慢性淋巴细胞白血病治疗选择的多国专家共识

慢性淋巴细胞白血病治疗选择的多国专家共识从指南到实践·

从分层到精准·从持续到有限疗程2026年9月内容导览01疾病认知从百年演进到精准控病的治疗格局02指南共识多国权威指南体系与核心更新03分层决策分子分层驱动的个体化治疗选择04方案对比关键临床研究数据与方案权衡05前沿展望新药进展与未来治疗方向疾病认知从化疗到靶向，CLL已迈入精准控病时代理解疾病本质与治疗演进，是解读多国共识的前提01什么是慢性淋巴细胞白血病CLL是一种起源自成熟B细胞的克隆性增殖性肿瘤，以形态成熟但功能异常的淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏病理性蓄积为特征。免疫表型CD5阳性CD19阳性CD23阳性病程异质性可带病生存数十年部分患者进展迅速部分患者管控现状目前尚无法治愈多数患者可长期管控对多数患者可实现长期管控流行病学与人群特征疾病负担3项关键数据4.6/10万美国SEER数据库2024年更新显示，CLL年龄标准化发病率达4.6/10万，是西方人中最常见的白血病类型70岁确诊中位年龄为70岁，不足10%的患者诊断时年龄小于45岁81.1%一项中国多中心调查显示，81.1%的中国CLL患者位于50～80岁年龄区间趋势判断随着我国老龄化进程加快，CLL发病人数呈上升趋势，但中国流行病学数据尚未公开发表4.6/10万CLL年龄标准化发病率70岁确诊中位年龄81.1%中国患者50-80岁占比两大核心发病机制两条异常通路驱动CLL恶性增殖，也是现代靶向治疗的核心靶点理解机制，才能理解现代治疗选择的逻辑BCR信号通路亢进CLL细胞通过B细胞受体持续接收淋巴结微环境的生存信号BTK是该通路的核心节点，过度激活驱动细胞增殖与组织浸润BCL-2抗凋亡机制CLL细胞高表达BCL-2蛋白，中和促凋亡因子，维持恶性淋巴细胞存活BCL-2抑制剂通过解除凋亡逃逸诱导细胞死亡决定预后的核心分子标志IGHV突变状态与TP53缺失是决定治疗优先级与预后的核心标志分子标志·预后意义分子标志预后意义del(17p)/TP53突变预后最差，与化疗耐药密切相关IGHV未突变侵袭性强，对免疫化疗反应差del(11q)/ATM缺失中高危，提示不良预后NOTCH1/SF3B1突变与耐药及较短无进展生存相关del(13q)孤立性预后较好，疾病进展缓慢预后较好预后最差从百年演进看治疗变革首次描述Velpeau首次描述以全身淋巴结肿大、肝脾巨大为特征的病例1827免疫化疗时代利妥昔单抗获批，5年生存率提升至

80%-90%以上1997靶向治疗时代伊布替尼获批，CLL进入靶向治疗时代2013第二代BTKi相继获批，进一步提升疗效并降低不良反应2016+无化疗方案主流BTKi单药或联合BCL2i广泛应用2020s中位无进展生存期达8.9年规范靶向治疗使CLL成为可长期管控的慢病8.9年规范靶向治疗使CLL成为可长期管控的慢病诊断金标准免疫分型联合细胞遗传学检测已成为诊断金标准医保可及性2024年国家医保目录已纳入泽布替尼等BTK抑制剂，进一步提升药物可及性慢病定位CLL正从"绝症"转变为一类可长期管理的慢性疾病何时需要启动治疗无症状患者遵循观察等待原则，仅需定期监测血常规、体格检查及影像学观察等待原则无症状患者遵循观察等待原则定期监测血常规、体格检查及影像学iWCLL治疗指征具备至少

1项

方可开始治疗五项iWCLL治疗指征及关键阈值对比指南共识四大指南并存，共识与差异交织多国指南的更新脉络，折射治疗理念的深层变革02四大权威指南体系NCCN、iWCLL、ESMO、CSCO共同构成CLL治疗决策的四大权威框架指南体系机构归属核心特色NCCNCLL/SLL指南美国国家综合癌症网络更新频率高，循证等级明确iWCLL国际共识国际慢性淋巴细胞白血病工作组诊断与疗效评估标准化ESMO临床实践指南欧洲肿瘤内科学会按分子分层细化推荐CSCO指南中国临床肿瘤学会兼顾本土可及性与实践四大框架共存，构成CLL治疗决策的权威体系LRF共识：里程碑意义的探索核心主张多种有效方案已获批，疗程与安全性特征各异，需通过共享决策综合权衡专业见解专家组在证据模糊领域给出专业判断，保持包容性、无偏倚与循证原则实践价值为临床实践中复杂的治疗对话的细化提供重要框架淋巴瘤研究基金会首次召集专家小组制定CLL系统性治疗共识，标志治疗领域的重要里程碑共识背后的全球可及性隐忧共识前提与现实落差共识制定基于所有药物和诊断手段均可充分获取的假设，但这一前提仅在少数国家成立低收入地区患者仅能选择有限方案，药物高昂成本构成障碍分层应对方向3项本地分级共识亟需制定适应本地资源分级的CLL实践共识，考虑诊断局限性与药物可用性分层推荐方案仅伊布替尼可用的地区，推荐方案应与治疗选择更丰富的地区存在差异多元化专家组多平台合作有望组建涵盖不同资源层级代表的多元化专家小组NCCN2025V2全局架构更新BCL2i含有BCL2i的方案含维奈克拉的方案被统一定义为含有BCL2i的方案限时治疗cBTKi基于共价（c）BTKi的方案基于共价BTKi靶向治疗的方案类别限时治疗ncBTKi基于非共价（nc）BTKi的方案基于非共价BTKi靶向治疗的方案类别限时治疗PI3Ki基于PI3K抑制剂（PI3Ki）的方案基于PI3K抑制剂靶向治疗的方案类别限时治疗无del(17p)人群的一线更新维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗以1类推荐进入一线首选一线更新细则首选方案修订从"cBTKi±奥妥珠单抗"修订为以cBTKi为基础的方案不耐受换用cBTKi持续治疗不耐受后，明确可换用替代cBTKi或ncBTKi进展后选择治疗期间进展后，明确可选择cBTKi或ncBTKi三线补充cBTKi后添加ncBTKi选择伴del(17p)人群的一线更新新添加维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗，获

2A类推荐含BCL2i限时治疗难治或进展后，添加cBTKi或ncBTKiBTKi单药持续治疗，仍为高危人群的核心选择治疗推荐原则：遵循缓慢性疾病长期管理与深度缓解并重匹妥布替尼地位跃升定位变更：从特定情况下有用→首选方案适用人群对既往共价BTKi方案耐药或不耐受者方案删除复发难治疾病其他推荐方案中删除维奈克拉+伊布替尼（2B类）脚注明确含维奈克拉与伊布替尼的联合方案不适用于伊布替尼不耐受或有进展者ESMO分层推荐更精细分ESMO分层框架：TP53+IGHV+体能双分子锚定+体能TP53状态与IGHV状态双分子锚定，叠加体能评估，构成三层细化分层组合方案非IGHV突变中高危患者，可选择含维奈克拉+BTKi在内的组合方案分层偏好相较2021版，进一步强化以维奈克拉为基础固定疗程在不同人群中的应用比与NCCN的取向对比ESMO保留体能分层维度取向差异NCCN不再按体能分层，ESMO保留体能维度，折射欧洲指南的分层偏好中国指南的本土考量策指南更新与防控要求治疗时机2025年CSCO指南更新CLL治疗时机与要点推荐感染防控使用BTKi、BCL2i或PI3Ki治疗者需预防疱疹病毒与PJP，密切监测HBV与CMV境本土可及性现实医保覆盖2024年国家医保目录已纳入泽布替尼等BTK抑制剂可及性限制BCL2i在中国刚获批CLL适应症且尚未纳入医保，故临床更倾向选择BTKi单药持续治疗策略指南更新背后的理念转变指南更新的本质，是治疗理念的系统性重构：有限疗程与创新药物已获指南层面明确肯定治疗模式变革2项靶向治疗为主从传统化疗、免疫化疗转向靶向治疗为主预后提升患者预后进一步提升疗程取向变化2项限时治疗方案从终身用药的思维惯性，转向积极探索限时治疗与固定周期方案固定周期方案转向积极探索限时治疗与固定周期方案分层逻辑进化2项分子分层为主从体能状态分层转向分子分层为主遗传权重提升遗传学特征权重持续提升分层决策分子分层，是精准治疗的第一道门槛以遗传学特征为锚，构建个体化治疗决策路径03分子分层：精准决策的第一道门槛分层层级变量临床意义高危del(17p)/TP53突变、复杂核型首要决定因素中危IGHV突变状态关键分层依据其他NOTCH1突变、SF3B1突变辅助参考CLL治疗已从

化疗-免疫化疗

模式转向

精准分型-深度缓解-功能治愈

策略治疗选择先看分子特征，再看年龄、体能、合并症与患者偏好高危标志之首：del(17p)与TP53突变预后影响高危标志耐药与化疗耐药、生存期缩短密切相关预后CLL中预后最差的标志之一生存期中位生存期常不足

5年治疗策略应对方案一线首选

BTKi单药持续治疗，或

维奈克拉联合奥妥珠单抗固定疗程规避明确避免氟达拉滨为基础的化疗，客观缓解率低于

20%复发考虑换用另一种靶向药物、非共价BTKi或临床试验IGHV未突变：侵袭性的预警信号疾病特征2项源于原始B细胞BCR信号更强、侵袭性更高对治疗反应差对化学免疫治疗反应差，易早期复发，生存期缩短治疗策略3项优先靶向治疗优先选择

BTKi单药持续治疗

或

维奈克拉联合方案避免单纯化疗如

FCR单用

在该人群中效果有限谨慎强化疗年轻且体能状态良好者

可谨慎尝试强化疗联合靶向药物IGHV突变：预后良好的低危组预后特征低危组疾病进展缓慢，属低危组优先方案无高危异常无

del17p/TP53异常

者，优先考虑靶向联合有限疗程停药条件MRD阴性固定

12周期

治疗后，MRD阴性持续

≥6个月

可安全停药，复发率低治疗取向现代主流对免疫化疗相对敏感，但靶向联合仍是现代主流选择NOTCH1与SF3B1：不可忽视的危险因素NOTCH1突变与耐药相关，尤其对抗CD20单抗敏感性降低优先选择BTKi，避免依赖CD20单抗的化疗方案AMPLIFY研究显示两药联合未能克服其不良预后SF3B1突变可能预示较短的无进展生存期倾向于靶向治疗而非单纯化疗VS复杂核型：多重打击的叠加风险存在

3个或以上

染色体异常，侵袭性强，生存期短，常与TP53等高危突变并存治疗策略一线选择BTKi或维奈克拉联合方案，策略与del(17p)一致强化随访缩短疗效评估间隔至每2-3个月监测血常规与影像学临床试验优先考虑新药临床试验，如双特异性抗体或新型BTK靶向药物CLL-IPI：整合多维度的预后模型系统整合五种生物学与临床参数，预测个体化预后。93%低危5年生存率93%，预后良好，建议规律随访。介于两者之间中危需要结合更多指标动态评估。23%高危5年生存率仅23%，建议积极干预与密切监测。三层风险分层·5年生存率低危与高危生存率差异显著，中危介于两者之间动态监测：从静态分层到动态评估静态定起点—静态分子标志决定起始方案动态调方向—动态指标驱动治疗调整分层不是一次性动作，静态指标与动态监测共同构成治疗调整的闭环起始决策锚点静态分层静态分子标志决定起始方案动态调整指标倍增时间淋巴细胞倍增时间短于

12个月

提示进展较快肿瘤负荷血清LDH

与

胸苷激酶

水平反映肿瘤负荷MRD监测MRD监测

通过流式细胞术或二代测序评估，指导治疗持续时间耐药检测耐药时检测

BTKC481S突变，据此换用非共价BTKi从分层到共享决策分子分层是起点，最终方案还需共享决策综合权衡三类因素三类因素疾病、治疗与患者相关因素共同构成共享决策的权衡基础疾疾病相关因素标志物分子和细胞遗传学标志物治治疗相关因素疗程疗程（持续vs限时）不良反应不良反应谱患患者相关因素特征年龄、合并症、社会支持及患者偏好共识指南为细化这类复杂对话提供框架，但个体化权衡最终由医患共同完成方案对比循证数据，是方案选择的最终裁判以头对头研究与长期随访数据，权衡持续与有限疗程04BTKi阵营：三代药物全景核心演进逻辑提高BTK靶点选择性，降低ITK、EGFR等脱靶抑制一代共价BTKi伊布替尼2013年获批开启靶向时代共价结合·开创性二代共价BTKi阿可替尼泽布替尼奥布替尼选择性更高心脏毒性更低共价结合·优化迭代非共价BTKi匹妥布替尼覆盖C481S耐药突变可逆结合·突破耐药伊布替尼：开创者的疗效与局限评价一代BTKi的历史地位与现实局限开创地位与疗效首个获批的BTK共价抑制剂，不可逆结合BTK第481位半胱氨酸420mg每日剂量下总体有效率

71%RESONATE-2研究显示4年无进展生存率达79%脱靶毒性与局限房颤、高血压、出血等脱靶毒性值得警惕除BTK外还抑制ITK、EGFR、TEC，是选择性不足的根源阿可替尼：选择性提升的二代代表ELEVATE-TN研究：中位随访6年（74.5个月）机制与获批二代共价BTKi，不抑制EGFR、ITK或TEC，选择性高于伊布替尼2025年3月获批初治CLL适应症阿可替尼单药组中位PFS未达到预估72个月PFS率62%对照组中位PFS为27.8个月预估72个月PFS率17%HR0.24，P<0.0001泽布替尼：优效数据的国产突破首个在头对头试验中优于伊布替尼的BTKi泽首个头对头优效BTKi泽布替尼选择性优于伊布替尼，可100%抑制血液和淋巴结中的BTKALPINE研究：PFS具有统计学优效性（HR0.69，P=0.0014）治疗终止率

7.7%房颤/房扑发生率

1.0%伊对照组伊布替尼非选择性BTKi，脱靶效应较多ALPINE研究：PFS对照组治疗终止率

13.0%房颤/房扑发生率

1.9%APFS统计学优效ALPINE研究头对头试验，直接对比两种BTKi疗效与安全性无进展生存期（PFS）HR0.69，P=0.00140.69HR统计学优效SEQUOIAC组：高危人群的坚实数据伴del(17p)的初治CLL/SLL患者接受泽布替尼单药治疗，长期生存获益坚实5年PFS率72.2%5年OS率85.1%总缓解率97.3%IGHV分层5年PFS率74.6%vs70.7%突变型非突变型5年PFS率72.2%5年OS率85.1%总缓解率97.3%IGHV分层突变型

74.6%非突变型

70.7%中位PFS与中位OS均未达到，完全缓解或伴不完全造血恢复的完全缓解率为

18.2%BTKi持续治疗的核心优势核心优势3项长期疗效明确、安全性可控无需住院和剂量递增CLL13研究三年随访与固定12个月治疗相比，总生存无显著差异高危患者持续治疗更优亚组分析显示，对

TP53突变

或

IGHV未突变

患者更优不足与挑战2项需终身用药患者无用药间歇期需定期复查长期管理压力较大BCL2i阵营：维奈克拉为核心的组合维奈克拉可与CD20单抗、BTKi灵活组合，构成限时治疗的主体方案组合适应场景VO维奈克拉+奥妥珠单抗老年/unfit、TP53异常VA±O维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗NCCN2025新增一线I+V维奈克拉+伊布替尼全口服固定疗程VR维奈克拉+利妥昔单抗CLL13研究评价VO方案：CLL14研究的长效证据维奈克拉联合奥妥珠单抗为老年/unfit患者带来长期疾病控制长期获益持续缓解12周期uMRD率治疗后uMRD率76%深度分子学缓解5年无进展生存无进展生存率63%疾病控制持久5年总生存率总生存率87%长期生存获益6年无进展比例6年无进展比例65%疗效持续稳定CLL14研究对比苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗，证实VO方案对

IGHV突变型患者疗效尤为突出，已成为老年/unfit患者的标准选择之一。VO方案对高危亚组的长期获益数据提示VO方案可部分克服TP53异常的不良预后，展现长期缓解潜力限时治疗结束后患者仅需每3个月复查一次，心理负担轻IGHV突变且无TP53突变/del(17p)72.3%6年PFSIGHV突变且伴TP53突变/del(17p)75.0%6年PFSVO方案可部分克服TP53异常的不良预后，展现长期缓解潜力I+V方案：全口服固定疗程的探索伊布替尼联合维奈克拉，15个月时uMRD率达86%CAPTIVATE研究·患者可停药观察86%uMRD率方案优势2项全口服、无输注便捷给药，无需住院输注兼顾深度缓解与固定疗程方案局限3项两种靶向药物心血管毒性可能叠加NCCN2025V2已删除维奈克拉+伊布替尼在复发难治中的推荐明确不适用于伊布替尼不耐受或疾病进展患者VA±O方案：NCCN新增的一线新选NCCN2025V2将维奈克拉+阿可替尼±奥妥珠单抗纳入一线首选—指南来源：NCCN2025V2推荐等级2项无del(17p)/TP53突变1类推荐伴del(17p)/TP53突变2A类推荐组合逻辑2项二代BTKi更低心脏毒性为联合BCL2i提供安全性基础三药联合（AVO）在高危患者中可能更具优势限时治疗的优势与挑战优势疗程固定通常

12个月，治疗结束后心理负担轻随访简单停药后仅需每

3个月复查一次缓解深度可实现深度缓解与

MRD阴性挑战4项就诊频繁维奈克拉

5周剂量递增期每周需就诊输液风险奥妥珠单抗可能引发输液反应甚至住院TLS风险肿瘤溶解综合征风险增高，伴肾病患者可能不适合感染风险可能增加院内感染风险CLL13三年随访：高危亚组的启示

推荐高危患者仍应推荐

BTKi单药持续治疗CLL13三年随访研究展开4项研究概览CLL13研究比较

CIT、GIV、RV与GV

四种方案，公布三年随访结果整体生存BTKi持续治疗与固定

12个月治疗总生存无显著差异高危亚组TP53异常/IGHV未突变患者持续治疗更优联合方案以维奈克拉为基础的联合方案并未优于BTKi单药持续治疗，PFS甚至显现显著差异MRD指导的有限疗程策略高危患者采用MRD指导有限疗程，取得与非高危患者

相似生存结局MRD指导有限疗程停药条件流程1完全缓解2骨髓MRD阴性3保持MRD阴性状态达12周临床提示高危患者短期内不易达到MRD阴性，过早停药风险高建议持续治疗并确认MRD阴性后再考虑停药研究依据SEQUOIA研究D组泽布替尼联合维奈克拉按遗传学危险因素分层复发难治：耐药后的治疗选择耐药后换机制是核心原则，一种共价BTKi耐药不建议替换另一种共价BTKiBTKi耐药（C481S突变）换用非共价BTKi匹妥布替尼73%ORR19.4个月中位PFSBCL2i耐药考虑

CAR-T疗法Lisocabtagene55%CR率28个月中位持续缓解双靶点耐药使用

CD19xCD3双特异性抗体Epcoritamab68%ORR双药联合与三药联合的抉择→高危患者三药联合可能更具优势排除人群del(17p)/TP53del(17p)

缺失患者TP53

突变患者对照方案3组CIT

化学免疫治疗AV两药

联合方案AVO三药

联合方案关注亚组NOTCH1

突变患者两药联合在

NOTCH1

突变患者中，未能克服其不良预后三药联合阿可替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗，在高危患者中疗效显著中国实践：BTKi单药占主导期待未来积累更多有限周期治疗的临床经验，缩小可及性差距际国际实践多维考量综合考量遗传学危险因素、年龄、体能、就医便利性等多维因素制定治疗策略中中国实践BTKi单药BCL2i刚获批且未纳入医保，临床上更倾向BTKi单药持续治疗有限周期部分有条件的患者希望接受含BCL2i的有限周期治疗心血管安全：方案权衡的关键维度药物房颤/心血管风险特征伊布替尼房颤、高血压风险较高阿可替尼房颤风险低于伊布替尼泽布替尼房颤率仅

1.0%维奈克拉心毒性相关需心血管高危患者评估前沿展望从耐药突破到功能治愈，未来已至新药迭代与MRD精准监测，正在重塑治疗边界05非共价BTKi：覆盖C481S耐药突变非共价结合机制不受BTK第481位半胱氨酸突变影响，为cBTKi耐药或不耐受患者提供新选择非共价机制绕过C481S位点，让耐药管理从"换药"走向"换机制"非共价BTKi73%▲ORR客观缓解率19.4个月中位PFS临床获益与指南定位NCCN2025V2已将其从特定情况升级为首选方案匹妥布替尼精准克服C481S耐药突变代表耐药管理从"换药"走向"换机制"的范式转变BTK降解剂：BGB-16673的突破从抑制到降解，覆盖最广泛BTK突变类型85%总缓解率即使既往接受BTKi+BCL2i治疗的患者仍达85%65.9%18个月PFS率长期无进展生存期数据，印证持续缓解深度覆盖最广泛BTK突变类型对多种耐药突变保持活性代表从抑制到降解的作用机制升级BTK降解剂：Bexobrutideg数据机机制高选择性小分子BTK降解剂诱导野生型和突变型BTK的泛素化及蛋白酶体降解同时破坏BTK支架功能量剂量Ia期评估六个剂量水平Ib期选择600mg为II期推荐剂量效疗效显示随时间推移的快速且深度临床活性中位首次缓解时间短毒毒性特征可控为R/RCLL提供新选择双靶点抑制剂：Biletinib机制双重靶向·机制突破Biletinib是

LYN

和

BTK

的双重抑制剂，通过阻断BCR通路发挥作84%客观缓解率01覆盖人群患者画像重度经治患者曾接受

BTKi、BCL2i

和

BTK降解剂

治疗02研究来源数据基础TAI-SHAN5

研究报告TAI-SHAN8

研究报告汇总数据分析03安全性耐受性良好无大出血报告无QT间期延长、无房颤无治疗相关死亡报告泛突变型非共价BTKi：Docirbutinib泛突变结合能力机制特点Docirbutinib（AS-1763）是泛突变型非共价BTKi可靶向野生型BTK和多种耐药相关突变，包括激酶失活的L528W突变体短强调覆盖激酶失活的L528W突变靶向活性0.9nM对野生型BTK的生化IC50Ib期临床数据0.9nMIC5023例纳入患者8例部分缓解纳入23例CLL/SLL患者，8例达部分缓解，其余患者显示抗肿瘤效应总体安全性良好，无药物相关房颤或高血压报告CAR-T疗法：细胞治疗的CLL探索55%完全缓解率28个月中位持续缓解CLL前沿探索Lisocabtagenemaraleucel针对化疗/靶向治疗失败的CLL患者，TRANSCEND研究显示持久缓解潜力适用方向适用于双靶点耐药、后线治疗选择有限的患者，细胞免疫治疗仍是CLL前沿探索的重要方向双特异性抗体：免疫衔接新路径CD19xCD3双抗衔接T细胞与肿瘤细胞，激活T细胞杀伤CLL细胞核心疗效与安全性复发难治患者客观缓解率达68%细胞因子释放综合征发生率可控临床定位为双靶点耐药患者提供现成方案无需细胞制备，即取即用泽布替尼+索托克拉：新一代固定疗程泽布替尼联合索托克拉（新一代BCL2i）组成ZS固定疗程方案，相比含维奈克拉方