CN119451989A 用于以抗cd24药剂治疗肥胖症、肥胖症相关疾病、脂肪肝和脂肪肝相关疾病的方法和组合物 （小利兰·斯坦福大学托管委员会）

2024.12.26PCT/US2023/0672462023.05.19WO2023/225654EN2023.11.23法的方面包括向有需要的受试者施用有效量的2疗有效剂量的抗CD24药剂达足以减轻所述脂肪2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有非4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗CD24抗体包含具有一个或多个沉默突变的5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其6.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述抗CD9.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述抗CD重链IMGTCDR并且与SEQIDNO:2_14的人源化可变重链序列具有80％或更大序列同一性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:19_31的人源化可变轻链序列具有80％或更大序列同一性的氨基酸序列。10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抗CD24药剂是结合至CD24的小12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述施用与饮食调整和/或减肥手施用是为了增强肝移植物功能和/或延长肝移植3[0002]本专利申请要求2022年5月20日提交的美国临时专利申请号63/344,410的权益，[0004]因此序列表作为创建于2023年5月15日且大小为35,582个字节的序列表XML4并且与SEQIDNO:2_14的人源化可变重链序列具有80％或更大序列同一性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:19_31的人源化可变轻链序列具有5行常规饮食的HFD诱导的ob/ob小鼠的肝脏的H肝脏的小鼠中的每周血清人白蛋白，以及在IgG对照治疗(图9B)或MOSW3治疗(图9C)后3周些术语也适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化自患者的包含受感染的细胞等的生物样本也可以包括未6含诸如盐桥和水桥等相互作用)的两个分子之间的直接缔合。特异性结合成员描述了对彼例如在25℃下的相互作用的结合动力学来确定一个分子对另一7现的上下文中提供具体引用的数字的基本上当叙述的事件的顺序或逻辑上可能的任何其他顺其中改善在广义上是指至少参数大小(例如与被治疗的靶病况相关联的症状)的减小。因8一些情况下在疾病的症状阶段之后施用。和离子和/或氢键相互作用(包含诸如盐桥和水桥等相互作用)的两个分子之间的直接缔降低CD24表达的CRISPR核酸酶/切割活性、降低CD24表达的CRISPRi药剂等)，以及结合至9[0056]CD24是双链糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的糖蛋白，在B细可在调节B细胞增殖和成熟中起作用。蛋白质参考序列包括基因库NP_001278666；NP_括例如以下文献中所述的那些：Weber等人，《临床与实验免疫学(ClinicalExp以引用方式并入本文。人源化抗CD24抗体包括例如人源化SWA11抗体(如Arber专利US8,如国际专利公开WO2019222082(CN103819561A)中所述的人源化重链IMGTCDR并且与SEQIDNO:1的SWA11可变重链序列具有80％或更大(例如，85％或更的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:18的SWA11可变轻链结合区包含具有SWA11的3个重链IMGTCDR并且与SEQIDNO:1的SWA11可变重链序列具有性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:18的SWA11可变轻的序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，抗原结合区包含具有SWA11的3个重链IMGT的序列同一性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:18的重链IMGTCDR并且与SEQIDNO:2_14中的任一个的人源化可变重链序列具有80％或更大轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:19_31中的任一个的人源化可变轻链序列具有90％或更大14中的任一个的人源化可变重链序列具有98％或更大(例如，99％或更大或100％)的序列同一性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:19_31中的任一个的人源化可变轻链序列具有98％或更大(例如，99％或更大或100％)的序列同一性的分子可以具有特异性结合抗原的能力，并且该结合可以进而引发或改变细胞或分子事件，构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个服务中心，马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结残基是除本文所定义的高变区残基之外的那些可变除了可能以少量存在的可能天然存在的突变以外，构成该群体的单独的抗体是相同的。单其特异性，单克隆抗体的优势还在于它们可以在不受其他抗体污染的情况下合成。修饰词何特定的方法产生抗体。特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及此类抗体域抗原结合序列和人恒定区序列。定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变[0070]根据其重链的恒定结构域的氨基酸序列，完整的抗体可以被指派给不同的“类是众所周知的。Ig形式包括铰链修饰或无铰链形式(Roux等人(1998)《免疫学杂志RIIIB受体和再循环受体FcRn；并且可以使用例如本文定义中所公开的各种测定法进行评Fab'片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端处添加几个残基，包括来自抗体铰[0088]可与本公开结合使用的抗体可包括与任何免疫球蛋白恒定区连接的任何成熟或现在功能结构域的边界附近。通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专有序列数据结构和/或功能的其他蛋白质中出现的序列基序或预测的蛋白质构象结构域。鉴定折叠成可以包括被上述官能团中的一个或多个取代的环状碳或杂环结构和/或芳族或多芳族结Fc区的抗体和不具有Fc区的抗体也可作为抗脂肪变性剂)表明，任何结合至CD24或降低有效量可以在个体基础上确定，并且将部分地基于对待治疗的症状和所寻求结果的考虑。有效量可以由本领域普通技术人员采用此类因素并且仅剂后观察到的脂肪变性的量将比施用之前观察到的少)。在一些情况下，脂肪变性将减轻用抗CD24药剂和/或调理靶细胞的另一种药剂的组合(共同施用)[0126]上述本发明主题的方面(包括实施例)单独或与一个或多个其他方面或实施例组[0132]5.根据3所述的方法，其中脂肪肝和脂肪肝相关疾病是非酒精性脂肪性肝病[0149]5.根据3或4所述的方法，其中所述抗CD24抗体是抗IMGTCDR并且与SEQIDNO:2_14的人源化可变重链序列具有80％或更大序列同一性的氨基酸序列；以及具有SWA11的3个轻链IMGTCDR并且与SEQIDNO:19_31的人源化可变轻链序列具有80％或更大序列同一性的氨基酸序[0156]12.根据1至11中任一项所述(Ausubel等人编，约翰·威利父子出版社，1999)；《蛋白质方法(ProteinMethods)》(CellandTissueCulture:LaboratoryProceduresinBiotechnology)》(Doyle和括但不限于抗CD24的抗体、抗CD24的片段抗原结合区(Fab)、抗CD24的单链可变片段以抗CD24进行治疗也能够对抗脂肪变性并改善移植物功能和移[0166]我们在细胞培养系统中鉴定出结合至CD24的治疗剂的抗1:1混合物与PBS中的10％不含FFA的牛血清白蛋白(BSA)溶液(西格玛奥德里奇)制备脂肪抗CD24的人源化抗体和结合CD24的小分子，所有这些药剂[0180]对6至8周龄的Rag缺陷(T细胞和B细胞缺陷)小鼠皮下投予25μg大鼠IgG2b同种型现显著的肝脏脂肪变性(A)，而进行高脂肪饮食的以抗CD24抗体治疗的小鼠基本上很少或[0183]将8周龄的ob/ob小鼠置于HFD(60％千卡来自脂肪)达1周，以加速脂肪变性的发[0185]虽然进行HFD的以抗CD24药剂治疗1周的ob/ob小鼠与经对照治疗的小鼠相比显示抗CD24相比于IgG对照治疗的小鼠(B)中，主要小鼠代谢物(M14)的血清浓度同时增加证实[0190]由于一些抗体可能由于抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)而产生不必要的毒性，我们试图确定其Fc缺乏ADCC和/或ADCP并因此具有降低的毒可移植人类肝脏的小鼠模型。简言之，使用RAAPID_TKG方法制备具有人源化肝脏的NSG小量血清人白蛋白来确定。将2只具有相似程度的人肝移植(通过基线血清人白蛋白测量)的这由血清人白蛋白的维持来证明，而经IgG对照治疗的小鼠显示了人肝脏移植的进行性丧[0193]该结果表明抗CD24药剂的治疗性施用可以减轻脂肪变性并增加人肝移植物的存[0195]虽然所有用抗CD24药剂以显示出对脂肪肝病的治疗性益处的剂量治疗的小鼠均何表示两个或更多个替代术语的分离词和/或短语均应被理解为设想包括术语中的一个、本文公开的所有范围还涵盖了任何和所有可能的子范围及其子范