中国阿尔茨海默病防治指南（2024年版）

中国阿尔茨海默病防治指南（2024年版）一、危险因素分层与一级预防目前我国60岁及以上人群阿尔茨海默病（AD）患病率为3.9%，推算现有AD患者约1507万，随着人口老龄化，患者数量预计以每年超过10万的速度增长。AD是中枢神经系统慢性退行性疾病，病因复杂但可防可控，本指南基于国内最新循证医学证据，对AD全流程防治进行规范。AD危险因素分为不可控危险因素与可控危险因素两类，分层如下：1.不可控危险因素①年龄：是AD最强的独立危险因素，60岁后AD患病率每5年升高1倍，80岁以上人群患病率超过20%；②性别：女性AD患病率约为男性的2倍，除外预期寿命差异，雌激素缺乏、APOEε4基因交互作用是核心影响因素；③遗传：早发性AD（发病年龄<65岁）中约50%为家族性，由APP、PSEN1、PSEN2致病基因突变导致；晚发性AD中，APOEε4等位基因是最强的遗传风险因素，我国汉族人群APOEε4携带率约为9.8%，杂合子携带者AD风险升高3~4倍，纯合子携带者风险升高8~12倍。2.可控危险因素2023年《柳叶刀》AD预防委员会更新全生命周期可控危险因素共12项，我国人群归因分析显示，约40%的AD病例可归因于上述可控危险因素，其中影响占比前5位分别为高血压（14.5%）、吸烟（13.3%）、社交隔离（9.4%）、抑郁（8.8%）、缺乏体力活动（6.7%）。按年龄段分层：①青年阶段（<45岁）：低受教育程度（未完成中学教育）、高血压、肥胖；②中年阶段（45~65岁）：高血压、糖尿病、血脂异常、听力损失、吸烟、过量饮酒（每周酒精摄入>210g）、脑外伤；③老年阶段（>65岁）：抑郁、缺乏体力活动、社交隔离、长期暴露于PM2.5>35μg/m³的空气污染环境。一级预防推荐意见：（1）风险分层管理：对有AD家族史、一级亲属为AD患者的人群，推荐50岁起完成APOE基因检测，建立个人风险档案，高危人群每1~2年进行认知功能评估。对家族性AD家系中的无症状致病突变携带者，推荐每年进行生物标志物筛查，早期干预。（2）生活方式全程干预：推荐全人群保持健康生活方式，包括：①每周完成至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑、太极拳），每周2~3次抗阻训练；②每周至少开展3次，每次不少于30分钟的认知活动（如阅读、下棋、手工、学习新技能）；③保持每周至少1次的社交活动，避免长期独居；④戒烟，严格限制酒精摄入，男性每日酒精摄入不超过25g，女性不超过15g；⑤地中海饮食模式：每日摄入充足的蔬菜、水果、全谷物，每周摄入2~3次鱼类，减少红肉、精制糖、饱和脂肪酸摄入，控制每日盐摄入不超过5g。（3）危险因素管控：①中年高血压患者推荐将血压控制在130/80mmHg以下，老年高血压患者可根据耐受情况适当放宽目标值，但应避免收缩压长期高于140mmHg；②糖尿病患者推荐将糖化血红蛋白控制在7%以下，定期监测血糖；③血脂异常患者推荐将LDL-C控制在2.6mmol/L以下，合并心脑血管病者控制在1.8mmol/L以下；④中度及以上听力损失人群尽早佩戴助听器，减少认知负荷；⑤存在抑郁情绪、社交隔离的人群尽早开展心理干预，改善情绪与社交状态。研究显示，全程坚持上述干预可使AD发病风险降低30%以上。二、筛查与早期诊断我国AD防治现状存在“三低”特点：公众认知率不足30%，患者就诊率不足40%，早期诊断率不足20%，多数患者就诊时已进入中重度痴呆阶段，错失最佳干预窗口，因此规范筛查、早期诊断是AD防治的核心环节。1.筛查目标人群推荐将人群按风险等级分层筛查：（1）普通人群：65岁及以上健康体检人群每年进行一次AD筛查；（2）高危人群：存在记忆下降主诉、家属发现认知功能下降、有AD家族史、携带APOEε4等位基因、合并3种及以上可控危险因素的人群，推荐50岁起每1~2年筛查一次；（3）特殊人群：出现不明原因认知功能下降的人群，无论年龄，均应立即开展筛查。2.筛查与诊断流程推荐采用“初筛-血液标志物检测-影像学确诊”的阶梯式诊断流程，符合我国国情，可降低诊断成本，提高诊断效率：（1）初筛：推荐使用认知评估工具完成初筛，①AD8知情者问卷：由家属或知情者完成，灵敏度达92%，特异度86%，得分≥2分提示筛查阳性，适合社区大规模筛查；②蒙特利尔认知评估（MoCA北京版）：适合筛查后认知评估，分界值：文盲<13分、小学文化<19分、中学及以上文化<24分，提示存在认知损伤；③简易精神状态检查（MMSE）：用于初步评估认知损伤程度。（2）生物标志物检测：初筛阳性者推荐首先完成外周血生物标志物检测，2023年我国已获批首个外周血AD生物标志物检测试剂盒，临床常用指标包括Aβ42/40、p-tau181、p-tau217，其中p-tau217对AD的诊断灵敏度达91%，特异度达89%，对临床前AD的识别准确率达85%，远高于其他血液标志物。外周血生物标志物阴性者，可每6个月随访复查，阳性者进一步完善影像学检查。（3）影像学检查：①结构磁共振成像（sMRI）：为首选影像学检查，可清晰显示海马体积萎缩、内嗅皮层萎缩、脑室扩大等AD特征性改变，排除脑肿瘤、脑积水、脑血管病等其他导致认知下降的疾病；②氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）：可显示顶颞叶葡萄糖代谢降低，辅助评估神经变性程度；③淀粉样蛋白PET/tauPET：为AD病理诊断的金标准，用于诊断不明确、拟开展靶向治疗的患者，明确病理分型。3.诊断标准本指南采用NIA-AA提出的AD生物学定义结合ATN诊断框架，将AD分为三个阶段：（1）AD临床前阶段：存在AD病理改变（A+，即Aβ阳性），无明显临床症状，可伴或不伴T（tau蛋白）阳性、N（神经变性）阳性；（2）AD所致轻度认知障碍（MCI）：存在轻度认知功能下降，主诉或知情者发现认知损害，日常生活能力基本正常，未达到痴呆诊断标准，生物标志物提示A+T+；（3）AD痴呆阶段：认知功能下降影响日常生活能力，社会参与能力下降，生物标志物提示A+T+。鉴别诊断需重点排除：血管性认知障碍、额颞叶痴呆、路易体痴呆、抑郁相关性假性痴呆、正常颅压脑积水、酒精性脑病、甲状腺功能减退所致认知下降。三、临床评估与分期AD为多维度损伤疾病，除认知功能评估外，需完成全面临床评估，指导治疗方案制定：1.核心评估内容（1）认知功能评估：采用MMSE、MoCA评估整体认知，采用韦氏记忆量表评估记忆力，采用数字广度测验评估注意力，采用画钟试验评估视空间能力；（2）精神行为症状（BPSD）评估：70%~90%的AD患者在病程中会出现BPSD，最常见为抑郁、焦虑、激越、妄想、睡眠障碍、漫游，推荐采用神经精神问卷（NPI）评估症状严重程度；（3）日常生活能力评估：采用日常生活能力量表（ADL）评估基础日常生活能力与工具性日常生活能力，明确疾病对生活的影响程度；（4）共病与营养评估：我国AD患者合并高血压约62%，糖尿病约30%，心脑血管疾病约45%，30%的AD患者合并营养不良，需常规检测血压、血糖、血脂、血红蛋白、白蛋白、维生素B12、叶酸、维生素D，明确共病与营养状态；（5）吞咽功能与跌倒风险评估：中重度AD患者需常规评估吞咽功能，识别误吸风险，评估步态与平衡功能，识别跌倒风险。2.临床分期基于认知损伤程度与日常生活能力，将AD分为轻、中、重度三期：（1）轻度AD：MMSE评分20~26分，MoCA评分18~24分，存在轻度认知下降，记忆力下降影响日常工作，对生活自理能力影响轻微，可独立完成穿衣、进食、个人卫生等日常活动；（2）中度AD：MMSE评分10~19分，MoCA评分10~17分，认知下降明显，出现定向力障碍，无法独立完成购物、做饭、理财等工具性日常生活活动，穿衣、如厕等基础活动需要部分帮助，多数患者会出现BPSD；（3）重度AD：MMSE评分<10分，MoCA评分<10分，认知功能严重受损，语言能力丧失，完全依赖照顾者，无法独立完成所有日常生活活动，多合并吞咽困难、肢体活动障碍，常因感染等并发症死亡。四、规范化治疗AD治疗需遵循分期分层治疗原则，以延缓疾病进展、改善临床症状、提高生活质量、减轻照护负担为核心目标。1.各阶段治疗方案（1）AD临床前阶段与AD所致MCI：此阶段为干预最佳窗口，推荐以生活方式干预为基础，对A+T+阳性的患者，年龄<80岁、无严重基础疾病、无禁忌症，推荐尽早接受靶向Aβ治疗。我国2023年已获批仑卡奈单抗用于AD临床前、MCI与轻度AD阶段，ClarityAD研究显示，仑卡奈单抗治疗18个月可延缓认知下降幅度达27%，减少脑内淀粉样斑块负荷，降低疾病进展风险。用药规范：推荐剂量为10mg/kg，每两周静脉输注一次，用药前需完善基线MRI排查ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常），用药后每3个月给药前复查MRI，APOEε4纯合子携带者ARIA发生率约为15%，多数为无症状1~2级，仅不到3%为有症状严重ARIA，停药后多数可缓解，合并抗凝治疗的患者需调整抗凝强度，监测INR，降低出血风险。对于无法耐受静脉靶向治疗、年龄较大的患者，可推荐生活方式干预联合认知训练，定期随访。（2）轻度至中度AD痴呆：①一线药物治疗：胆碱酯酶抑制剂为首选改善认知药物，常用药物包括：多奈哌齐，初始剂量5mg/d，1周后加量至10mg/d，每日一次口服；卡巴拉汀透皮贴，初始剂量4.6mg/24h，4周后加量至9.5mg/24h，每日一次外用，胃肠道不良反应少于口服制剂，适合合并胃肠道疾病的老年患者；加兰他敏，初始剂量4mg/次，每日两次，4周后加量至8mg/次，每日两次。胆碱酯酶抑制剂不良反应轻微，主要为恶心、呕吐、腹泻，从小剂量起始逐步加量，多数患者可耐受。②联合治疗：对于中度AD痴呆，推荐胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗，美金刚为NMDA受体拮抗剂，初始剂量5mg/d，每周加量5mg，至目标剂量10mg/次，每日两次，可显著改善认知功能与BPSD，不良反应少，主要为轻度头晕。③原研药物甘露特钠：为我国自主研发的AD治疗药物，Ⅲ期临床研究显示，治疗36周可显著改善轻中度AD患者认知功能，安全性良好，不良反应发生率与安慰剂相当，适合不能耐受靶向治疗、合并多种基础疾病的轻中度AD患者。（3）重度AD痴呆：治疗核心目标为改善症状、维持生活功能、预防并发症，推荐采用多奈哌齐联合美金刚治疗，美金刚剂量根据肾功能调整，肌酐清除率<30ml/min者，剂量减至5mg每日两次，改善认知与精神症状，不推荐过度积极的靶向治疗，以提高生活质量为核心。2.精神行为症状（BPSD）治疗推荐遵循“非药物干预优先，最小剂量最短疗程”的原则：①轻度BPSD：首选非药物干预，包括认知刺激疗法、音乐疗法、认知行为治疗、芳香疗法，调整照护环境，避免诱发激越的因素，多数轻症可缓解，无需药物治疗；②中重度BPSD：非药物干预无效，症状已经影响患者或照护者安全时，才给予药物治疗：抑郁焦虑推荐选用SSRI类药物，如舍曲林25~50mg/d、西酞普兰10~20mg/d，避免使用三环类抗抑郁药，避免加重认知损伤；激越、妄想推荐小剂量非典型抗精神病药物，如利培酮0.5~1mg/d、奥氮平2.5~5mg/d，最大剂量不超过利培酮2mg/d、奥氮平10mg/d，需严格警示：抗精神病药物会增加老年AD患者心脑血管事件与全因死亡率，因此仅短期使用，症状缓解后1~3个月内逐步减量停药，疗程不超过12周；睡眠障碍推荐首先调整睡眠卫生习惯，必要时给予小剂量右佐匹克隆1.5~3mg/d睡前服用，避免使用苯二氮䓬类药物，避免加重认知损伤与跌倒风险。3.非药物治疗非药物治疗为AD全程治疗的基础，推荐所有阶段AD患者开展：①认知刺激疗法（CST）：每周2次，每次45~60分钟，通过集体认知活动刺激认知功能，适合轻中度AD患者，可改善认知评分，减轻抑郁情绪；②重复经颅磁刺激（rTMS）：刺激左侧背外侧前额叶，每周5次，2~4周为一个疗程，可改善轻中度AD患者认知功能与抑郁症状，安全性好；③运动干预：坚持每周中等强度运动，可延缓认知下降，降低跌倒风险，适合所有阶段患者；④营养干预：定期监测营养状态，合并营养不良者加强营养支持，存在高同型半胱氨酸者补充叶酸与维生素B12，维生素D缺乏者补充维生素D，可改善认知，降低跌倒风险。4.用药注意事项AD患者多为老年人，合并多种共病，需避免使用可加重认知损伤的药物，包括：抗胆碱能药物（苯海索、氯苯那敏等第一代抗组胺药）、苯二氮䓬类镇静催眠药、三环类抗抑郁药、大剂量吗啡类强阿片类镇痛药，上述药物可加重认知下降，增加跌倒风险，需尽量避免使用。五、长期管理与照护规范AD为慢性进展性疾病，病程可达5~20年，规范长期管理与照护可延长患者生存时间，提高生活质量，减轻照护负担。1.分级分层管理遵循分级诊疗原则：①基层社区：负责普通人群筛查、高危人群随访、AD防治健康教育、居家照护指导；②二级医院：负责AD诊断、轻度至中度AD治疗方案制定、定期随访；③三级医院：负责疑难病例诊断、靶向治疗方案制定、重度AD并发症处理、遗传咨询；④养老机构与安宁疗护机构：负责重度AD终末期照护与临终关怀。推荐所有AD患者建立个人健康档案，每3~6个月随访一次，评估认知功能、精神行为、共病情况，调整治疗方案。2.并发症防治并发症是AD患者首位死亡原因，约70%的重度AD患者死于肺部感染，因此需规范防治常见并发症：①肺部感染：吞咽困难患者调整食物性状为稠糊状，进食时抬高床头30~45度，少量多餐，严重吞咽困难者给予鼻饲饮食，预防误吸，发生肺部感染后尽早使用敏感抗生素治疗；②压疮：长期卧床患者每2小时翻身一次，使用减压床垫，保持皮肤干燥清洁，预防压疮发生；③深静脉血栓：长期卧床患者每日进行肢体被动活动，必要时给予低分子肝素预防血栓；④跌倒：居家环境安装扶手、铺设防滑地面，移除障碍物，避免使用镇静药物，评估跌倒风险，必要时使用助行器，预防跌倒。3.居家照护规范①安全照护：收纳刀具、电源、有毒物品等危险物品，热水壶、热水器安装防护装置，预防烫伤、外伤；为患者佩戴带有身份信息与联系方式的防走失定位手环，大门安装感应报警装置，预防走失；②生活照护：培养规律作息，帮助患者维持个人卫生习惯，进食困难者耐心喂食，避免催促；③精神症状应对：患者出现激越、妄想时，避免争执，采用转移注意力的方式安抚，不要强行纠正患者的错误认知，避免激惹症状加重。4.照护者支持我国AD照护者中约80%存在不同程度的抑郁、焦虑症状，60%照护者存在不同程度