慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，基因组为不完全闭合环状双链DNA，长度约3.2kb，分为S区、C区、P区、X区4个功能编码区，分别编码HBsAg、HBeAg/HBcAg、DNA聚合酶和X蛋白，X蛋白可反式激活宿主细胞基因，与肝细胞癌（HCC）发生密切相关。HBV对外界环境抵抗力较强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性，100℃煮沸10分钟、高压蒸汽消毒可灭活HBV，环氧乙烷、碘伏、过氧乙酸等消毒剂也可有效灭活病毒。流行病学世界卫生组织2019年估算，全球约2.57亿慢性HBV感染者，每年约88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化占30%，HCC占45%。我国是HBV感染中度流行区，1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，全人群HBsAg流行率为9.75%；2006年1~59岁人群HBsAg流行率降至7.18%；2014年全国1~29岁人群HBsAg流行率进一步降至2.64%，随着乙型肝炎疫苗免疫规划的持续推广，我国HBV感染率呈逐年下降趋势。目前推算我国现有慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例，疾病负担仍较重。HBV主要经血液、母婴及性接触传播：①母婴传播：主要发生在围生期，多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）的普及，母婴传播率已显著下降，但HBV高载量孕妇仍存在较高母婴传播风险；②血液及体液传播：输入被HBV污染的血液或血制品、共用被HBV污染的医疗器械、不规范的有创操作、共用剃须刀牙刷、静脉吸毒等均可造成传播；③性接触传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，尤其是有多个性伴侣者，感染风险升高。日常工作生活接触，如同一办公室工作、握手、拥抱、共用餐具水杯，无血液暴露的接触，不会传播HBV。自然史慢性HBV感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用，感染时年龄是影响慢性化的最主要因素：围生期和婴幼儿时期感染HBV者，分别有90%和25%~30%发展为慢性感染；5岁以后感染，仅5%~10%发展为慢性感染。我国慢性HBV感染者多源于母婴或婴幼儿时期感染，自然史通常分为4个阶段：1.免疫耐受期：多见于围生期、婴幼儿期感染的青少年及年轻成人，特点为血清HBsAg、HBeAg阳性，HBVDNA载量高，多>2×10^6IU/ml，谷丙转氨酶（ALT）持续正常，肝脏组织学无明显炎症坏死或纤维化，肝脏疾病进展缓慢。此阶段病毒与宿主处于免疫平衡，抗病毒治疗应答不佳，一般不推荐抗病毒治疗，但需定期监测。2.免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）：随着年龄增长，机体免疫耐受被打破，进入免疫清除期，特点为血清HBVDNA载量仍较高，多>2000IU/ml，ALT持续或反复升高，肝脏出现明显炎症坏死，可伴随纤维化进展。此阶段是抗病毒治疗的关键时期，未及时治疗的患者，疾病进展风险显著升高，肝硬化、HCC发生率明显增加。3.非活动复制期（非活动性HBsAg携带者）：免疫清除后多数患者进入此阶段，特点为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA低于检测下限，HBsAg水平低，多<1000IU/ml，ALT持续正常，肝脏炎症坏死消退，纤维化进展停止或缓慢，疾病进展风险低，HCC发生风险显著低于活动期患者，但仍有部分患者可能出现病毒再激活。4.再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）：约10%~30%的非活动期患者可出现病毒再激活，进入再活动期，特点为HBeAg持续阴性，多伴随抗-HBe阳性，HBVDNA再次升高，多>2000IU/ml，ALT反复异常，肝脏炎症坏死再次进展，多发生于年龄较大的患者，肝硬化、HCC风险高于HBeAg阳性慢乙肝。未经抗病毒治疗的CHB患者，肝硬化年发生率为2.1%~6.0%，年龄大、ALT持续升高、病毒载量高、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、糖尿病是肝硬化进展的危险因素。代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬化患者5年生存率仅为14%~35%。HCC发生风险：非肝硬化HBV感染者HCC年发生率为0.5%~1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%，有HCC家族史、酒精性肝病、糖尿病、肥胖者HCC风险进一步升高。预防1.乙型肝炎疫苗预防：接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施，接种对象主要为新生儿，其次为15岁以下未免疫人群和高危人群（医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、多个性伴侣者、静脉吸毒者等）。接种程序为0、1、6个月三针方案，新生儿接种剂量为10μg重组酵母乙肝疫苗或20μg中国仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙肝疫苗；成人一般接种20μg重组酵母乙肝疫苗，高危人群可增加剂量至60μg。HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时内尽早注射100IUHBIG，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙肝疫苗，1月龄、6月龄分别接种第2、3剂疫苗，出生后7月龄随访检测HBsAg和抗-HBs，评估阻断效果。完成全程接种后，抗体应答良好者保护效果一般可持续至少30年，一般人群不需要常规监测抗-HBs，高危人群可定期监测，抗体滴度<10mIU/ml者可加强接种1剂。2.被动免疫：意外暴露于HBV感染者血液或体液后的处理：①未接种过乙肝疫苗者，立即注射HBIG200~400IU，同时按0、1、6个月程序接种全程乙肝疫苗；②已完成全程接种，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，不需要特殊处理；③已完成接种但抗-HBs<10mIU/ml者，注射1剂HBIG，同时接种1剂加强疫苗。3.切断传播途径：严格管理血液及血制品，推行安全注射，医疗器械严格消毒，防止医源性传播；不共用剃须刀、牙刷，避免不规范的文身、穿耳等操作；对HCV/HIV合并感染者、多性伴侣者，推广正确使用安全套，降低性传播风险；对HBV感染孕妇，规范开展母婴阻断，降低新生儿感染风险。诊断慢性HBV感染定义为HBsAg和（或）HBVDNA阳性持续6个月以上，分为以下临床类型：1.慢性乙型肝炎：分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB，诊断标准为：HBsAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查提示有明显炎症坏死或纤维化。2.非活动性HBsAg携带者：诊断标准为：HBsAg阳性持续6个月以上，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA持续低于检测下限，ALT持续正常，肝组织学检查无明显炎症坏死或纤维化。3.隐匿性慢性乙型肝炎：诊断标准为：HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现，部分患者可伴随抗-HBc或抗-HBs阳性。4.乙型肝炎肝硬化：分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化，代偿期肝硬化患者肝功能基本正常，无明显门脉高压表现；失代偿期肝硬化患者肝功能减退，出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。辅助检查1.血清学检查：HBsAg阳性提示HBV现症感染，抗-HBs为保护性抗体，阳性提示对HBV有免疫力；HBeAg阳性提示HBV复制活跃，传染性强；抗-HBe阳性提示病毒复制多处于低水平或静止状态，但部分患者仍存在病毒复制；抗-HBc分为IgM和IgG，抗-HBcIgM阳性提示急性感染或慢性感染急性发作，抗-HBcIgG阳性提示既往感染或现症感染。2.病毒学检查：HBVDNA定量检测可直接反映病毒复制水平，是判断传染性、评估抗病毒应答、指导治疗方案调整的核心指标，检测下限越低，越有利于早期发现低病毒载量患者。HBV基因型检测有助于预测干扰素治疗应答，判断疾病进展风险；病毒耐药突变检测可用于指导耐药患者的方案调整。3.生化检查：ALT、AST是反映肝细胞炎症损伤最常用的指标，胆红素、白蛋白、凝血酶原时间可反映肝脏合成功能，用于评估肝硬化失代偿程度。甲胎蛋白（AFP）是HCC筛查最常用的血清标志物，ALT升高时AFP可轻度升高，需结合影像学检查鉴别。4.影像学及肝组织学检查：肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）是常用的无创肝纤维化检测方法，可准确判断显著肝纤维化和肝硬化，用于ALT正常患者的风险分层。超声、CT、磁共振检查可发现肝脏占位性病变，用于HCC筛查。肝穿刺活组织检查可直接评估肝脏炎症坏死和纤维化程度，对于ALT持续正常、年龄>30岁、有HCC家族史的患者，推荐行肝活检明确病变程度，指导治疗决策。治疗治疗目标最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈），即停药后获得持续病毒学应答，HBsAg消失，ALT复常，肝脏组织学改善，显著降低HCC发生风险。抗病毒治疗适应症抗病毒治疗适应症不再区分HBeAg阳性或阴性，符合以下任一条件者，均应启动抗病毒治疗：1.血清HBVDNA阳性，ALT持续异常（>正常值上限），且排除其他原因导致的ALT升高（如脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）。2.ALT持续正常（每3个月检查1次，连续6个月），存在以下任一情况者，建议启动抗病毒治疗：①肝组织学检查提示显著炎症坏死（G≥2）或纤维化（S≥2）；②存在乙型肝炎肝硬化或HCC家族史，且年龄>30岁；③ALT持续正常，年龄>30岁，无创肝纤维化检查提示存在明显肝脏纤维化；④已经证实存在肝硬化，无论ALT和HBeAg状态如何；⑤存在HBV相关肝外并发症（如肾小球肾炎、血管炎、周围神经病变等）。抗病毒治疗药物目前抗病毒药物分为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素-α（IFN-α）两类，初始治疗均推荐选择强效、低耐药的药物：1.核苷（酸）类似物：一线药物为恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF），不推荐拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定用于初治患者。恩替卡韦：抗病毒作用强，耐药发生率低，初治患者5年耐药率仅为1.2%，不良反应少，安全性良好，肌酐清除率<50ml/min的患者需调整剂量。富马酸替诺福韦二吡呋酯：抗病毒作用强，耐药屏障高，初治患者5年耐药率为0，妊娠期用药安全性好，为妊娠患者首选药物；不良反应为长期用药可能出现肾小管损伤和骨密度降低，对于年龄>60岁、肾功能不全、既往有骨病的患者需密切监测肾功能和骨密度。富马酸丙酚替诺福韦：为新型肝脏靶向性替诺福韦前体药物，口服生物利用度高，在肝脏内富集，全身暴露量低，抗病毒活性与TDF相当，肾脏和骨骼安全性显著优于TDF，适合老年患者、肾功能不全患者、既往有骨病的患者，以及TDF不耐受的患者，妊娠用药安全性数据正在积累，目前仍推荐TDF作为妊娠首选。NAs治疗的监测：治疗初始每3个月检测1次HBVDNA、ALT、肝功能，治疗获得病毒学应答后，每3~6个月检测1次，长期用药每6~12个月监测肾功能、骨密度（TDF使用者）。耐药管理：ETV耐药者，换用TDF或TAF治疗；TDF耐药者，加用ETV或换用TAF联合ETV治疗；应用非一线药物治疗的患者，获得病毒学应答后可换用一线药物治疗，以降低长期耐药风险。2.干扰素-α：分为普通干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α），Peg-IFN-α半衰期长，每周给药1次，使用方便，抗病毒疗效优于普通干扰素，为干扰素治疗首选。干扰素治疗疗程相对固定，一般为1年，适合年龄较轻、希望缩短疗程、追求临床治愈、育龄期准备妊娠的患者，以及初次治疗的患者。禁忌症：失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、未控制的严重精神疾病（如抑郁、精神分裂症）、未控制的糖尿病高血压、严重白细胞减少（中性粒细胞<1.5×10^9/L）、血小板减少（血小板<90×10^9/L）、妊娠等禁用干扰素。不良反应：常见为流感样症候群（发热、头痛、肌肉酸痛）、一过性骨髓抑制、精神异常（抑郁、焦虑）、甲状腺功能异常、自身抗体产生等，多数不良反应经对症处理可缓解，严重不良反应需停药。干扰素治疗的监测：治疗前完善基线检查，包括血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、血糖、自身抗体、HBV血清学标志物、HBVDNA；治疗期间每1个月检测1次血常规、肝功能，每3个月检测1次HBVDNA、HBsAg、HBeAg，每1~3个月检测1次甲状腺功能、血糖，评估不良反应和治疗应答，根据应答调整疗程。临床治愈的优化治疗策略对于NAs治疗获得持续病毒学抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg水平<1500IU/ml的患者，可尝试换用或联合Peg-IFN-α治疗，提高HBsAg清除率，获得临床治愈。治疗过程中每12周监测HBsAg水平，若治疗12周HBsAg仍未下降至200IU/ml以下，提示应答不佳，建议停用干扰素，恢复NAs长期治疗。特殊人群抗病毒治疗1.妊娠相关慢性HBV感染：对于计划妊娠的CHB患者，若符合抗病毒治疗指征，优先选择干扰素治疗，停药后6个月可妊娠；若妊娠期间发现符合抗病毒治疗指征，或HBVDNA载量>2×10^6IU/ml，为降低母婴传播风险，于妊娠24~28周启动TDF抗病毒治疗，产后1~3个月可停药，停药期间密切监测肝功能和HBVDNA，若持续符合治疗指征，需继续长期治疗。服用TDF的产妇可以正常哺乳，无需停止哺乳。2.儿童慢性HBV感染：年龄<1岁的婴儿一般不推荐抗病毒治疗，免疫耐受期的儿童一般不推荐抗病毒治疗，符合治疗指征的1岁及以上儿童，可选择ETV、TDF、TAF治疗，2岁及以上儿童可选择Peg-IFN-α治疗，治疗目标与成人一致。3.肝硬化患者：无论代偿期还是失代偿期肝硬化，只要HBVDNA可检测到，均推荐终身抗病毒治疗，优先选择ETV或TAF，耐受性好，安全性高，失代偿期肝硬化禁用干扰素。治疗目标是延缓疾病进展，降低HCC发生风险，改善肝功能，延长生存时间。4.肝细胞癌患者：HBV相关HCC患者，无论HBVDNA载量高低，均推荐启动NAs抗病毒治疗，首选ETV或TDF或TAF，术前术后持续抗病毒治疗，可降低术后复发率，改善肝功能，提高长期生存率。5.肝移植患者：HBV相关肝病接受肝移植的患者，术后需终身抗病毒治疗，预防HBV再感染，推荐采用低剂量HBIG联合NAs治疗，或NAs单药治疗，维持病毒学抑制。6.合并其他疾病患者：①合并HIV感染：CD4+T淋巴细胞计数>500个/μl者，先启动抗HBV治疗；CD4+T淋巴细胞计数<500个/μl者，启动抗反转录病毒治疗，方案需包含两种抗HBV活性的药物（TDF+拉米夫定/恩曲他滨）；②合并HCV感染：优先启动抗HCV治疗，抗HCV治疗期间需同时监