药品医疗机构制剂申报指南(试行)

药品医疗机构制剂申报指南(试行)一、申报范围与基本要求（一）申报范围本指南适用于国内医疗机构研发、申报本单位临床需要且国内市场无供应的医疗机构制剂的注册申报活动。符合以下情形的品种可申报：1.传统中药复方制剂；2.现代中药复方制剂；3.中药天然药物单方制剂；4.化学药制剂；5.经批准的变态反应原类生物制品。存在以下情形之一的品种不予受理申报：1.市场上已有供应的品种；2.含有未经国家药品监督管理局批准的活性成分的品种；3.除变态反应原外的生物制品；4.中药注射剂；5.中药、化学药组成的复方制剂；6.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品（国家另有规定的特殊临床需求品种除外）；7.其他不符合国家法律法规要求的品种。（二）申请人基本资质要求1.申报主体必须为持有合法有效的《医疗机构执业许可证》，具备相应诊疗科目，能够独立承担制剂临床使用安全责任的医疗机构，禁止任何机构或个人挂靠、以其他医疗机构名义申报。2.自行配制制剂的申请人需持有合法有效的《医疗机构制剂许可证》，配制范围覆盖申报剂型；委托配制的申请人需委托本行政区域内已取得对应剂型配制资质的机构，跨省委托配制需提前经双方省级药品监管部门批准，禁止无资质委托、转委托。（三）注册分类1.中药医疗机构制剂：（1）古代经典名方复方制剂；（2）本单位临床经验方复方制剂；（3）改变剂型的已获批中药制剂；（4）改变配制工艺的已获批中药制剂；2.化学药医疗机构制剂：（1）临床急需特殊规格制剂；（2）改变剂型的已获批化学制剂；（3）改变配制工艺的已获批化学制剂；（4）本单位临床专属需求的定制制剂。二、申报资料要求申报资料分为综述资料、药学研究资料、临床研究资料、其他补充资料四类，所有资料需真实、完整、可追溯，电子申报资料需逐页加盖申请人公章，原始研究数据单独归档上传。（一）综述资料1.制剂命名文件：制剂名称需符合《医疗机构制剂命名规则》，仅可使用通用名称，不得使用商品名、品牌名，不得夸大或暗示疗效，不得冠以医疗机构名称以外的标识，需提供命名依据说明。2.证明性文件：（1）《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》（委托配制的提供受托方资质文件）副本复印件；（2）申请人法人授权书、经办人身份证明复印件；（3）市场无供应检索需在国家药监局药品数据库、中国上市药品目录集、省级医疗机构制剂批准文号数据库完成检索，明确国内无上市销售品种、无同品种获批医疗机构制剂，检索报告需加盖申请人质量管理部门公章；（4）处方来源证明：本单位经验方需提供不少于3年的临床使用历史证明，古代经典名方需提供处方出处原文及与国家公布古代经典名方目录一致性说明；（5）专利状态说明：需提供不侵犯他人知识产权的声明。3.立题合理性依据：说明申报品种的临床需求背景、处方配伍合理性，明确毒性药味使用依据、用量合理性，附相关文献或临床使用数据支撑。4.说明书、标签样稿：说明书需符合《医疗机构制剂说明书规范细则》，完整包含通用名称、剂型、处方全组成、配制工艺简述、性状、鉴别、检查、含量测定、功能主治/适应症、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏条件、有效期、配制单位名称地址、联系方式、批准文号等内容；标签不得标注任何宣传推广内容，仅可标注必要的标识信息。（二）药学研究资料1.处方研究资料：（1）明确所有原辅料、药味的名称、基原、炮制规格、用量，用量需精确至g/1000制剂单位，不得使用“适量”“少许”等模糊表述；（2）说明处方中各成分的作用，明确君药、毒性药味的控制依据；（3）古代经典名方需说明是否对原处方炮制要求、药味基原进行调整，提供调整的科学依据。2.原辅料质量控制资料：所有原辅料需符合法定质量标准，中药材需符合《中国药典》或地方药材标准，无法定标准的需制定完善的内控质量标准，完成相应的基原鉴定、纯度检查、含量测定研究；直接入药的药材粉末需完成微生物限度、致病菌检查，毒性中药材需完成重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素检测，符合安全限量要求；所有原辅料需提供供应商资质文件、全项目检验报告书。3.制备工艺研究资料：（1）提供工艺路线筛选研究数据，说明不同工艺路线的对比结果，明确所选工艺的合理性；（2）完成关键工艺参数优化研究，明确提取温度、时间、溶媒用量、浓缩相对密度、干燥温度、制粒转速等关键参数的允许范围，所有参数需有试验数据支撑；（3）中试研究要求：需连续生产3批中试产品，中试批量不小于拟定配制批量的1/10，内服制剂中试批量不低于500制剂单位，外用制剂不低于1000制剂单位，提供完整的中试批生产记录、工艺重现性数据、产率统计，证明工艺稳定可行。4.质量标准研究资料：（1）性状需明确描述制剂的外观、色泽、气味、物理特性，不得模糊表述；（2）鉴别项需建立专属性强的鉴别方法，优先采用薄层色谱法，处方中君药、毒性药味必须建立专属鉴别；（3）检查项需符合《中国药典》对应剂型的通则要求，必须包含重金属及有害元素、微生物限度检查，有毒制剂需增加农药残留、溶剂残留检查，无菌制剂需增加无菌、细菌内毒素检查；（4）含量测定项：君药、毒性药味必须建立含量测定项，有效成分或指标成分明确的必须测定含量，含量限度一般设定为三批中试样品实测均值的±20%，方法学需完成完整的验证，包括专属性、线性、精密度、稳定性、回收率、耐用性试验，所有验证数据需完整归档；（5）提供质量标准草案及起草说明，说明各项目设定的依据。5.稳定性研究资料：采用拟上市包装的三批中试产品开展稳定性研究，加速试验条件为温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%，试验周期不低于6个月，检测时间点为0、1、3、6月；长期试验条件为温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%，试验周期不低于12个月，检测时间点为0、3、6、12月，所有时间点按质量标准完成全检，依据稳定性试验结果确定有效期，医疗机构制剂有效期一般不得超过2年，眼用制剂等无菌制剂有效期不得超过1年，外用软膏剂有效期不得超过1.5年。6.样品检验提供三批中试样品的自检报告，以及省级药品检验机构出具的样品检验报告和质量标准复核报告。（三）临床研究资料1.本单位临床使用满3年的传统中药制剂，无需开展临床试验，需提供不少于100例的临床使用总结，其中连续使用3个月以上的病例不少于30例，明确疗效数据、不良反应发生类型及发生率，不得隐瞒不良反应数据。2.无临床使用历史的新制剂、改变剂型或配制工艺且可能影响安全性有效性的制剂，需开展符合《药物临床试验质量管理规范》要求的临床试验，一般临床试验病例数不少于60例，对照组病例数不少于30例，特殊病种可根据实际情况适当减少病例数，提供完整的临床试验方案、原始数据统计、临床试验总结报告，明确获益风险比。3.申请跨机构调剂使用的制剂，需提供不少于3家使用单位的临床使用总结数据。三、申报流程（一）网上申报：申请人登录省级药品监督管理局政务服务平台医疗机构制剂注册申报系统，完成主体实名认证，按系统要求填报申报信息，上传完整的电子申报资料，原始研究数据以加密压缩包格式上传。（二）形式审查：省级药品监管部门受理窗口在5个工作日内完成形式审查，审查内容包括申请人资质是否符合要求、申报范围是否合规、资料是否完整清晰、格式是否符合要求，审查合格的出具受理通知书，不合格的一次性告知补正要求，不符合申报条件的出具不予受理通知书并说明理由。（三）技术审评移送：受理完成后5个工作日内，受理部门将申报资料移送省级药品审评机构开展技术审评。四、现场核查与样品检验（一）研制现场核查：审评机构在受理资料后10个工作日内组织专家组开展研制现场核查，核查内容包括：申报资料与原始研究记录是否一致，原辅料储存条件是否符合要求，中试生产设备、工艺参数是否与申报资料一致，样品留样是否规范，质量管理体系是否健全，核查完成后出具现场核查报告，发现申报资料弄虚作假、原始记录不完整的，直接终止审评，3年内不受理该申请人的所有制剂申报。（二）样品抽取：现场核查合格的，核查组按规定抽取3批申报样品，抽取量为检验需求量的3倍，封样后送指定的省级药品检验机构。（三）样品检验与标准复核：药品检验机构在60个工作日内完成样品检验和质量标准复核，出具检验报告和复核意见，对质量标准存在缺陷的，明确修改要求，申请人需按要求补正。五、技术审评与审批（一）技术审评：审评机构在受理后60个工作日内完成技术审评，审评重点包括：处方合理性与临床需求匹配性、药学研究的充分性、工艺稳定性与质量可控性、安全性风险的可控性、临床获益风险比，审评结论分为建议批准、要求补充资料、建议不予批准三类。（二）补充资料要求：需要补充资料的，出具一次性补正通知书，明确补正内容和要求，申请人需在6个月内完成补正，逾期未补正的视为撤回申报，补充资料后审评时限延长30个工作日，同一品种补正次数不超过2次。（三）行政审批：审评完成后，审评机构将审评意见报送省级药品监管部门，省级药品监管部门在20个工作日内完成行政审批，批准的出具《医疗机构制剂注册批件》，核发制剂批准文号，批准文号格式为：X药制字H(Z)+4位年号+4位流水号，其中X为省级行政区划简称，H代表化学药，Z代表中药；不予批准的出具不予批准通知书，说明理由，申请人对结果不服的可依法申请行政复议或提起行政诉讼。六、特殊申报事项要求（一）委托配制申报：委托配制除提供上述基础申报资料外，还需提供双方签字盖章的委托配制协议，明确双方质量责任，受托方的资质证明文件、配制条件说明，委托配制批件有效期不超过原制剂批准文号有效期，不得转委托。（二）再注册申报：医疗机构制剂批准文号有效期为3年，有效期满需继续配制的，应当在有效期满前3个月申请再注册，申报资料包括原批准文件、3年内临床使用总结、质量追踪报告、最新稳定性研究资料、样品检验报告，存在下列情形之一的不予再注册：1.市场已有供应的品种；2.发生严重不良反应，经评估风险大于获益的；3.质量不稳定，不能符合质量标准要求的；4.未按规定完成年度评估的。（三）变更申报：变更处方辅料、不影响安全性有效性的辅料用量调整，变更包装规格，变更有效期等事项按补充申请申报，经批准后方可实施；仅变更受托方、不改变工艺质量的，按备案管理。七、获批后管理要求1.医疗机构制剂仅可在申报单位内部凭医师处方使用，不得上市销售，不得发布广告，未经批准不得在医疗机构之间调剂使用。2.配制单位需建立完整的制剂质量追溯体系，每批制剂保留完整的批生产记录、检验记录，成品留样保存至有效期满后1年，未规定有效期的留样至少保存3年。3.建立不良反应监测体系，所有发生的不良反应需按规定时限上报省级药品监管部门和卫生健康部门，发生严重不良反应的需立即停止使用，启动召回，及时上报监管部门。4.配制单位每年需对制剂的临床使用情况、安全性有效性进行年度评估，形成评估报告报送省级药品监管部门。八、常见申报误区提示1.未完成规范的市场无供应检索即申报