生物制品性状检查指南（试行）

生物制品性状检查指南（试行）1适用范围本指南适用于中华人民共和国境内上市的疫苗类、血液制品类、重组蛋白类、细胞治疗类、基因治疗类、抗毒素及抗血清类生物制品的注册检验、批签发检验、监督抽检、生产企业内控检验过程中的性状检查工作，所有相关检验机构、生产企业质量控制部门均需严格执行。本指南为试行版本，如与《中华人民共和国药典》、国家药品监管部门发布的法定标准、产品注册标准不一致的，以法定要求为准。2术语与定义2.1性状检查：指通过目视或简易计量器具，对生物制品的外观形态、可见异物、复溶特性、澄清度、颜色、装量差异等物理属性进行符合性判定的检验过程，是生物制品质量放行的首要检查项目。2.2可见异物：指存在于生物制品内容物中、肉眼可观测到的不溶性物质，粒径通常≥50μm，包括外源性异物（玻璃屑、金属屑、纤维、毛发、菌落、菌丝等）和内源性异物（蛋白聚集体、佐剂结块、未溶解冻干块、细胞团块等）。2.3待检批：指同一生产周期、同一工艺、同一处方生产的，质量具有均一性的生物制品批次，抽样需符合《生物制品抽样指导原则》要求。2.4偏差允许阈值：指符合产品特性的正常性状波动范围，超出阈值的判定为不合格。3检验前要求3.1人员要求3.1.1检验人员需经过生物制品性状检查专项培训、生物安全培训并考核合格，取得检验资质后方可上岗。3.1.2检验人员裸眼或矫正视力≥5.0，无色盲、色弱、色觉障碍，能够准确识别浊度、颜色梯度及微小异物。3.1.3检验人员需熟练掌握对应检验生物制品的生物安全等级，能够规范完成个人防护、溢洒处置、废弃物灭菌操作。3.2环境要求3.2.1操作环境需符合生物安全等级要求：活病毒疫苗、活菌疫苗、溶瘤病毒产品、CAR-T/CAR-NK细胞产品需在Ⅱ级B2型生物安全柜内操作；灭活疫苗、血液制品、重组蛋白制品可在万级洁净背景下的局部百级洁净台操作，无洁净条件的监督抽检现场操作需保证周围无扬尘、无飞虫、无散落异物。3.2.2环境参数要求：可见异物、澄清度、颜色检查区域照度需符合以下要求：无色透明容器包装的制品检查照度为2000~3000lx；棕色或半透明容器包装的制品检查照度为4000lx；混悬型制品检查照度为1000~1500lx；检验区域温度需匹配制品存储要求：2~8℃冷链保存的制品操作环境温度控制在2~10℃，冷冻保存的mRNA疫苗、细胞产品操作环境温度控制在0℃以下，37℃复苏的细胞产品需提前预热恒温水浴箱，复苏后10分钟内完成检查；环境相对湿度控制在45%~65%，避免容器内壁凝露干扰观察。3.3设备与耗材要求3.3.1检验用设备包括：照度计（精度±10lx）、澄明度检测仪、电子分析天平（精度0.1mg）、秒表、游标卡尺（精度0.01mm）、1ml/5ml/10ml移液器（精度≤0.5%）、恒温水浴箱、生物安全柜。设备需按要求定期校准：照度计每年校准1次，澄明度检测仪每半年校准1次，电子天平每季度校准1次，校准记录留存时间不少于5年。3.3.2检验用耗材包括：符合《中国药典》要求的浊度标准贮备液（0.5号、1号、2号、3号、4号）、比色液（黄色Y1~Y10、黄绿色GY1~GY10、红色R1~R10、蓝色B1~B10）、灭菌注射用水、一次性移液吸头、洁净比色管（规格与待检品装量匹配）。耗材需在有效期内使用，无热源、无异物污染。3.4待检品准备要求3.4.1抽样量不得少于检验所需量的3倍，其中1/3用于本次检验，1/3用于复验，1/3用于留样，留样需符合产品存储条件，留存至产品有效期后1年。3.4.2待检品从存储环境取出后需在30分钟内完成检查，需复溶的冻干制品需严格按照说明书要求加入对应稀释液（优先使用随制品配套的稀释液），控制振摇频率、静置时间，不得擅自更改复溶参数。3.4.3待检品容器外表面需擦拭干净，去除标签残留、污渍、冰霜，避免外表面附着物干扰观察。4通用检查项目及操作规范4.1外观检查4.1.1操作步骤：取待检品20支/瓶，手持容器颈部，在规定照度下依次完成容器检查和内容物检查：首先检查容器有无裂纹、破损、渗漏，铝盖/胶塞有无松动、变形，标签印刷是否完整清晰；随后正置、倒置、缓慢旋转容器，观察内容物的整体形态、颜色均一性，观察时间每支不少于5秒。4.1.2判定标准：①容器类：所有待检品均不得出现裂纹、渗漏、松动，标签信息完整，否则直接判定不合格；②内容物类：灭活液体疫苗应为均匀乳白色混悬液，久置可出现分层，振摇后10秒内可均匀分散，无凝块、无变色；冻干疫苗应为白色或淡黄色疏松体，无塌陷、无融溶、无瓶壁附着物；静注人免疫球蛋白、人血白蛋白应为无色或淡黄色澄清液体，可带轻微乳光；重组单抗/双抗制品应为无色或微黄色澄清液体；CAR-T细胞悬液应为淡黄色至淡红色均匀混悬液；20支/瓶待检品中不符合要求的数量不得超过1支，否则判定不合格。4.1.3注意事项：振摇混悬型制品时需避免产生大量气泡，气泡静置1分钟后未消失的判定为异物。4.2可见异物检查4.2.1操作步骤：取外观检查合格的待检品20支/瓶，在规定照度下，手持容器缓慢翻转、旋转，使内容物缓慢翻动，观察是否存在可见异物，每支观察时间不少于10秒，观察时需以黑色、白色背景交替作为衬托，外源性异物需记录大小、形态、数量。4.2.2判定标准：所有待检品均不得检出玻璃屑、金属屑、纤维、毛发、菌落、菌丝等外源性异物，检出即判定整批不合格；澄清型制品不得检出任何内源性可见异物，混悬型制品不得检出粒径≥1mm的凝块、色块；如1支/瓶检出可排除外源性污染的微小蛋白絮片，需另取40支/瓶复验，复验仍有≥1支检出的判定为不合格。4.2.3注意事项：操作活菌、活病毒制品时需避免内容物溢洒，检验完成后所有接触过待检品的容器需高压灭菌后再处理。4.3复溶特性检查（仅适用于冻干类制品）4.3.1操作步骤：取待检品10瓶，按说明书要求加入规定体积的稀释液，控制稀释液温度符合要求，轻轻水平振摇1分钟后静置，记录复溶完成时间，观察复溶后状态。4.3.2判定标准：复溶时间不得超过3分钟，复溶后应为均一液体，无未溶解的结块、沉淀、分层；10瓶中复溶不完全的数量不得超过1瓶，否则另取20瓶复验，复验不合格率≥5%的判定为不合格。4.4澄清度检查4.4.1操作步骤：取待检品，置于洁净比色管中，加入与浊度标准液相同体积的内容物，在1000lx照度下，与同体积的对应浊度标准液置于同一水平位置，垂直向下观察，对比澄清度差异。4.4.2判定标准：血液制品、重组单抗/融合蛋白制品澄清度不得浓于0.5号浊度标准液；减毒活疫苗复溶后澄清度不得浓于1号浊度标准液；灭活混悬型疫苗澄清度不得浓于2号浊度标准液；细胞治疗产品澄清度不得浓于3号浊度标准液；待检品澄清度超出对应阈值的判定为不合格。4.5颜色检查4.5.1操作步骤：取待检品置于洁净比色管中，与同体积的对应比色液置于同一水平位置，在自然光下以白色背景为衬托，平视观察颜色差异。4.5.2判定标准：人血白蛋白颜色不得深于Y5号比色液；静注人免疫球蛋白颜色不得深于Y6号比色液；重组抗PD-1/PD-L1单抗颜色不得深于Y3号比色液；灭活流感疫苗颜色不得深于GY4号比色液；CAR-T细胞悬液不得出现深棕色溶血、绿色杂菌污染等异常颜色；颜色超出阈值或出现异常颜色的直接判定为不合格，无需复验。4.6装量/装量差异检查4.6.1操作步骤：液体类制品取待检品5支，小心倒出全部内容物，粘稠类制品可加温至25℃后静置1分钟再倒出，用校准过的移液器或量筒测量体积，每支测量3次取平均值；冻干类制品取待检品5瓶，去除铝盖、胶塞后精密称定总重量，倒出内容物后清洗容器、烘干，称定空瓶重量，差值即为内容物装量。4.6.2判定标准：液体类制品每支装量不得少于标示装量，平均装量不得少于标示装量的1.05倍；冻干类制品装量差异限度为±10%，超出限度的数量不得超过1瓶，不得有1瓶超出限度的1倍；不符合要求的另取20瓶复验，复验不合格率≥5%的判定为不合格。5不同类别生物制品专项检查要求5.1疫苗类制品5.1.1铝佐剂灭活疫苗：额外检查佐剂分散性，振摇均匀后静置24小时，分层高度不得超过总液体高度的10%，振摇后可再次均匀分散，不得出现不可逆的佐剂结块。5.1.2mRNA疫苗：检查操作需全程在2~8℃环境下进行，室温放置时间不得超过10分钟，不得出现脂质纳米颗粒聚集的黄色沉淀、块状物，解冻后不得再次冷冻。5.1.3减毒活疫苗：复溶后静置30分钟观察，不得出现肉眼可见的杂菌菌落、菌丝，瓶塞不得出现松动导致的染菌迹象。5.2血液制品类5.2.1人血白蛋白：额外开展热稳定性试验，取供试品置于57℃水浴保温50小时，冷却后观察，不得出现凝块、沉淀。5.2.2凝血因子类制品：复溶温度控制在25℃，复溶后1分钟内应为澄清液体，不得出现纤维蛋白析出，复溶后室温放置时间不得超过10分钟。5.3重组蛋白类制品额外开展振荡稳定性试验，取供试品置于摇床以200rpm振荡30分钟，观察不得出现蛋白聚集导致的浑浊、沉淀，不得出现分层。5.4细胞治疗类制品5.4.1冷冻保存的细胞制品需在37℃水浴中2分钟内完全复苏，复苏后观察不得出现深棕色溶血、≥0.5mm的细胞团块、二甲基亚砜结晶析出。5.4.2快速定性细胞活力：取10μl细胞悬液与等体积0.4%台盼蓝染色液混合，滴入细胞计数板，显微镜下观察活细胞占比不得低于70%，低于阈值的判定为不合格。5.5基因治疗类制品操作全程需在Ⅱ级B2型生物安全柜内进行，观察不得出现病毒聚集导致的白色沉淀、杂菌菌落、菌丝，检验完成后所有接触过制品的耗材、台面均需用1000mg/L含氯消毒剂消毒30分钟，废弃物需121℃高压灭菌30分钟后方可按医疗废物处置。5.6抗毒素及抗血清类制品久置产生的少量沉淀振摇后10秒内可完全分散的判定为合格，出现不可逆凝块、异物的判定为不合格，装量差异限度为±5%，超出阈值的判定为不合格。6结果判定与复验规则6.1结果判定原则所有检查项目均符合对应标准要求的，判定性状检查合格；有1项及以上项目不符合要求的，判定性状检查不合格。6.2复验规则6.2.1可申请复验的情形：仅当检验过程中存在明确的偶然误差（如操作过程引入外源性异物、容器外表面污渍未清理干扰观察、设备校准失效）时，可申请复验；出现明确的产品质量问题（内容物变色、渗漏、玻璃屑、金属屑、菌落污染）的，不得申请复验，直接判定不合格。6.2.2复验要求：复验需在收到不合格结果通知后7个工作日内提出申请，复验样品需从同批次留样中抽取，抽样量为初始检验量的2倍，需由2名及以上具有资质的检验人员独立操作，结果以复验结论为准，复验仅可开展1次。7记录与报告要求7.1检验记录需包含以下内容：检验日期、检验人员姓名、待检品基本信息（名称、批号、规格、生产企业、抽样单位、存储条件、抽样日期）、检验环境参数（温度、湿度、照度）、设备校准状态、每个检查项目的操作过程、检验结果、异常情况描述及照片、判定结论。记录不得随意涂改，如需更正需采用划改方式，签署更正人姓名及日期，记录留存时间不少于5年，或超过产品有效期1年，以较长者为准。7.2检验报告需包含以下内容：报告编号、待检品基本信息、检验依据、各检查项目的检验结果、判定结论、检验人员签字、复核人员签字、检验机构公章，报告一式3份，检验机构、申请单位、监管部门各留存1份。8生物安全与废弃物处置8.1个人防护要求：检验人员需根据待检品生物安全等级穿戴对应的防护装备：操作低风险灭活制品需穿洁净工作服、戴一次性手套、医用外科口罩；操作活病毒、活菌、细胞基因治疗产品需穿戴N95口罩、护目镜、防护服、鞋套，必要时穿戴正压防护服。8.2溢洒处置要求：操作