慢性乙型肝炎防治指南（2025年版）

慢性乙型肝炎防治指南（2025年版）一、流行病学与防控目标1.1流行现状据世界卫生组织2024年全球肝炎报告数据，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约2.57亿，每年因HBV感染导致的肝硬化、肝细胞癌（HCC）及肝衰竭死亡人数达88万。我国现有慢性HBV感染者约7000万，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万，2024年全国法定传染病报告显示，乙型肝炎年发病率为68.2/10万，仍是我国现阶段防控压力最大的病毒性肝炎类型。HBV传播途径以血液传播、母婴传播、性接触传播为主，无血液暴露的日常接触（如共同就餐、握手、拥抱、共用办公物品等）不会传播HBV。我国自1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理、2005年实现新生儿乙肝疫苗免费接种后，5岁以下儿童HBsAg阳性率已从1992年的9.67%降至2024年的0.16%，母婴传播阻断成功率超过99%，但15~59岁人群HBsAg阳性率仍维持在5.4%~6.1%，存量患者的诊疗管理是当前防控的核心难点。1.2防控目标2030年全球消除病毒性肝炎公共卫生威胁的核心指标为：乙肝疫苗全程接种率≥90%，新生儿首剂乙肝疫苗及时接种率≥95%，慢性HBV感染者诊断率≥90%，符合治疗指征的患者治疗率≥80%，HBV相关死亡率下降65%。结合我国实际，2025-2030年我国CHB防控阶段性目标为：一般人群HBsAg筛查覆盖率≥60%，高危人群筛查覆盖率≥90%，慢性HBV感染者规范化随访率≥70%，符合治疗指征患者的抗病毒治疗率≥85%，耐药发生率控制在1%以下。二、病原学与自然史2.1病原学特征HBV属于嗜肝DNA病毒科，基因组为部分双链环状DNA，长度约3.2kb，共编码S、C、P、X四个开放读码框：S区编码乙肝表面抗原（HBsAg），是病毒感染的主要血清学标志物；C区编码乙肝e抗原（HBeAg）和核心抗原（HBcAg），HBeAg阳性提示病毒复制活跃；P区编码DNA聚合酶，是核苷（酸）类似物（NAs）的作用靶点；X区编码X蛋白，与病毒复制、肝细胞癌变密切相关。HBV对外界环境抵抗力较强，37℃可存活7天，100℃加热10分钟、高压蒸汽灭菌、0.5%次氯酸钠、2%戊二醛均可有效灭活病毒。HBV存在8种基因型（A~H），我国以B型和C型为主，其中C型感染者更易进展为肝硬化、HCC，B型感染者HBeAg血清学转换率更高。2.2自然史HBV感染后的转归与感染年龄密切相关：围生期感染者90%发展为慢性感染，婴幼儿期（1~5岁）感染者25%~30%发展为慢性感染，5岁以上感染者仅5%~10%发展为慢性感染。慢性HBV感染的自然病程可分为4个阶段：1.免疫耐受期：HBeAg阳性，HBVDNA高水平（通常>2×10⁷IU/ml），谷丙转氨酶（ALT）持续正常，肝组织学无明显炎症或纤维化，该阶段可持续数年至数十年，进展为肝硬化或HCC的风险较低，但仍需定期监测。2.免疫清除期：HBeAg阳性，HBVDNA水平较免疫耐受期下降，ALT持续或反复升高，肝组织学存在明显炎症坏死和/或纤维化，该阶段是抗病毒治疗的关键时期，及时干预可显著延缓疾病进展。3.免疫控制期（低复制期）：HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA低水平或检测不到，ALT持续正常，肝组织学无明显炎症，该阶段患者肝硬化、HCC风险显著降低，但部分患者可出现病毒再激活。4.再活动期：HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA水平再次升高，ALT反复异常，即HBeAg阴性CHB，该阶段患者疾病进展快，HCC风险高，需及时启动治疗。未接受规范治疗的慢性HBV感染者，5年进展为肝硬化的发生率为8%~20%，肝硬化患者5年进展为失代偿期的发生率为20%，失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14%~35%；慢性HBV感染者终身HCC发生风险为15%~40%，肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%。三、筛查与诊断3.1筛查人群所有未明确HBV感染状态的人群均应至少进行1次HBsAg筛查，以下高危人群需每6~12个月筛查1次：1.有静脉药瘾史者；2.有多个性伴侣或性伴侣为HBsAg阳性者；3.职业暴露风险人群（如医务人员、经常接触血液的实验室人员、公共安全从业人员等）；4.接受免疫抑制剂、化疗、放疗、靶向治疗、生物治疗的患者；5.有输血或血液制品史、有创操作史（如手术、纹身、穿耳洞、内镜检查等）者；6.HBsAg阳性者的家庭成员、密切接触者；7.慢性丙型肝炎感染者、HIV感染者、非酒精性脂肪性肝病患者、自身免疫性肝病患者；8.既往有原因不明的肝功能异常、肝硬化、HCC病史者。3.2筛查指标筛查首选指标为HBsAg和抗-HBs，若HBsAg阳性，需进一步完善以下检查明确疾病阶段：1.血清学标志物：乙肝五项定量（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）、抗-HBcIgM，用于判断感染阶段、病毒复制活跃程度。2.病毒学指标：HBVDNA定量，检测下限建议≤10IU/ml，用于评估病毒载量、判断治疗指征、监测治疗应答。3.生化指标：肝功能（ALT、谷草转氨酶AST、总胆红素TBIL、白蛋白ALB、谷氨酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶ALP、胆碱酯酶CHE）、凝血功能（凝血酶原时间PT、国际标准化比值INR）、甲胎蛋白（AFP），用于评估肝脏炎症损伤程度、肝癌筛查。4.影像学指标：腹部超声、肝脏硬度值检测（FibroScan/FibroTouch），必要时行腹部增强CT、增强MRI，用于评估肝纤维化程度、肝硬化并发症、HCC筛查。5.肝组织活检：对于诊断不明确、需要评估炎症和纤维化程度、判断是否存在其他合并肝病的患者，可行肝穿刺活检，是评估肝损伤的金标准。3.3诊断标准3.3.1慢性HBV携带状态HBsAg阳性持续6个月以上，HBeAg阳性，HBVDNA高水平，1年内连续随访3次（每次间隔至少3个月）ALT均在正常范围，肝组织学检查无明显炎症坏死和纤维化。3.3.2非活动性HBsAg携带状态HBsAg阳性持续6个月以上，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA<20IU/ml，1年内连续随访3次ALT均在正常范围，肝脏硬度值<9.0kPa或肝组织学炎症分级G<1、纤维化分期S<1。3.3.3HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA≥2×10⁴IU/ml，ALT持续或反复升高（≥2×ULN，ULN为正常值上限），或肝组织学存在明显炎症坏死（G≥2）和/或纤维化（S≥2）。3.3.4HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA≥2×10³IU/ml，ALT持续或反复升高（≥2×ULN），或肝组织学存在明显炎症坏死（G≥2）和/或纤维化（S≥2）。3.3.5隐匿性慢性乙型肝炎HBsAg阴性，血清和/或肝组织中HBVDNA阳性，伴或不伴抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc阳性，排除其他病毒感染、药物性肝损伤等原因导致的肝功能异常，该类人群占普通人群的0.1%~0.3%，在免疫抑制治疗时可能出现病毒再激活。3.3.6乙型肝炎肝硬化符合肝硬化诊断标准（肝组织学S4期，或肝脏硬度值≥17.0kPa，或影像学/内镜提示门静脉高压表现），同时存在HBV现症感染证据（HBsAg阳性，或HBsAg阴性但HBVDNA阳性且抗-HBc阳性），分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化：代偿期肝硬化无腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症；失代偿期肝硬化出现上述任意一种并发症。四、预防策略4.1乙型肝炎疫苗接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最经济有效的手段，接种对象主要为新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。1.新生儿接种程序：出生后24小时内尽早接种第1剂乙肝疫苗，1月龄、6月龄分别接种第2、3剂，全程共3剂。对于HBsAg阳性母亲所生新生儿，需在出生后12小时内同时注射100IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），并按程序接种乙肝疫苗，在完成全程接种后1~2个月检测HBsAg和抗-HBs，若抗-HBs<10mIU/ml，可加强接种1剂疫苗。2.成人接种程序：未感染过HBV、抗-HBs阴性的成年人，可按0、1、6个月程序接种3剂10μg或20μg重组酵母乙肝疫苗，或接种1剂60μg重组酵母乙肝疫苗。高危人群接种后若抗-HBs<10mIU/ml，可加强接种1剂，接种后保护效力可维持至少30年，一般人群无需定期监测抗体滴度。3.特殊人群接种：免疫功能低下者（如HIV感染者、接受器官移植者、长期服用免疫抑制剂者）可适当增加疫苗接种剂量和剂次，完成接种后需监测抗体滴度，若抗-HBs<10mIU/ml，建议每2~3年加强接种1剂。4.2传播途径阻断1.血液传播阻断：严格落实献血员HBsAg和HBVDNA筛查，加强血液制品管理；推广安全注射，医疗器械严格执行“一人一用一消毒”，避免不必要的有创操作；不共用剃须刀、牙刷、纹身工具等可能接触血液的个人物品。2.母婴传播阻断：对所有妊娠妇女常规筛查HBsAg，HBsAg阳性者妊娠期间若HBVDNA≥2×10⁵IU/ml，建议在妊娠24~28周开始服用富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）进行抗病毒干预，产后可立即停药，停药后可正常母乳喂养。3.性传播阻断：性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙肝疫苗，未完成疫苗接种或抗体滴度不足时，性行为需使用安全套；急性HBV感染者的性伴侣需进行HBV感染标志物筛查，阴性者及时接种疫苗和HBIG。4.3暴露后预防1.职业暴露或意外暴露于HBV阳性血液、体液者，应立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT，3个月和6个月后复查。2.若已接种过乙肝疫苗且抗-HBs≥10mIU/ml，无需特殊处理；若未接种过疫苗、抗-HBs<10mIU/ml或抗-HBs水平不详，应在暴露后24小时内注射200~400IUHBIG，同时在不同部位接种1剂乙肝疫苗，1个月和6个月后分别接种第2、3剂疫苗。五、抗病毒治疗5.1治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长生存时间。对于部分适合的患者，追求临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs血清学转换，肝功能正常，肝组织学炎症和纤维化改善。5.2治疗指征只要HBVDNA阳性，且符合以下任意一条，均应启动抗病毒治疗：1.ALT持续异常（≥1×ULN），排除其他原因（如脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、其他病毒感染等）导致的ALT升高；2.肝组织学检查存在明显炎症坏死（G≥2）和/或纤维化（S≥2）；3.有肝硬化、HCC家族史，且年龄>30岁；4.年龄>30岁，肝脏硬度值≥9.0kPa或无创检查提示存在明显纤维化；5.代偿期或失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论ALT和HBeAg状态，只要HBsAg阳性，均需治疗；6.接受免疫抑制剂、化疗、放疗、靶向治疗等的HBsAg阳性患者，无论HBVDNA和ALT水平，均需预防性抗病毒治疗；7.HBV相关肝外表现（如HBV相关性肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎等）患者。5.3一线治疗药物推荐优先选择强效、低耐药的核苷（酸）类似物（NAs）或聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）作为一线治疗药物。5.3.1核苷（酸）类似物1.富马酸丙酚替诺福韦（TAF）：成人及12岁以上青少年剂量为25mg/次，每日1次口服，不受进食影响。其抗病毒活性强，治疗5年病毒学抑制率>99%，耐药发生率为0，肾脏和骨骼安全性优于TDF，尤其适合老年患者、合并慢性肾病、骨病患者、妊娠妇女。不良反应少见，偶见头痛、恶心、血脂轻度升高，无需特殊处理。2.富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：成人剂量为300mg/次，每日1次口服，空腹服用生物利用度更高。抗病毒活性与TAF相当，治疗8年耐药发生率为0，长期使用需监测肾功能和血磷，部分患者可能出现肾小管损伤、骨密度降低，禁用于肌酐清除率<30ml/min的患者。妊娠安全等级为B级，可用于妊娠期间抗病毒治疗。3.恩替卡韦（ETV）：成人剂量为0.5mg/次，拉米夫定或替比夫定耐药患者剂量为1mg/次，每日1次空腹口服。初治患者治疗5年耐药发生率为1.2%，抗病毒活性强，不良反应少，安全性好，但妊娠安全等级为C级，不建议妊娠期间使用。5.3.2聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）PEG-IFNα-2a剂量为180μg/次，PEG-IFNα-2b剂量为1.0~1.5μg/kg体重，每周1次皮下注射，疗程为48周，部分HBeAg阳性患者可延长至72周以提高HBeAg血清学转换率。其优势为疗程固定，无耐药风险，部分患者可实现HBsAg清除，获得临床治愈。禁忌证包括：妊娠或短期内计划妊娠、失代偿期肝硬化、严重精神疾病、未控制的自身免疫性疾病、严重感染、视网膜疾病、心力衰竭、严重慢性阻塞性肺疾病等。不良反应包括：发热、头痛、乏力等流感样症状（多在注射后1~2周缓解）、骨髓抑制（白细胞、血小板减少）、甲状腺功能异常、自身抗体产生、精神异常等，治疗期间需每2~4周监测血常规、甲状腺功能、肝功能等指标。5.4特殊人群治疗1.妊娠患者：妊娠期间需要抗病毒治疗者优先选择TDF或TAF，禁止使用ETV、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）。正在使用ETV治疗的患者若计划妊娠，需换用TDF或TAF后再妊娠。2.儿童患者：1~12岁儿童可选择ETV（0.015mg/kg/次，最大剂量0.5mg/天）或TDF（300mg/天，体重<35kg者调整剂量），12岁以上儿童可选择TAF、TDF或ETV，干扰素可用于3岁以上儿童，需严格评估获益风险。3.肾功能不全患者：优先选择TAF，无需调整剂量；TDF和ETV需根据肌酐清除率调整剂量，肌酐清除率<30ml/min的患者不推荐使用TDF。4.合并HCV感染患者：需先评估HCV治疗指征，若需抗HCV治疗，需同时服用NAs抗HBV治疗，避免HCV清除后HBV再激活，抗HCV治疗结束后继续抗HBV治疗直至达到停药标准。5.合并HIV感染患者：抗病毒治疗方案需同时覆盖HBV和HIV，首选TDF+拉米夫定（或恩曲他滨）+整合酶抑制剂的联合方案，禁止使用仅对HIV有效的单药治疗，避免诱导HBV耐药。6.肝移植患者：肝移植术前1~2周开始服用NAs抑制HBVDNA，术后长期服用NAs联合低剂量HBIG（术后前6个月维持抗-HBs≥100mIU/ml，6个月后≥10mIU/ml），可有效预防HBV再感染，5年再感染率<5%。5.5治疗监测与应答评估1.治疗期间监测：初始治疗患者前3个月每月监测1次肝功能、HBVDNA，之后每3~6个月监测1次；每6个月监测乙肝五项定量、AFP、腹部超声、肝脏硬度值；使用NAs者每年监测肾功能、血磷、骨密度；使用PEG-IFNα者每2~4周监测血常规、甲状腺功能、肝功能。2.病毒学应答评估：治疗24周时若HBVDNA较基线下降<2log₁₀IU/ml，视为应答不佳，需调整治疗方案：ETV应答不佳者换用TAF或TDF，TDF应答不佳者换用TAF或加用ETV，PEG-IFNα治疗24周时若HBsAg<1500IU/ml可继续治疗，若HBsAg仍>20000IU/ml且HBVDNA下降<2log₁₀IU/ml，建议停用干扰素换用NAs治疗。5.6停药标准1.NAs治疗停药标准：HBeAg阳性患者：达到HBVDNA检测不到、ALT正常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年，期间每6个月复查1次仍维持不变，可考虑停药，延长巩固治疗时间可降低复发风险。HBeAg阴性患者：达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗6个月，期间复查2次仍不变，可考虑停药。代偿期肝硬化患者：建议长期服药，不推荐停药；失代偿期肝硬化患者需终身服药。2.PEG-IFNα治疗停药标准：HBeAg阳性患者：治疗48周时若HBVDNA检测不到、HBeAg血清学转换、HBsAg<100IU/ml，可停药随访，部分患者停药后可实现HBsAg清除；未达到上述标准者建议换用NAs长期治疗。HBeAg阴性患者：治疗48周时若HBVDNA检测不到、HBsAg<10IU/ml，可停药随访，否则换用NAs长期治疗。5.7耐药管理目前一线NAs治疗的耐药发生率极低，耐药主要发生于既往使用过LAM、LdT、ADV等非一线药物的患者。耐药发生时可出现HBVDNA反弹、ALT升高，需及时进行耐药基因检测，根据耐药位点调整治疗方案：LAM/LdT耐药：换用TAF或TDF，或加用ADV（不推荐，因ADV肾毒性风险高）；ADV耐药：换用TAF或TDF，或加用ETV（无LAM/LdT耐药史者）；多药耐药：选择TAF+ETV联合治疗，或换用新型抗HBV药物（如进入抑制剂、衣壳抑制剂等，可参加临床试验）。六、临床治愈策略临床治愈是慢性乙型肝炎治疗的理想终点，可显著降低肝硬化、HCC发生风险，10年生存率>95%。目前临床治愈的主要策略为优势人群联合治疗：1.优势人群定义：NAs治疗后HBVDNA检测不到、HBeAg阴性、HBsAg<1500IU/ml的患者，该类人群联合PEG-IFNα治疗48周的临床治愈率可达30%~40%。2.联合治疗方案：维持NAs治疗的基础上，加用PEG-IFNα治疗48~72周，治疗期间每12周监测HBsAg水平，若治疗24周时HBsAg<200IU/ml，继续治疗至72周可进一步提高临床治愈率；若治疗24周时HBsAg仍>1000IU/ml，建议停用PEG-IFNα，继续NAs治疗。3.治愈后随访：获得临床治愈的患者停药后前6个月每3个月监测HBsAg、HBVDNA、肝功能，之后每6个月监测1次，持续至少5年，若出现HBsAg阳转、HBVDNA可检测到，需及时重启抗病毒治疗。七、随访与长期管理7.1未治疗患者随访1.免疫耐受期、非活动性HBsAg携带状态患者，每6个月随访1次，监测肝功能、HBVDNA、乙肝五项、AFP、腹部超声、肝脏硬度值；2.30岁以上、有肝硬化