药物性肝损伤诊治指南（2024版）

药物性肝损伤诊治指南（2024版）一、定义与流行病学药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方/非处方药物、传统中草药（TCM）、膳食补充剂（DS）、保健品及其代谢产物、辅料等诱发的肝损伤，是最常见且最严重的药物不良反应之一，重症病例可进展为急性肝衰竭甚至死亡。中国DILI联盟2020-2023年全国28家三甲医院多中心前瞻性注册研究显示，我国普通人群DILI年发病率约为14.2/10万人，略高于欧美国家报道的2.7~15.1/10万人，急性DILI占所有因急性肝损伤住院患者的比例达22.8%，已成为我国急性肝损伤的首位病因。致病药物谱方面，传统中草药/膳食补充剂所致DILI占比最高，达26.8%；其次为抗感染药物（含抗结核药物），占21.7%；抗肿瘤药物（含分子靶向药物、免疫检查点抑制剂）占16.2%；心血管系统药物占9.0%；消化系统、内分泌系统药物分别占5.8%、4.2%。近5年我国抗肿瘤药物所致DILI占比上升6.1个百分点，已成为DILI第三大病因，与恶性肿瘤发病率升高、新型抗肿瘤药物广泛应用直接相关。约13.6%的急性DILI会进展为慢性DILI，合并基础肝病者慢性转化率升高至25%以上，重症DILI的病死率可达10.6%，是全球药物撤市和研发终止的首要原因，规范DILI诊治对改善患者预后、减少不良事件具有核心意义。二、发病机制与临床分型（一）发病机制DILI按发病特征分为两类：①固有型DILI（可预测性DILI）：占所有DILI的10%~15%，与药物剂量明确相关，损伤发生时间可预测，多在药物过量或毒性暴露后1~2天发病，代表药物为对乙酰氨基酚（APAP）、大剂量甲氨蝶呤等；②特异质型DILI（不可预测性DILI）：占所有DILI的85%~90%，与治疗剂量无明确相关性，潜伏期从数日到数月不等，发病与个体遗传易感性、代谢异常、免疫激活密切相关。目前已明确的核心发病机制包括：①药物代谢酶基因多态性：细胞色素P450酶系（CYP3A4、CYP2E1等）的基因变异可导致药物代谢速率异常，毒性代谢产物在肝细胞内蓄积；②线粒体损伤：毒性代谢产物直接损伤线粒体DNA，抑制呼吸链功能，诱导肝细胞凋亡坏死；③免疫炎症激活：药物代谢产物与肝细胞蛋白结合形成半抗原，激活固有免疫和适应性免疫应答，诱发炎症瀑布反应；④遗传易感性：多个HLA等位基因与特定药物DILI明确相关，如阿莫西林克拉维酸DILI与HLA-DRB1*1501、卡马西平DILI与HLA-B*1502、氟吡汀DILI与HLA-B*17:01相关，为DILI风险预测提供了分子基础。（二）临床分型1.按生化指标分型（基于R值）：R值计算公式为`R=（ALT实测值/ALT正常值上限ULN）/（ALP实测值/ALPULN）`，具体分型：①肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，R≥5，多由抗结核药、对乙酰氨基酚等药物诱发；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，R≤2，多由阿莫西林克拉维酸、免疫抑制剂、雌激素等诱发；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5。2.按病程分型：①急性DILI：肝损伤发生后血清生化异常持续时间＜6个月，占所有DILI的86%以上，多数可完全恢复；②慢性DILI：肝损伤发生后血清生化异常持续≥6个月，或出现肝纤维化、肝硬化、慢性血管损伤等组织学/影像学证据，符合慢性肝损伤诊断。3.特殊临床类型：包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、自身免疫样DILI、肉芽肿性肝炎、药物性肝脂肪变性、药物性肝硬化、重型肝细胞坏死型肝衰竭等，其中SOS/VOD多由吡咯烷生物碱、造血干细胞移植预处理方案、奥希替尼等抗肿瘤药物诱发，预后较差。三、DILI的诊断流程与因果关系评估DILI属于排他性诊断，诊断需遵循标准化流程：（一）第一步：详细采集用药暴露史需明确记录DILI发生前3个月内所有用药，包括处方药、非处方药、传统中草药、膳食补充剂、减肥药、保健品，甚至含药物的外用产品，明确用药起止时间、每日剂量，明确用药暴露至肝损伤发生的潜伏期：多数特异质型DILI潜伏期为5~90天，固有型DILI多在暴露后1~14天发病，部分半衰期长的药物（如胺碘酮、来氟米特）潜伏期可超过6个月。需特别注意询问患者是否自行使用来源不明的偏方、保健品，约30%的不明原因肝损伤可追溯到此类暴露。（二）第二步：排除其他病因所致肝损伤需常规排查的病因包括：急慢性病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、布加综合征、缺血性肝损伤、胆道梗阻性疾病、全身严重感染所致肝损伤等。对于合并慢性乙型/丙型肝炎等基础肝病的患者，需区分基础肝病活动与DILI：若病毒载量持续正常、符合DILI潜伏期、肝损伤发生与用药时间明确相关，可诊断为DILI合并基础肝病。（三）第三步：因果关系评估本指南推荐RUCAM（RousselUclaf因果关系评估量表）作为DILI因果关系评估的首选工具，该量表一致性好、可重复性强，适合临床推广应用。RUCAM评分结果分级：≥6分为极可能，3~5分为很可能，1~2分为可能，≤0分为不可能；临床确诊DILI需满足≥3分（很可能及以上），对RUCAM评分1~2分者，需进一步结合肝活检等检查明确诊断。（四）第四步：辅助检查完善1.常规实验室检查：ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白、肌酐、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、病毒性肝炎血清标志物、自身抗体（ANA、ASMA、抗LKM-1、抗线粒体抗体）、免疫球蛋白G、血清铜蓝蛋白、血清铜。2.影像学检查：常规行腹部超声或CT/MRI检查，明确有无肝硬化、胆道梗阻、肝脏占位、血管病变；怀疑SOS者推荐行腹部增强MRI，典型表现为肝脏“地图样”强化、肝肿大、腹水。3.肝活组织检查：不推荐作为DILI常规检查，仅适用于以下情况：因果关系不明确需排除其他疾病；停药后肝损伤持续进展，怀疑慢性DILI或合并自身免疫性肝病；评估肝纤维化、肝硬化程度；怀疑特殊类型DILI（如SOS、肉芽肿性肝炎）。（五）第五步：明确分型分期结合生化指标、病程明确分型，完成最终诊断。四、病情严重程度分级本指南采用国际通用分级标准，将DILI分为5级：1.1级（轻度）：ALT或ALP异常，TBil＜2×ULN，无明显临床症状，不需要住院治疗；2.2级（中度）：ALT或ALP异常，TBil≥2×ULN，伴乏力、纳差、黄疸、肝区不适等症状，需要住院评估治疗；3.3级（重度）：ALT或ALP异常，TBil≥5×ULN，INR≥1.5，伴明显临床症状，存在进展为肝衰竭的风险；4.4级（肝衰竭级）：ALT或ALP异常，TBil≥10×ULN（或每日升高≥17.1μmol/L），INR≥2.0，合并肝性脑病、腹水、肝肾综合征、凝血功能障碍等肝衰竭表现；5.5级（致死性）：DILI导致患者死亡或需紧急肝移植。本指南强调Hy's定律对重症DILI的预测价值：肝细胞损伤型DILI患者若出现TBil＞3×ULN，且排除胆道梗阻，提示预后不良，重症DILI病死率可达10%~20%，需纳入高危管理。五、DILI的治疗（一）治疗基本原则①立即停用可疑致病药物，是DILI治疗的首要措施；②需权衡基础疾病的获益与肝损伤风险，对危及生命的基础疾病（如恶性肿瘤、活动性结核），轻度DILI可在密切监测肝功能下保留原用药，联合保肝治疗，中重度DILI必须停药，调整治疗方案；③避免再次使用相同或化学结构相似的致病药物，防止复发或更严重肝损伤；④根据DILI分型、严重程度选择个体化治疗方案，重症患者需早期干预，降低病死率。（二）特异性解毒剂1.对乙酰氨基酚（APAP）过量所致DILI：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是唯一特异性解毒剂，发病后8小时内给药效果最佳，可显著降低肝衰竭发生率和病死率。给药方案：口服给药：首剂140mg/kg，随后每4小时给予70mg/kg，共17次；静脉给药：首剂150mg/kg溶于5%葡萄糖注射液250ml，15分钟内输注完毕，随后50mg/kg溶于5%葡萄糖注射液500ml，4小时输注完毕，最后100mg/kg溶于5%葡萄糖注射液1000ml，16小时缓慢输注，总剂量200mg/kg，疗程21小时。2.鹅膏毒肽（野生毒蕈中毒）所致DILI：推荐大剂量青霉素G联合水飞蓟素治疗，方案：青霉素G30~100万U/kg/d静脉滴注，水飞蓟素20~50mg/kg/d分次给药，也可联合NAC治疗，提高生存率。（三）保肝抗炎药物治疗基于循证医学证据，本指南推荐：①肝细胞损伤型DILI：ALT≥3×ULN者，首选甘草酸制剂（异甘草酸镁、甘草酸二铵），多项多中心随机对照研究显示，异甘草酸镁可显著缩短急性DILI肝功能恢复时间，总有效率达85%以上，不良反应发生率低；也可选择双环醇、水飞蓟素作为辅助治疗。②胆汁淤积型DILI：推荐熊去氧胆酸（UDCA）10~15mg/kg/d口服，或腺苷蛋氨酸（SAMe）1000~2000mg/d静脉滴注，Meta分析显示二者均可显著降低ALP、GGT、TBil水平，缩短胆汁淤积消退时间，优于常规保肝治疗。③混合性DILI：可联合应用甘草酸制剂与UDCA/SAMe，根据生化学恢复情况调整用药。保肝药物疗程：轻度DILI疗程2~4周，中度DILI疗程4~12周，重度DILI疗程3~6个月，肝功能完全恢复后即可停药；慢性DILI可适当延长疗程，不推荐长期无指征使用保肝药物。（四）糖皮质激素的应用不推荐常规使用糖皮质激素治疗DILI，需严格掌握适应症：①自身免疫样DILI，表现为ANA阳性、高IgG血症、激素治疗敏感；②严重肝细胞损伤型DILI，炎症反应明显，INR进行性升高，未达到肝衰竭诊断标准；③合并过敏表现的DILI，如发热、皮疹、外周血嗜酸粒细胞升高；④免疫检查点抑制剂（ICI）所致≥3级DILI。禁忌症：胆汁淤积型DILI、SOS/VOD不推荐常规使用糖皮质激素，合并活动性感染、消化道出血者需控制原发疾病后再使用。给药方案：泼尼松0.5~1mg/kg/d晨起顿服，重症者可给予甲泼尼龙40~80mg/d静脉滴注，肝功能明显好转后每1~2周减量5~10mg，总疗程4~8周；自身免疫样DILI停药后复发者可适当延长疗程至3~6个月，用药期间需监测血糖、血压、感染等不良反应。（五）重症DILI与肝衰竭的治疗①内科综合治疗：卧床休息，补充白蛋白、新鲜血浆，纠正水电解质紊乱，维持内环境稳定；除APAP外，其他病因所致重症DILI也可试用NAC治疗，研究显示可降低肝移植率和病死率。②人工肝支持治疗：指征为TBil进行性升高≥10×ULN、INR≥1.5的重型DILI，无禁忌症者应早期应用；常用模式包括血浆置换、胆红素吸附、双重血浆分子吸附系统等，可快速清除胆红素和炎症因子，改善凝血功能，为肝移植争取时间，约30%~40%的重型DILI经人工肝治疗可避免肝移植。③肝移植：是致死性DILI肝衰竭唯一有效的根治性手段，指征为：符合慢加急性肝衰竭诊断标准，经内科和人工肝治疗后病情无好转，预测病死率＞50%，如出现INR＞3.0持续3天以上、Ⅲ级以上肝性脑病、肝肾综合征等，应及时列入肝移植等待名单。我国近年数据显示，DILI所致肝衰竭肝移植术后1年生存率为82.3%，5年生存率为74.8%，预后优于其他原因所致肝衰竭。六、特殊类型DILI的诊治要点1.免疫检查点抑制剂（ICI）相关DILI：ICI相关DILI发生率为5%~10%，重度DILI发生率约1%~2%。处理推荐：1级DILI：可继续ICI治疗，给予保肝治疗，每周监测1~2次肝功能；2级DILI：暂停ICI，给予泼尼松0.5~1mg/kg/d治疗，肝功能恢复至1级以下后可重启ICI；3~4级DILI：永久停用ICI，给予甲泼尼龙1~2mg/kg/d治疗，若3天后激素无效，可加用英夫利昔单抗5mg/kg静脉滴注，或吗替麦考酚酯治疗。2.抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）：占我国所有DILI的12.1%，是抗结核治疗中断的首要原因。处理推荐：1级轻度肝损伤：可在保肝治疗下继续原抗结核方案，每周监测肝功能；2级中度肝损伤：暂停可疑肝损伤药物，保肝治疗，肝功能恢复后逐步重启抗结核治疗，避免再次使用相同高风险药物；3级以上重度肝损伤：停用所有抗结核药物，积极保肝治疗，肝功能恢复后根据结核活动情况，调整为低肝损伤的二线抗结核方案，逐步重启治疗。3.肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）：轻度SOS可给予对症支持治疗，中重度SOS推荐去纤苷治疗，剂量为6.25mg/kg每6小时一次静脉滴注，疗程至少21天，可显著提高中重度SOS的生存率；药物治疗无效的终末期患者，可行肝移植。七、预防与长期管理（一）预防①提高公众对DILI的认知，避免自行使用不正规的传统中草药、保健品、减肥药，避免同时使用多种含对乙酰氨基酚的复方感冒药物，防止APAP过量；②对DILI高危人群（年龄＞65岁、儿童、妊娠妇女、合并慢性肝病、长期饮酒、肾功能不全、既往有DILI病史者），用药前需充分评估肝损伤风险，用药期间定期监测肝功能：抗结核治疗推荐前3个月每月监测1次肝功能，