通过补体依赖性细胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC）介导B细胞的清除。虽然RTX作为一种大分子药物，难以穿透正常的血脑屏障，但在AE患者中，由于血脑屏障完整性遭到破坏，在脑脊液中可检测到一定浓度的RTX，其浓度为血清浓度的0.1%∼4.4%。RTX通过清除外周血中的CD20+B细胞，减少了抗体产生的源头，从而降低致病性自身抗体的水平，达到治疗AE的目的。奥法妥木单抗（ofatumumab）是一种全人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX作用机制相似，但在分子结构、靶点结合特性和给药方式上具有显著差异。其全人源化结构大幅降低了注射相关反应风险，提升了治疗安全性。在作用机制上，奥法妥木单抗可同时结合CD20蛋白的大、小细胞外环，具有更强的B细胞清除效率，临床可在更小剂量下达到同等治疗效果，此外，该药采用固定剂量的皮下注射给药，与体质量和体表面积无关，不仅简化了用药流程、提高了治疗便捷性，也降低了超重患者的药物经济负担，为病情稳定的患者提供了居家治疗的可能，有助于减轻医疗资源压力并改善治疗依从性。多项病例及队列研究证实了RTX在治疗AE，尤其是抗NMDAR脑炎中的有效性。在AE治疗中，作为新型CD20药物，奥法妥木单抗展现出显著作用。本团队及上海交通大学医学院附属瑞金医院陈晟教授团队在世界上率先分别发表的3例抗NMDAR脑炎案例显示，一线治疗无效的患者在接受奥法妥木单抗治疗后认知与运动功能显著改善，无严重不良反应。本团队牵头的全国多中心OFF-AE研究（2025年发表于AnnalsofNeurology）提供了更高级别的临床证据：从来自14家中心的715例患者中匹配58对治疗组与对照组，治疗组93.1%患者改良Rankin量表（modifiedRankinScale，mRS）评分改善，中位改善时间为2周，末次随访良好预后率（91.4%91.4%）显著高于对照组[77.6%，比值比（oddsratio，OR）=3.06，P=0.04]；一线治疗失败亚组中，治疗组恢复更快，良好预后率（87.9%）更高（OR=3.95，P=0.026），且无3级以上不良事件，充分证实其在抗NMDAR脑炎（尤其难治病例）中的有效性与安全性。2.2新兴B细胞靶向药物2.2.1奥瑞珠单抗（ocrelizumab）奥瑞珠单抗是一种人源化单克隆抗CD20抗体，其与CD20的结合亲和力比RTX更高，且在体内的半衰期更长。奥瑞珠单抗通过与CD20+B细胞表面的CD20抗原结合，介导B细胞的清除。由于其长效性，奥瑞珠单抗能够更持久地抑制B细胞功能，减少抗体产生，从而降低AE的复发风险。在一些初步的临床研究中，奥瑞珠单抗已显示出其在治疗AE方面的潜力，尤其对于那些对传统治疗耐药或复发的患者。2.2.2依帕珠单抗依帕珠单抗是一种靶向CD22的人源化单克隆抗体。CD22主要表达于成熟B细胞表面，是B细胞受体信号通路的重要调节分子。依帕珠单抗与CD22结合后，能够选择性地抑制自身反应性B细胞的活化和增殖，而对正常B细胞的影响相对较小。这种选择性作用机制使得依帕珠单抗在治疗AE时，既能有效抑制致病性B细胞的功能，又能减少对免疫系统整体功能的抑制，从而降低感染等不良反应的发生风险。目前，依帕珠单抗在AE治疗中的临床研究仍处于探索阶段，但已展现出良好的应用前景。2.2.3泰它西普（telitacicept）泰它西普是中国自主研发的一种新型融合蛋白类生物制剂，其分子结构由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（transmembraneactivatorandcalcium-modulatorandcyclophilin-ligandinteractor，TACI）受体的胞外域与人IgG1的Fc域融合而成。作为一种重组TACI-Fc融合蛋白，泰它西普能够同时高亲和力地结合B淋巴细胞刺激因子（Blymphocytestimulator，BLyS）或B细胞活化因子（Bcellactivatingfactor，BAFF）以及增殖诱导配体，这2种重要的B细胞调节因子，从而有效阻断它们与B细胞膜受体的结合及其后续的生物学活性。BLyS主要调控B细胞从幼稚阶段向成熟阶段的分化与存活，阻断BLyS可显著减少成熟B细胞的数量，从而从源头上控制未来抗体产生的“储备军”。而APRIL则主导短寿浆细胞和长寿浆细胞（long-livedplasmacell，LLPC）的存活与抗体分泌功能。特异性抑制APRIL可直接阻断成熟B细胞向浆母细胞和浆细胞的分化过程，从而有效减少致病性自身抗体的产生。相较于仅针对单一因子（如只抑制BLyS）的抑制剂，泰它西普的这种双重阻断作用能够更完整地干预异常B细胞信号通路，显示出协同与强效的免疫调节效果。该策略通过同步抑制新生B细胞成熟与削减现存浆细胞功能，实现了对抗体生成的全路径干预，为抗体介导的自身免疫性疾病提供了源头性控制的治疗新范式。由于AE多为抗体介导的疾病，浆母细胞、短寿浆细胞和LLPC是自身抗体的重要来源。泰它西普针对这一关键发病机制，直接导致浆细胞死亡，从源头上减少致病性抗体的产生，可能对AE具有治疗潜力。该药已于2021年在中国获批用于治疗系统性红斑狼疮，随后又获批用于治疗重症肌无力（myastheniagravis，MG)。在这些疾病的应用中，泰它西普积累了相当数量的患者安全性数据，为其在AE等新适应症中的探索提供了一定的安全性参考。由首都医科大学附属北京同仁医院王佳伟教授团队牵头的一项单臂、前瞻性、开放标签的探索性研究正在进行，该研究旨在评估泰它西普治疗难治性或复发性抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效与安全性。2.2.4达雷妥尤单抗（daratumumab）CD38是一种广泛表达于B细胞、T细胞及浆细胞等免疫细胞表面的跨膜糖蛋白，参与调控免疫细胞活化、增殖、黏附和信号转导等关键生物学过程。达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化IgG单克隆抗体，目前已获批准用于多发性骨髓瘤的临床治疗。该药一方面可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity，ADCC）、CDC及抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependentcellularphagocytosis，ADCP）等免疫效应机制直接杀伤CD38阳性细胞；另一方面，还可通过调节免疫微环境，如抑制免疫细胞异常活化及细胞因子过度释放，间接发挥治疗作用。在AE中，浆细胞作为致病性自身抗体的主要来源是其核心病理环节之一。基于这一机制，达雷妥尤单抗理论上可通过靶向清除CD38高表达的浆细胞，进而减少自身抗体的产生，实现对疾病进展的控制。目前，部分临床前研究及小样本临床观察结果已为该作用机制提供了初步支持。尽管尚缺乏针对AE的大规模临床试验证据，但该药物在抗黑色素瘤分化相关蛋白，抗体阳性皮肌炎和抗信号识别颗粒（signalrecognitionparticle，SRP）抗体相关免疫介导坏死性肌病中已显示出一定疗效，提示其在AE治疗中具备潜在应用价值，值得进一步开展临床研究验证。3T细胞相关的靶向治疗生物制剂与小分子药物3.1阿仑单抗（alemtuzumab）阿仑单抗是一种人源化抗CD52单克隆抗体。CD52广泛表达于T细胞、B细胞及单核细胞等多种免疫细胞表面。该药物通过与CD52特异性结合，可引发ADCC及CDC，从而有效耗竭包括T细胞在内的多种免疫细胞。在AE发病机制中，B细胞、T细胞及单核细胞均发挥重要作用。由于这些细胞表面普遍表达CD52，阿伦单抗理论上可通过耗竭上述免疫细胞，为控制AE进展提供了一种潜在治疗思路。然而，阿仑单抗治疗也伴随着较高的不良反应风险，如继发严重感染、其它自身免疫性疾病等，临床应用时需谨慎评估。3.2托法替布（tofacitinib）Janus激酶（Januskinase，JAK）是细胞内的一类非受体酪氨酸激酶，在细胞因子信号传导中起关键作用。T细胞的活化和功能依赖于多种细胞因子（如IL-2、IL-6、IFN-γ等），这些细胞因子与受体结合后可激活JAK-STAT信号通路。托法替布是一种口服的小分子JAK抑制剂，能够选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3等亚型，阻断细胞因子信号通路的传导，从而抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的产生。在AE的临床前研究中，托法替布可减轻实验性EAE模型的炎症反应和神经损伤。一项小型临床研究纳入了8例难治性AE患者，给予托法替布治疗后，3例患者的临床症状得到明显改善，脑脊液中的炎症指标（如IL-6、TNF-α）水平显著降低。但目前相关临床证据仍有限，需要更大规模的研究来验证其疗效和安全性。3.3硼替佐米（bortezomib）硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，其主要通过选择性抑制26S蛋白酶体的活性，干扰细胞内蛋白质的降解过程。在免疫细胞中，蛋白酶体参与抗原呈递、细胞周期调控及信号转导等多个关键生物学进程。抑制蛋白酶体功能可导致错误折叠或泛素化修饰的蛋白质在细胞内积累，进而破坏正常细胞功能，并最终诱导细胞凋亡。在AE治疗中，硼替佐米可能通过靶向LLPC发挥治疗作用。部分临床研究已尝试将其用于难治性AE患者，尤其针对传统免疫治疗反应不佳的病例。一项小规模研究纳入5例常规治疗抵抗的AE患者，在使用硼替佐米后，4例患者临床症状获得改善，具体表现为神经功能评分提高、癫痫发作频率下降等。然而，硼替佐米治疗伴随的不良反应较为显著，常见不良反应包括周围神经病变、血液毒性（如血小板减少和贫血）以及胃肠道反应（如恶心、呕吐及腹泻）等，这些不良反应限制了其在临床的广泛应用。目前相关证据仍较少，尚需更多大规模、高质量研究进一步验证其疗效与安全性。4补体与细胞因子的靶向治疗4.1依库珠单抗补体系统是天然免疫的重要组成部分，其活化后可生成C3a、C5a等具有炎症趋化作用的活性片段，并最终形成MAC，在免疫防御及组织损伤中发挥关键作用。依库珠单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体，能够特异性结合补体C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，从而抑制补体级联反应并阻断MAC形成。该药物在MG的治疗中已积累较多临床经验，并在NMOSD的III期临床试验中显示出显著疗效：在96例接受依库珠单抗治疗的患者中，仅3例出现复发，复发率为3%，显著低于对照组的43%。该药主要安全性问题为感染风险增加，尤其是荚膜细菌引起的感染。依库珠单抗可能作为某些AE亚型的潜在治疗选择，但目前支持补体介导的神经元毒性在AE中广泛存在的证据仍不充分。一项尸检研究提示，在抗接触蛋白相关蛋白2（contact-associatedprotein-like2，CASPR2）及抗LGI1脑炎中存在补体介导的神经元损伤机制。然而，这一机制可能并不适用于抗NMDAR脑炎。4.2细胞因子调节剂4.2.1托珠单抗IL-6是一种具有多重生物学效应的细胞因子，它不仅能增加血脑屏障的通透性，还促进B细胞向浆细胞分化，同时驱动Th17细胞的发展。研究发现，抗NMDAR脑炎患者的脑脊液中IL-6水平显著升高，并与不良的临床结果相关联。托珠单抗是一种人源化抗IL-6受体单克隆抗体，能够特异性结合IL-6R，从而阻断IL-6与IL-6R的结合，抑制IL-6介导的炎症信号通路。一项回顾性研究表明，在临床疑似AE的人群中，接受托珠单抗治疗的患者（N=10）在24个月时的预后优于继续接受RTX治疗的患者（N=10）或未接受进一步免疫治疗的患者（N=6）。同一组的一项单中心队列研究观察到，在发病后1个月内接受肿瘤切除、类固醇、免疫球蛋白、RTX和托珠单抗（T-SIRT）治疗的抗NMDAR脑炎患者（N=78）中，与同期接受其他方案治疗的患者相比，3个月和1年的预后更好。4.2.2其他细胞因子靶点研究进展TNF-α是一种重要的促炎细胞因子，可诱导多种炎症介质的产生，促进免疫细胞的浸润和活化，在AE的神经损伤中发挥作用。抗TNF-α药物（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）在AE治疗中的探索显示，部分患者使用后临床症状得到改善，但目前研究样本量较小，疗效存在个体差异。IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，可增强巨噬细胞的吞噬功能和抗原呈递能力，促进Th1型免疫反应。在一些AE亚型中，IFN-γ水平升高。靶向IFN-γ或其受体的药物（如抗IFN-γ单抗）在临床前研究中显示出一定的抗炎作用，但尚未进入临床应用阶段。5嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的探索嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimericantigenreceptorTcellimmuno-therapy，CAR-T）是一种新型的过继性细胞免疫治疗技术，通过基因工程技术将患者自身的T细胞修饰为表达能特异性识别肿瘤或病原体抗原的嵌合抗原受体，从而增强T细胞对靶标的杀伤作用。在抗NMDAR脑炎的动物实验中，研究人员开发了一种靶向NMDAR的嵌合抗原受体（NMDAR-specificchimericautoantibodyreceptor，NMDAR-CAAR）T细胞，用于特异性清除分泌抗NMDAR抗体的B细胞及其产生的致病性自身抗体。这些NMDAR-CAART细胞能够识别来自抗NMDAR脑炎患者的大量自身抗体，通过释放效应分子进行增殖，并在高浓度自身抗体的情况下，选择性地杀伤特定的B细胞，为临床研究及其应用于其他类型AE奠定了基础。6神经修复与神经保护的靶向治疗6.1神经营养因子脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）是一种重要的神经营养因子，可促进神经元存活、生长与分化，并参与突触可塑性和功能的调节。动物实验表明，外源性补充BDNF在实验性自身免疫性脑炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）模型中能够促进神经元存活、增加突触数量，并改善神经功能缺损。同样，胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowthfactor，IGF-1）在EAE模型中也显示出神经保护作用，其可通过激活PI3K-Akt等信号通路抑制神经元凋亡、促进突触修复，并改善学习记忆功能。在AE中，神经炎症可导致BDNF表达下调，从而影响突触修复与神经元正常功能。尽管BDNF与IGF-1在AE中的临床应用尚未系统开展，这些临床前研究结果为它们将来在神经修复治疗中的应用提供了理论依据。6.2抗炎-修复联合策略星形胶质细胞和小胶质细胞作为中枢神经系统的核心免疫细胞，在AE病理过程中展现出双重角色及其动态变化：它们不仅参与神经炎症的启动与放大，也在适当条件下具备神经修复的潜力。基于这一机制认知，新型治疗策略正从传统的“广泛抑制”转向针对2类细胞功能的精准免疫调节。例如，部分在研药物以抑制小胶质细胞过度活化为主，旨在控制神经炎症的进展；另一些干预手段则尝试增强星形胶质细胞的保护性功能，如促进神经营养因子分泌、调节谷氨酸代谢等，以支持突触重塑与神经元存活。值得关注的是，临床前研究表明，联合使用抗炎药物（如小胶质细胞功能调节剂）与促修复制剂（如神经营养因子增强剂），在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中可以更有效地改善神经功能缺损、减轻白质和灰质损伤，并加速内源性修复过程。尽管大多数相关干预措施仍处于临床前或早期临床开发阶段，这些针对胶