RAS阻断与肾脏保护

RAS阻断与肾脏保护一、RAS概况紧素血管紧张素原（Agt）血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）血管紧张素转换酶（ACE）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）血管紧张素受体（ATR）血管紧张素Ⅱ产生途径经典途径血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ旁路途径肾素ACEAT1tpA组织蛋白酶tonin组织蛋白酶GCAGE胃促胰酶AT2血管紧张素Ⅱ的生物效应（血流动力学）肾脏效应：肾小球RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性管球反馈肾小管：钠、水血管醛固酮其他体液因子：PG、ET、BK对中枢及周围神经系统的影响血管紧张素Ⅱ的生物效应（非血流动力学）促生长促炎症代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨大分子物质细胞外基质、纤溶系统醛固酮促硬化效应AT1和AT2受体的作用AT1AT2血管收缩细胞生长细胞增殖抗利尿钠产生O2-醛固酮内皮素儿茶酚胺粘附因子PAI-1血管舒张抑制细胞生长细胞分化细胞凋亡利尿钠产生NOPGE2→PGE2α二、RAS与肾脏损害肾脏疾病RAS调节异常循环中RAS呈抑制状态肾组织局部RAS呈亢进状态肾内RAS再分布改变肾内Goldblatt高血压ACEI/D基因多态型RAS与慢性肾脏病进展机制肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变肾小球高滤过及系膜细胞收缩——肾小球滤过孔大小选择性异常增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率——肾小球滤过孔电荷选择性异常增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生——毛细血管内皮细胞功能异常促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病进展到晚期肾脏硬化的前驱肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调细胞肥大：AngⅡ-TGFβ1、AngⅡ-P21、AngⅡ-P27细胞增生：AngⅡ-PDGF、AngⅡ-6FGF促进细胞外基质（ECM）积聚细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征性病理改变AngⅡ促进ECM合成：TGFβ、PDGF、BFGF、ET-1AngⅡ抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性（丝氨酸蛋白酶，MMP）促进蛋白降解酶抑制物合成（TIMP-1，2，3）促进PAI-1活性AngⅡ改变纤维母细胞表型——肌纤维母细胞AngⅡ与TNFαAngⅡ可增加机体外培养肾细胞TNFα表达ACEI或ARB可部分降低肾组织TNFα表达增高系统血压增加血球小动脉收缩增加肾小球滤过膜通透性刺激肾脏局部产生有关因子

血管活性物质（AⅡ、ET、激肽、前列腺素）细胞/生长因子（TGFβ、CTGF、POGF）超化/粘附因子（OPN、MCP-1、ICAM）核转录因子（NF-KB）凝血/纤溶因子（PAI-1、tPA）增加肾小管NH3产生↑增加醛固酮、Na重吸收增加肾脏细胞凋亡产生超氧阴离子、氧化LDL、NO内皮细胞超氧化物歧化酶肾小球内压↑增加尿蛋白肾小球硬化肾间质纤维比内皮细胞功能损伤血管紧张素Ⅱ诱导肾脏损害的机制三、阻断RAS对肾脏保护机制阻断RAS措施β-受体阻滞剂ACEIARBRAS基因敲除肾素↓AngⅡ生成↓，缓激肽↑AT1受体阻断ACEI和ARB作用部位血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素ACEAT1受体AT2受体tPA组织蛋白酶tonin组织蛋白酶CAGE肾促胰酶缓激肽无活性片断①×②×③×ACEI和ARB肾保护机制降低系统血压促进肾脏排钠→降低系统性高血压肾小管Na+、K+交换↑对利尿剂敏感性↑扩张周围血管抑制AⅡ抑制去甲肾上腺素释放促进激肽、前列腺素等合成改善肾脏血液灌流扩张血球小动脉→降低肾小球内压→减缓慢性病变肾小球内压↓、高灌注↓、高滤过↓扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理缓激肽作用学说AⅡ受体密度学说改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿控制高血压降低肾小球内压缓激肽作用降低肾小球跨膜压力减少蛋白尿减缓肾硬化、纤维化选择性地降低GBM对大分子物质通透性减少细胞外基质的蓄积肾小球系膜细胞近曲肾小管上皮细胞肾间质或纤维细胞

超化因子促纤维化细胞/生长因子AⅡECM提高机体对胰岛素的敏感性降低血脂

降低血尿酸改善心功能四、ACEI在肾脏病中正确应用（一）临床应用指征

1、降低高血压高血压致肾损害机制ESRD早中晚小A收缩小A结构改变肾单位进一步减少激活局部肾血管阻力↑（RVR）RVR↑进一步活化细胞生长因子（TGF-β、PDGF、IL-1素）肾脏细胞成分改变高血压自身调节自身代偿肾血流量不变（RBF）

肾单位缺血性变化剩存肾单位扩大RBF↓过度修复RASPGS肾脏病合并高血压治疗的目标尿蛋白<1g/小时尿蛋白>1g/小时血压应达到130/80mmHg（平均动脉压97mmHg）血压应达到125/75mmHg（平均动脉压92mmHg）2、减少蛋白尿蛋白尿致肾损害机制肾单位损害蛋白尿肾小球损伤肾小管梗阻肾小管内Fe↑氨生成增多AⅡ活性增强核因子KB激活系膜细胞增殖、凋亡细胞外基质↑C3激活C56-9↑细胞因子生成因子ACEI减少尿蛋白的机制1）改善肾小球内“三高”2）改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压：尿白蛋白排泄半增高即应用ACEI蛋白尿较重：降蛋白尿效果更好，可减少30%~50%3、延缓肾脏损害慢性肾脏疾病进行性发展的影响因素遗传易感性血流动力学因素尿蛋白系统性高血压肾小球内压细胞成分细胞生长因子血管活性物质高血糖高血脂高尿酸因有细胞浸润细胞TGFβCTGFRASET血液成分不正常ACEI延缓肾损害进展的机制1)减少尿蛋白2)减少肾脏细胞外基质蓄积，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化。ACEI对缓激肽影响

（一）缓激肽无活性片段酶解(+)ACEI内皮细胞NO合成酶表达↑组织局部缓激肽堆积NO释放↑PGE2，PGI合成↑EDHF↑抑制血小板凝集tPA合成↑阻断氧化型LDL的毒性反应扩血管抗增殖效应抗血栓形成平衡效应内皮细胞氧化应切力↓EDHF：内皮衍生的超极化因子（二）临床应用方法1、降低高血压：需从小剂量开始应用，逐渐加量至起效；无特殊降压需要，首选长效ACEI。肾性高血压降压方案ACEI/ARB达标：维持用药，每2W复查

2W未达标（Scr<1.5mg）加噻嗪类利尿剂（Scr>1.5mg）加襻利尿剂未达标加长效CCB达标未达标加大ACEI/ARB剂量达标未达标基础心率≥85次/分加β-B

基础心率<85次/分加大CCB剂量或加其它亚类CCB未达标加α-阻断剂或其它达标达标2、减少尿蛋白及延缓肾损害进展：ACEI常需较大剂量，用药时间要久。减少尿蛋白：糖尿病肾病尿蛋白应控制在0.6g/24h以下

非糖尿病肾病无统一标准。保护肾脏剂量：雷米普利2.5mg/d~10mg/d依那普利5mg/d贝那普利10~40mg/d卡托普利75mg/d赖诺普利5mg/d~20mg/d三、副作用1、咳嗽ACEI引起咳嗽的机制呼吸道C-纤维受体咳嗽

辣椒辣素传入感觉神经P物质

C-纤维（神经传递物质）ACEI

无活性物质(+)ACEI灭活的激肽碎片缓激肽前列腺素咳嗽灭活产物P物质

ACEI严重者停用ACEI，改ARB2、血清肌酐升高1）用药需两月Scr可轻度升高（升幅<30%），正常反应，勿停药。2）用药过程中Scr上升过高（升幅>30~50%），为异常反应，提示肾缺血，应停用ACEI，寻找、解除肾缺血病因。3）若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI；否则不宜再用。安全使用ACEI的流程图开始使用ACEI检查电解质和血清肌酐（1~2W）ABCA血清肌酐无变化待续调整药物直至血压达到目标值复查电解质和血肌酐（3~4W）如果稳定，每年复查一次，如果使用NSAID或低灌注状态，常复查血压达目标值2~3W复查血肌酐血清肌酐升高>30%ACES剂量降低50%加其它药控制血压至目标值4周后复查，如果稳定，按A处理，如仍>30%升高，停用ACEI用其它药物控制血压B血肌酐升高<30%电解质正常血压未达目标值继续用ACEI加其它药物控制血压达杆2~3W复查肌酐和电解质肌酐升高<30%血压得到控制，按A处理肌酐升高<30%血压未得到控制加其它药3~4W复查血肌酐血压得到控制，按A处理，如Cr>30%升高，ACEI减量加其它药物C血清肌酐增加≥50%排除低灌注状态（容量减少和用NSAID）开通肾扫描血管造影排除双肾动脉狭窄低灌注状态被纠正后恢复ACEI使用3、血钾升高ACEI引起高钾血症的主要原因1）饮食摄入过多2）醛固酮产生减少3）合用非甾体类抗炎药物4）GFR<20ml/min时继发的钾清除率下降4、其它过敏反应（神经性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）五、ACEI使用时的注意事项1、Scr<265umol/L(3mg/dl)：首选双通道排泄药物

Scr>265umol/L(3mg/dl)：ACEI应用存在争议，若用高度警惕高血钾2、双侧肾动脉狭窄者禁用ACEI

单侧肾动脉狭窄，对侧肾功正常者，可用ACEI，应从小剂量开始，监测血压及Scr变化3、以下情况应注意

脱水患者禁用ACEI孕妇禁用ACEI与