慢性乙肝防治指南2025版

慢性乙肝防治指南2025版病原学与流行病学乙型肝炎病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒科，基因分为A-J共10种基因型，我国慢性HBV感染人群以B型、C型为主要流行基因型。HBV对外界环境抵抗力强，可耐受低温、干燥、紫外线，100℃煮沸10分钟可完全灭活。根据我国国家疾病预防控制局2024年最新血清流行病学调查数据，我国现有慢性HBV感染者约6100万，其中活动性慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）患者约1950万，每年因HBV感染相关肝硬化、肝细胞癌（HCC）死亡病例约30万，是我国当前最重要的公共卫生问题之一。HBV的主要传播途径为经血及血制品传播、母婴传播、破损皮肤黏膜接触及性接触传播：围生期母婴传播是我国慢性HBV感染的主要来源，约50%以上的慢性HBV感染源于母婴垂直传播；成人新发感染主要经不安全注射、血液暴露、不安全性行为传播。日常工作、生活接触（如共同进餐、握手、拥抱、共用办公物品、同住一室）无血液暴露的接触不会传染HBV，不存在日常接触传染风险。预防一级预防：疫苗接种疫苗接种是预防HBV感染最经济有效的手段，接种策略如下：1.新生儿接种：所有新生儿需在出生后12小时内（越早越好）完成首针10μg重组酵母乙肝疫苗接种，完成0、1、6月龄全程免疫；对于HBsAg阳性母亲的新生儿，需在出生后12小时内，不同部位同时接种10μg重组酵母乙肝疫苗+100IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），并在出生后7~12月龄复查乙肝五项，确认免疫效果与感染状态。2.儿童补种：15岁以下未接种或未全程接种乙肝疫苗的儿童，需按程序完成补种。3.成人高危人群接种：所有HBV感染者家庭成员、性伴侣为HBsAg阳性者、多个性伴侣、男男性行为者、静脉注射毒品者、反复接受输血或血制品者、血液透析者、器官移植者、经常接触血液的医务工作者、免疫功能低下者均属于高危人群，需接种乙肝疫苗，全程接种方案为0、1、6月龄接种10μg重组酵母疫苗；全程接种后抗-HBs<10mIU/ml的无应答人群，可接种1针60μg重组酵母疫苗或3针10μg疫苗，再次接种后仍无应答者可追加1针60μg疫苗。母婴传播强化阻断HBsAg阳性妊娠女性需在妊娠24~28周检测HBVDNA，若HBVDNA≥2×10^5IU/ml，需启动抗病毒药物阻断，首选替诺福韦二吡呋酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF），两种均为妊娠B级药物，安全性良好；产后1~3个月肝功能持续正常者可停药，停药后每1~3个月监测肝功能与HBVDNA，现有循证数据证实，服用上述药物期间母乳喂养不会对新生儿造成不良影响，鼓励正常母乳喂养。二级预防：筛查早诊对所有准备妊娠的夫妇、住院手术患者、血液透析患者、免疫抑制/化疗前患者、30岁以上成人常规体检、HBV感染者家庭成员及高危人群，常规开展乙肝五项筛查；HBsAg阳性者进一步完善HBVDNA定量、肝功能、甲胎蛋白（AFP）、腹部超声、肝脏硬度检测，明确疾病分期，实现早诊早治。诊断与疾病分期慢性HBV感染定义为HBsAg阳性持续超过6个月，根据疾病自然进程分为4期：1.免疫耐受期：HBsAg阳性、HBeAg阳性，HBVDNA≥2×10^6IU/ml，ALT持续正常（连续3次随访，间隔3个月以上均在参考范围），肝脏组织学无明显炎症坏死（G<2）或纤维化（F<2），多见于围生期感染的青少年，病毒载量高但肝脏无明显损伤。2.免疫激活期（免疫清除期）：HBeAg阳性，HBVDNA≥2×10^3IU/ml，ALT持续升高，或肝脏组织学提示显著炎症坏死（G≥2）或纤维化（F≥2），属于活动性慢乙肝，需启动抗病毒治疗。3.免疫控制期（非活动HBsAg携带状态）：HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA<2×10^3IU/ml，ALT持续正常，肝脏组织学炎症纤维化轻微，病情相对稳定，约10%~20%的患者会出现疾病再活动。4.再活动期：HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA≥2×10^3IU/ml，ALT持续异常，即HBeAg阴性慢乙肝，需启动抗病毒治疗。此外，存在隐匿性慢性HBV感染：表现为HBsAg阴性，但血清或肝组织中HBVDNA阳性，多发生于免疫抑制人群，可导致隐匿性疾病进展，需重视筛查。诊断慢乙肝需排除非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等其他原因导致的ALT升高。治疗总则与适应症慢乙肝治疗的根本目标是长期抑制HBV复制，减轻肝脏炎症坏死与纤维化，延缓肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症发生，改善患者生活质量，延长生存时间；对于符合条件的优势人群，优先追求功能性治愈（临床治愈），即停药后HBsAg持续消失、HBVDNA检测不到、ALT复常，可显著降低远期HCC发生风险。2025版指南进一步放宽治疗适应症，符合以下任一条件均建议启动抗病毒治疗：1.活动性慢乙肝：HBeAg阳性者HBVDNA≥2×10^3IU/ml，ALT持续升高>1倍正常值上限（ULN），排除其他原因导致的ALT升高；HBeAg阴性者HBVDNA≥2×10^3IU/ml，ALT持续升高>1×ULN，排除其他原因。2.ALT持续正常（连续1年每3个月复查均正常），但存在以下任一情况：①肝脏组织学提示显著炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；②年龄>30岁，且有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；③无创肝纤维化检查提示显著肝纤维化；④存在HBV相关肝外表现（如乙肝相关性肾小球肾炎、结节性多动脉炎等）。3.所有HBsAg阳性的肝硬化患者，无论ALT、HBeAg状态和HBVDNA水平，均建议启动终身抗病毒治疗。4.所有HBsAg阳性，准备接受化疗、免疫抑制治疗、器官移植的患者，均需要启动预防性抗病毒治疗。抗病毒治疗方案目前慢乙肝抗病毒治疗的一线药物分为两类：核苷（酸）类似物（NA）和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα），不推荐拉米夫定、阿德福韦酯等耐药率高、安全性差的旧药用于初始治疗。核苷（酸）类似物一线方案1.恩替卡韦（ETV）：抗病毒活性强，耐药率极低，初治患者治疗5年耐药率仅为1.2%，安全性良好，价格低廉且纳入医保，适合初治患者长期治疗；肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）需调整剂量，既往拉米夫定耐药者不推荐单独使用。2.替诺福韦二吡呋酯（TDF）：抗病毒活性强，几乎无耐药发生，价格低廉，妊娠安全性明确，适合妊娠患者母婴阻断、年轻无基础疾病的初治患者；长期使用可能出现肾损伤、骨密度降低，合并慢性肾病、骨质疏松、老年患者不优先推荐。3.丙酚替诺福韦（TAF）：新型替诺福韦前体药物，靶向肝脏，外周血替诺福韦浓度仅为TDF的1/100，骨肾安全性显著优于TDF，抗病毒活性与TDF相当，耐药率极低，适合老年患者、合并慢性肾病、骨质疏松的患者，已纳入医保，妊娠安全性数据逐步完善，可用于妊娠患者母婴阻断。4.艾米替诺福韦（TMF）：我国自主研发的新型替诺福韦前体，抗病毒活性与TAF相当，骨肾安全性良好，适合长期治疗，已纳入医保。核苷治疗管理规则：初始治疗后每3个月监测HBVDNA、ALT、乙肝五项定量，每6个月监测AFP、腹部超声、肝脏硬度，使用TDF者每6个月监测肾功能、血磷、骨密度；治疗3个月HBVDNA下降<2log10IU/ml判定为原发无应答，需调整治疗方案；治疗期间HBVDNA下降后再次升高>1log10IU/ml，排除依从性问题后判定为病毒学突破，需立即调整为无交叉耐药的联合方案。停药指征：HBeAg阳性慢乙肝经NA治疗实现HBeAg血清学转换、HBVDNA持续阴转、ALT复常，巩固治疗至少3年仍维持应答者可考虑停药，延长巩固时间可显著降低复发率；HBeAg阴性慢乙肝建议长期治疗，直至实现HBsAg阴转后巩固治疗1年以上方可停药，未实现HBsAg阴转者不建议随意停药，停药后复发率超过50%。聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗PEG-IFNα兼具免疫调节与抗病毒双重作用，为有限疗程，适合追求临床治愈、年轻、近期有生育需求的优势人群，优势人群特征为：基线HBVDNA<2×10^8IU/ml，HBsAg<1500IU/ml，ALT升高2~10×ULN，无肝硬化失代偿。标准治疗方案为每周1次皮下注射，疗程1年，采用路线图策略调整方案：治疗12周HBsAg仍>20000IU/ml提示应答不佳，建议停药换用NA长期治疗；治疗12周HBsAg下降至<1500IU/ml，可继续治疗至1年，应答良好者可延长至18个月提高HBsAg阴转率。PEG-IFNα禁用于失代偿期肝硬化、妊娠、严重精神疾病、未控制的自身免疫病、严重心肺功能不全者，治疗期间需每1~2周监测血常规，每月监测肝功能、甲状腺功能、血糖，每3个月监测病毒学应答。临床治愈优化策略对于NA经治的慢乙肝患者，实现HBVDNA持续阴转、HBsAg<1500IU/ml的优势人群，采用NA联合PEG-IFNα序贯治疗，可获得30%~40%的HBsAg阴转率，显著高于单纯NA治疗，是当前提高慢乙肝临床治愈率的首选方案。特殊人群抗病毒治疗1.妊娠与生育人群：HBsAg阳性女性孕前需评估疾病状态，符合抗病毒适应症者孕前即可启动治疗，优先选择TDF或TAF，妊娠期间可继续用药，不建议停药；男性NA治疗期间不影响生育，可正常备孕，PEG-IFNα治疗期间需避孕，停药6个月后可备孕。2.儿童慢性HBV感染：1~12岁免疫耐受期儿童不推荐常规抗病毒治疗，定期随访即可；符合适应症的儿童，2岁以上可选用ETV，12岁以上可选用TAF、TDF，5岁以上可选用PEG-IFNα，优势儿童患者采用序贯联合治疗也可获得较高的临床治愈率。3.老年慢乙肝患者：年龄不是抗病毒治疗的禁忌，符合适应症均建议治疗，老年患者多合并高血压、糖尿病、慢性肾病、骨质疏松，优先推荐TAF或TMF，避免使用TDF，治疗期间定期监测。4.肝硬化患者：所有HBsAg阳性肝硬化，无论代偿期还是失代偿期，均需要终身抗病毒治疗，禁用干扰素，优先选择高耐药屏障的一线NA（ETV、TAF、TMF），不可随意停药，每3个月筛查HCC，每1~2年复查胃镜明确有无食管胃底静脉曲张。5.化疗、免疫抑制治疗人群：所有患者治疗前必须筛查乙肝五项和抗-HBc，HBsAg阳性者无论HBVDNA水平，均需要在治疗前1~2周启动抗病毒治疗，选用一线NA，治疗结束后继续抗病毒至少6个月，HBsAg阳性者延长至12个月以上；HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，治疗期间每1~3个月监测HBVDNA和ALT，一旦阳转立即启动治疗，预防HBV再激活导致的肝衰竭。6.合并其他病毒感染：合并HCV感染者优先抗HCV治疗，直接抗病毒药物（DAA）治疗期间，HBsAg阳性者需全程联合抗HBV治疗，预防HBV再激活；合并HIV感染者，所有HBsAg阳性者无论CD4+T细胞计数，均需要启动抗HBV治疗，抗反转录病毒方案需包含两种对HBV有效的药物。7.隐匿性慢乙肝：存在肝功能异常、肝纤维化或需要接受免疫抑制治疗的隐匿性慢乙肝，均需要启动抗病毒治疗，方案同普通慢乙肝。治疗后随访与疾病监测1.治疗期间随访：NA长期治疗者每3个月监测HBVDNA、ALT、乙肝五项定量，每6个月监测AFP、异常凝血酶原、腹部超声、肝脏硬度，肝硬化患者每3个月完成一次HCC筛查，必要时行增强CT或磁共振检查，每年复查一次胃镜。2.停药后随访：停药后前6个月每1~3个月监测一次ALT、HBVDNA、乙肝五项定量，6个月后每3~6个月监测一次，持续至少3年，90%以上的停药复发发生在停药后1年内，复发后需再次启动抗病毒治疗。3.HCC筛查：慢性HBV感染者，尤其是肝硬化、有HCC家族史、年龄>40岁的男性，无论抗病毒治疗应答如何，都需要每3~6个月筛查一次HCC，早期HCC治疗预后远好于晚期，规律筛查可显著降低HCC相关死亡率。患者健康管理慢性HBV感染者需严格戒酒，避免任何含酒精的饮品，避免过度劳累与熬夜，保持规律作息；合并脂肪肝者需控制体重、适当运动、低脂饮食；避免滥用成分不明的保肝药、保健品，避免使用具有明确肝毒性