支气管扩张症抗感染治疗指南2023

支气管扩张症抗感染治疗指南2023一、概述支气管扩张症（简称支扩）是一种慢性气道结构性疾病，核心特征为支气管不可逆性扩张与气道慢性炎症，急性加重是导致患者肺功能下降、生活质量降低、住院病死率升高的核心因素。我国一项基于全国性住院患者的回顾性研究显示，支扩住院患者占呼吸科住院总人数的1.15%，其中86%的急性加重由细菌感染诱发，40.7%的急性加重患者合并不典型病原体或病毒感染，因此规范抗感染治疗是改善支扩患者预后的核心环节。本指南基于2021年英国胸科学会（BTS）支扩指南、2023年美国感染病学会（IDSA）非囊性纤维化支扩抗感染立场声明、2022年中华医学会呼吸病学分会感染学组《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》，结合国内支扩病原流行病学数据更新，对支扩抗感染治疗进行规范化梳理。二、支扩抗感染治疗的基本原则（一）明确治疗目标支扩抗感染治疗分为急性加重期治疗与稳定期维持治疗：急性加重期以清除病原体、减轻炎症反应、改善临床症状、延缓肺功能下降为目标；稳定期维持治疗以减少急性加重频率、改善生活质量、降低病死风险为目标，不追求病原体的彻底根除。（二）病原学送检规范所有拟启动抗感染治疗的支扩患者均应在启动抗菌药物前送检痰培养+药敏试验，推荐送检2次清晨痰标本提高阳性检出率；对于无痰患者可诱导排痰后送检，或经支气管镜留取下呼吸道标本。病情较重伴发热、中性粒细胞升高的患者需同时送检血培养。稳定期患者每3~6个月随访时可重复痰培养，动态监测病原体耐药情况。国内研究显示，稳定期支扩患者痰培养阳性率为62%~73%，其中最常见致病菌为流感嗜血杆菌（占27%~41%）、铜绿假单胞菌（占17%~29%），其次为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，非结核分枝杆菌（NTM）占比3%~8%，耐药结核分枝杆菌占比约1.2%。急性加重期患者痰培养阳性率可达81%，铜绿假单胞菌分离率较稳定期升高10%~15%，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离率约3.5%。三、支气管扩张症急性加重的抗感染治疗（一）急性加重的诊断标准符合以下至少2项主要症状即可诊断：①咳嗽频率或严重程度增加；②痰量增加或痰液性状变脓性；③呼吸困难加重；④喘息加重；⑤发热（体温>38℃）；⑥胸部影像学提示病灶较前进展。次要诊断指标包括：胸闷加重、乏力、痰中带血、肺功能下降。需要注意的是，病毒感染、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）也可诱发急性加重，需结合病原学检查鉴别。（二）初始经验性抗感染治疗初始经验性治疗需根据患者病情严重程度、既往痰培养结果、耐药风险分层制定方案：1.无铜绿假单胞菌感染风险的轻中度急性加重铜绿假单胞菌感染高危因素包括：①近1年住院史；②近3个月使用过抗菌药物；③累计每年急性加重≥3次；④FEV1占预计值%<30%；⑤既往痰培养分离出铜绿假单胞菌；⑥存在结构性肺损伤（如空洞、大囊腔）。无高危因素患者，常见病原体为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、非典型病原体。首选方案：口服阿莫西林克拉维酸钾（7:1剂型，0.457gq12h），疗程7~14天；对于青霉素过敏患者，可选择口服莫西沙星（400mgqd），或口服阿奇霉素（500mgqd），或口服头孢呋辛酯（0.5gbid）。多项国内多中心研究显示，该方案对无铜绿高危患者的临床有效率可达82%~88%，细菌清除率为71%~76%。2.存在铜绿假单胞菌感染风险的中重度急性加重此类患者优先选择抗假单胞菌活性的抗菌药物，根据病情严重程度选择口服或静脉给药：（1）病情较轻可口服给药者：选择环丙沙星（0.5gbid），或左氧氟沙星（750mgqd），疗程10~14天。（2）病情较重需要静脉给药者，选择以下方案之一：①抗假单胞菌β内酰胺类联合喹诺酮类：如头孢他啶（2gq8h）/头孢吡肟（2gq8h）/哌拉西林他唑巴坦（4.5gq8h）/美罗培南（1gq8h）联合环丙沙星（0.4gq12h）；②抗假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类：如上述β内酰胺类药物联合阿米卡星（15mg/kgqd，静脉给药）。需要注意的是，氨基糖苷类药物不推荐单药治疗，且疗程不建议超过10天，以降低耳肾毒性风险。对于耐药风险极高（如反复急性加重、多次使用抗菌药物、既往分离出耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌）的患者，可选择多黏菌素B（2.5~5mg/kg/d，分2次给药）或多黏菌素E（2.5~5mg/kg/d，分2次给药）联合左氧氟沙星或氨曲南。国内2022年支扩病原耐药监测数据显示，铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率为18.3%，对头孢他啶耐药率为19.7%，对环丙沙星耐药率为22.1%，对碳青霉烯类耐药率为23.5%，对多黏菌素耐药率<1%，因此上述方案对绝大多数患者有效。3.合并MRSA感染高危因素的患者MRSA感染高危因素包括：近3个月住院史、近3个月使用广谱抗菌药物、既往MRSA分离史、存在人工气道或机械通气。对于此类患者，经验性治疗需覆盖MRSA，可选择静脉给予万古霉素（15~20mg/kgq12h，根据肾功能调整剂量），或利奈唑胺（600mgq12h），疗程10~14天。国内MRSA分离株对万古霉素耐药率<0.5%，对利奈唑胺耐药率<0.1%，疗效确切。（三）目标抗感染治疗获得痰培养及药敏结果后，需根据结果调整经验性治疗方案，实现精准治疗：1.流感嗜血杆菌：不产β内酰胺酶菌株首选阿莫西林（0.5gtid）口服，产β内酰胺酶菌株首选阿莫西林克拉维酸钾，疗程7~10天，敏感率可达96%以上。2.肺炎链球菌：青霉素敏感菌株（MIC≤2mg/L）首选阿莫西林或阿莫西林克拉维酸钾，青霉素中介耐药菌株（MIC2~4mg/L）可选择头孢曲松、头孢噻肟，青霉素耐药菌株（MIC≥4mg/L）可选择莫西沙星、万古霉素。3.铜绿假单胞菌：根据药敏结果选择敏感抗菌药物，对于敏感株优先选择β内酰胺类联合喹诺酮类，不推荐常规使用多黏菌素，以降低耐药风险；对于多重耐药株，可联合使用2种敏感抗菌药物，不推荐3种及以上抗菌药物联合，以避免不良反应增加。4.MRSA：药敏敏感株首选万古霉素或利奈唑胺，对于万古霉素MIC≥2mg/L的异质性耐药菌株，选择利奈唑胺或达托霉素（6mg/kgqd）。5.非典型病原体（肺炎支原体、衣原体）：首选大环内酯类或喹诺酮类，疗程10~14天，国内肺炎支原体对大环内酯类耐药率已达50%以上，对于耐药株推荐使用莫西沙星或多西环素。6.结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌：分枝杆菌培养阳性患者需要进一步行菌种鉴定及药敏试验，结核分枝杆菌感染按照耐多药肺结核指南规范治疗；非结核分枝杆菌中最常见为鸟分枝杆菌复合群（MAC），推荐方案为阿奇霉素（或克拉霉素）+乙胺丁醇+利福平（或利福布汀），疗程12~18个月，对于病情较重者可前3个月加用阿米卡星。（四）抗感染疗程目前国内外指南推荐：轻中度无铜绿感染的急性加重疗程为7~14天，中重度合并铜绿感染的急性加重疗程为10~14天，合并NTM或结核分枝杆菌感染按照特殊病原体疗程执行。不推荐过长疗程（>21天）的抗感染治疗，一项2023年Meta分析显示，14天疗程与21天疗程的临床有效率无显著差异，但14天疗程的细菌耐药发生率降低12%，不良反应发生率降低8%。对于症状缓解缓慢、病灶广泛的患者，可适当延长疗程至21天，但需密切监测肝肾功能、菌群失调等不良反应。四、支气管扩张症稳定期的维持抗感染治疗稳定期维持治疗适用于每年急性加重≥3次，或每年急性加重≥2次且严重影响生活质量、存在肺功能进行性下降、分离出铜绿假单胞菌持续定植的患者，可显著降低急性加重频率，改善生活质量。（一）口服抗菌药物维持治疗推荐采用长期低剂量大环内酯类药物维持治疗，方案为：红霉素（250mgbid），或阿奇霉素（250mgqd，或500mg每周3次），或克拉霉素（250mgbid）。多项高质量循证医学证据证实：大环内酯类维持治疗可使支扩患者急性加重频率降低40%~60%，其中阿奇霉素每周3次方案的不良反应发生率最低，患者依从性最好。2022年国内一项纳入120例支扩患者的随机对照研究显示，阿奇霉素维持治疗12个月，可使患者每年急性加重次数从3.7次降至1.4次，FEV1下降速率从每年120ml降至每年32ml，圣乔治呼吸问卷评分降低16.8分，显著改善患者生活质量。注意事项：①用药前需完善心电图检查，QT间期延长（QTc>450ms）者禁用，用药期间每3个月复查心电图；②用药前需排除NTM感染，若合并NTM感染需按照NTM治疗方案联合用药，避免单药大环内酯治疗诱导耐药；③每3个月复查肝功能、痰培养，监测不良反应及耐药情况；④疗程推荐为6~12个月，对于疗效确切可耐受的患者可延长至2年以上，但若出现严重不良反应（如QT间期延长、肝功能损害、听力下降）需立即停药；⑤对于既往分离出耐大环内酯病原体的患者，不推荐大环内酯类维持治疗，可选择口服多西环素（100mgqd）维持。（二）吸入抗菌药物维持治疗吸入抗菌药物可直接作用于气道病灶，局部药物浓度高，全身不良反应少，适用于不能耐受口服大环内酯类不良反应、持续铜绿假单胞菌定植的支扩患者。目前国内获批用于支扩的吸入抗菌药物为妥布霉素吸入溶液，推荐方案为：妥布霉素吸入溶液300mgbid，间歇给药（用1个月停1个月），长期维持治疗。2022年一项全国多中心Ⅲ期临床研究显示，妥布霉素吸入溶液维持治疗6个月，可使铜绿假单胞菌清除率达到35.2%，急性加重频率降低33%，圣乔治呼吸问卷评分降低12.3分，不良反应发生率仅为4.2%，主要为轻微咽部不适、咳嗽，患者耐受性良好。其他可选择的吸入抗菌药物包括多黏菌素E吸入剂（100万IUbid）、左氧氟沙星吸入混悬液，国内尚未正式获批，可根据患者情况选择性使用。吸入抗菌药物维持治疗的优势在于不会增加全身不良反应，耐药发生率低于口服维持治疗，对于合并慢性阻塞性肺疾病的支扩患者更适用，可与吸入糖皮质激素、支气管扩张剂联合使用。（三）定期间歇静脉抗感染治疗对于频繁急性加重、存在多重耐药铜绿假单胞菌持续定植、口服及吸入维持治疗效果不佳的患者，可采用每2~3个月间歇静脉抗感染治疗，每个疗程10~14天，方案同急性加重期目标治疗，可降低急性加重频率，改善症状，但目前缺乏大样本循证医学证据，仅作为三线维持治疗方案。五、特殊类型支扩的抗感染治疗（一）囊性纤维化（CF）合并支扩囊性纤维化是欧美国家支扩最常见的病因，我国CF发病率约为1/25000，近年来检出率逐渐升高。CF合并支扩患者最常见病原体为铜绿假单胞菌，早期推荐长期吸入妥布霉素，可延缓肺功能下降；对于急性加重期，推荐联合使用2种敏感抗假单胞菌抗菌药物，疗程至少14天，对于耐碳青霉烯铜绿假单胞菌可选用吸入多黏菌素联合静脉多黏菌素治疗，同时需重视气道廓清治疗。（二）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）合并支扩ABPA是支扩的常见病因之一，约10%的支扩由ABPA诱发，稳定期需长期使用糖皮质激素控制变态反应，对于合并曲霉定植、频繁急性加重的患者，可口服伊曲康唑（200mgbid）维持治疗，定期监测伊曲康唑血药浓度，维持谷浓度在0.5~2μg/ml，疗程不少于6个月，可减少急性加重频率，改善肺功能；对于伊曲康唑耐药的患者，可选择伏立康唑或艾沙康唑治疗。急性加重期合并细菌感染时，需加用抗细菌药物，按照前述经验性及目标治疗方案执行。（三）合并非结核分枝杆菌（NTM）肺病的支扩NTM肺病最常见的影像学表现即为支扩，对于有症状、痰培养持续阳性的患者，需要启动抗感染治疗：①鸟分枝杆菌复合群（MAC）：推荐方案为克拉霉素（500mgbid）+乙胺丁醇（15mg/kgqd）+利福平（600mgqd），对于体重<50kg的患者，利福平剂量调整为450mgqd，疗程至痰培养转阴后继续治疗12个月；②堪萨斯分枝杆菌：推荐方案为异烟肼（300mgqd）+利福平（600mgqd）+乙胺丁醇（15mg/kgqd），疗程12~18个月；③脓肿分枝杆菌复合群：推荐方案为克拉霉素+阿米卡星+亚胺培南（或头孢西丁）诱导治疗4~6个月，后续改为克拉霉素+利奈唑胺维持治疗，对于难治性病例可联合氯法齐明，疗程至少12个月，符合手术指征者可联合外科手术切除病灶。（四）儿童支气管扩张症儿童支扩最常见病原体为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌，铜绿假单胞菌分离率低于成人，急性加重期经验性治疗首选阿莫西林克拉维酸钾，对于铜绿高危患儿首选哌拉西林他唑巴坦联合环丙沙星，剂量根据体重调整。稳定期维持治疗：对于每年急性加重≥2次的患儿，推荐低剂量阿奇霉素维持（10mg/kg每周3次），疗程6~12个月，安全性良好，不推荐8岁以下患儿使用喹诺酮类药物。六、抗感染治疗的不良反应监测与耐药防控（一）不良反应监测1.β内酰胺类药物：最常见不良反应为过敏反应、皮疹、胃肠道反应，用药前需详细询问过敏史，静脉用药期间需监测过敏反应，定期复查肾功能。2.喹诺酮类药物：不良反应包括QT间期延长、肌腱炎、中枢神经系统不良反应、血糖异常，禁用于QT间期延长、癫痫病史、18岁以下未成年人（特殊情况需充分评估获益风险），用药期间监测心电图。3.氨基糖苷类药物：不良反应包括耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞，用药前需评估肾功能，根据肾功能调整剂量，避免长期用药，用药期间监测听力、肾功能。4.大环内酯类药物：不良反应包括胃肠道反应、肝功能损害、QT间期延长，长期用药需监测肝功能、心电图。5.抗真菌药物：伊曲康唑、伏立康唑可导致肝功能损害、视觉障碍，