烟酰胺单核苷酸在生殖保护中的多维度作用及分子机制研究进展2026

烟酰胺单核苷酸在生殖保护中的多维度作用及分子机制研究进展2026辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）已成为治疗不孕症的重要手段，然而其成功率仍受限于卵母细胞质量下降等核心问题［1］。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotide，NAD+）是一种在各种氧化还原反应中起关键作用的辅酶，使细胞能够抵消氧化损伤［2］。NAD+与衰老过程有关，低NAD+引起的DNA损伤和线粒体功能障碍的积累可引起衰老的发展［3］。此外，NAD+还是多种重要信号通路的底物，广泛参与包括能量代谢、DNA修复、细胞凋亡、基因表达调控和免疫应答在内的诸多核心生物学过程［4］。NAD+水平随年龄增长而下降［5］，与线粒体功能障碍、氧化应激积累等密切相关，是生殖衰老的重要驱动因素［6-7］。因此，靶向提升细胞内NAD+水平或可成为延缓生殖衰老、改善ART结局极具潜力的策略。然而直接补充NAD+难以被细胞直接利用，补充其前体物质成为可行策略。烟酰胺单核苷酸（nicotinamidemononucleotide，NMN）是NAD+“补救合成通路”中的关键前体［8］，可迅速转化为NAD+发挥其作用［9］，并在对抗生殖系统衰老及各类损伤中发挥着多维度、全周期的保护作用。NMN在改善卵母细胞质量、卵巢功能等方面的效果，但尚缺乏系统性地阐述其在配子到胚胎发育中的全周期保护作用。因此，本文着重于深度解析其以NAD+为核心的协同作用机制网络，并在此基础上，初步探讨其临床转化的路径与挑战，期望为生殖医学研究者提供一份全面的参考，并推动NMN从基础研究向临床应用的转化。需要说明的是，目前NMN在生殖领域的作用证据主要来源于哺乳动物模型及细胞实验，尚缺乏大规模人体临床试验数据。本文所探讨的NMN在辅助生殖中的潜在应用价值及作用，是基于现有实验动物研究结果进行的科学推演与理论展望，而非对已确证的人体疗效的结论性描述。一.NMN对雌性生殖功能的多维度保护作用1.全面提升卵母细胞质量与发育潜能：卵母细胞的质量直接决定了受精成功与否及后续胚胎的发育潜能。NMN的保护作用在多种病因诱导的卵母细胞损伤模型中得到验证，其机制呈现多靶点协同的特征。（1）对抗母体衰老：在自然衰老小鼠模型中，体内补充NMN能恢复卵母细胞内衰竭的NAD+的水平，从而显著提高衰老个体的排卵数量、减数分裂成熟率及后续的受精能力并且可以降低卵巢炎症，改善卵母细胞质量，提高生育能力。其机制在于恢复NAD+-沉默调节蛋白（sirtuin，SIRT）轴的功能，维持纺锤体的正常组装和染色体的精确排列，同时保障皮质颗粒成分的正常动力学，防止透明带过早硬化。单细胞转录组分析进一步揭示，NMN的核心效益源于其对线粒体功能的全面恢复，通过消除累积的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），有效抑制了卵母细胞的凋亡信号通路［10］。这表明，对抗线粒体衰老是NMN改善衰老卵母细胞质量的核心。（2）缓解代谢性疾病及化疗损伤：在肥胖和1型糖尿病小鼠模型中，NMN不仅能有效缓解全身及卵巢局部的炎症反应，还能直接改善卵母细胞质量、提升卵母细胞的体外成熟率。具体表现为恢复正常的肌动蛋白动力学、减少减数分裂错误、改善线粒体功能、降低ROS水平和DNA损伤以及组蛋白修饰异常的多重纠正［11-12］。尽管病因不同，但NMN均通过改善能量代谢和氧化还原稳态这一共同路径发挥作用，提示其具有广谱的代谢保护效应。（3）拮抗环境毒素损伤：面对结构各异的环境毒素，NMN通过维持细胞骨架稳定性和增强线粒体功能这两大并行机制，减轻毒素对卵母细胞核质成熟的损害。对全氟辛酸（perfluorooctanoicacid，PFOA）和脱氢乙酸钠的研究将NMN的益处延伸至早期胚胎阶段，其通过恢复微管乙酰化和线粒体能量代谢，保障胚胎的正常卵裂和囊胚形成［13］。这些研究结果表明其保护效应具有延续性，能够跨越从配子到早期胚胎的发育窗口。2.保护卵巢储备与功能：卵巢作为一个复杂的内分泌和生殖器官，其整体功能的维持远不止于卵母细胞本身。NMN对卵巢的实体组织及微环境同样表现出卓越的保护和修复能力。（1）改善早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）：在化疗诱导的大鼠POI模型中，NMN治疗能显著改善血清卵泡刺激素、抗米勒管激素等激素水平，部分增加各级卵泡数量，增强卵巢储备功能。其机制是通过激活去乙酰化酶SIRT2，进而抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-likereceptorfamilypyrindomaincontaining3，NLRP3）炎症小体介导的细胞焦亡［14］。该研究首次将NMN的抗炎作用与卵巢颗粒细胞命运（焦亡）直接联系起来，为临床POI的治疗提供了新靶点。（2）调控多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）：在PCOS大鼠模型中，一方面，它通过激活“烟酰胺磷酸核糖转移酶-NAD+-SIRT2-乳酸脱氢酶A（lactatedehydrogenaseA，LDHA）”信号轴，促进卵巢颗粒细胞的糖酵解过程和乳酸生成，从而改善卵泡发育障碍和排卵功能［15］。另一方面，它能直接提升PCOS小鼠卵母细胞内的NAD+水平，通过上调SIRT1缓解氧化应激，改善线粒体功能和纺锤体形态，从根源上提升卵母细胞质量［16］。这体现了NMN在PCOS中既改善“土壤”（卵泡微环境），又优化“种子”（卵母细胞）的双重策略。（3）延缓生理性卵巢衰老：长期NMN干预能显著延缓自然衰老小鼠的卵巢功能减退，表现为动情周期、生殖内分泌功能的恢复，并显著增加卵巢中原始卵泡、窦卵泡的数量及黄体的生成。其机制与增强颗粒细胞的线粒体自噬水平密切相关。线粒体自噬是清除受损线粒体、维持细胞能量稳态和质量控制的关键过程。NMN通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator1α，PGC-1α）、微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3B）等关键蛋白，增强细胞清除受损线粒体的能力［17］。这代表其抗卵巢衰老的一种“质控”机制，与直接提供能量的途径相辅相成。3.改善子宫内环境与胚胎着床潜力：成功的妊娠需要具备容受性的子宫内膜。在PCOS大鼠模型中，NMN不仅能改善卵巢功能，还能显著修复PCOS引起的子宫内膜病变，NMN治疗后可恢复子宫内膜的正常形态，抑制子宫内膜细胞的过度凋亡，并改善子宫内膜的蜕膜化反应（为胚胎着床作准备）；其机制与降低子宫组织胰岛素抵抗并通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/AKT）信号通路调控糖酵解有关［18］。这一发现将NMN的生殖保护益处从“配子发生”拓展至“胚胎着床”，完善了其对雌性生殖全周期的支持作用。4.促进早期胚胎发育：NMN对早期胚胎发育也产生积极影响。在PFOA暴露的小鼠模型中，NMN能改善受损胚胎的发育能力，维持纺锤体组装和染色体排列，增强线粒体功能，并最终提升囊胚质量［13］。在牛卵母细胞中，NMN处理也提高了体外受精后的囊胚发育率［19］。更为重要的是，基础研究表明，母体NAD+生成缺陷与小鼠和人自然流产及先天性缺陷的增加有关，表现为在存活胚胎中，NAD+缺乏的突变敲除小鼠，特别是那些喂食不含NAD+前体饮食的小鼠，表现出更高的流产率和先天畸形率；通过在母亲饮食中添加NAD+前体可以减轻这些影响［20］。这些证据共同表明，维持适宜的NAD+水平不仅是提高配子质量的前提，也是早期胚胎正常发育和妊娠维持的保障。二.NMN对雄性生殖功能的改善作用男性不育常与氧化应激导致的精子参数下降有关。NMN在多种雄性生殖损伤模型中均表现出保护效应，其机制主要围绕改善能量代谢和抑制氧化损伤展开。1.对抗外源性损伤：在离子辐射和铀暴露诱导的睾丸损伤和生精功能障碍模型中，NMN能缓解睾丸结构的损伤，恢复精子数量与活力，同时还可改善血清激素水平。其保护机制与激活糖酵解通路密切相关，表现为上调睾丸组织中糖酵解限速酶的基因表达，增加乳酸和丙酮酸水平，从而为生精过程供能。同时，NMN干预能下调促凋亡基因（如半胱天冬酶-3）并上调抗凋亡基因（如B细胞淋巴瘤-2）的表达，抑制生精细胞的凋亡［21］。这表明，在睾丸急性损伤后，NMN通过快速重编程能量代谢和抑制凋亡来支持生精功能的恢复。2.提升精子内在质量与活力：在猪精子保存模型中，研究揭示了更精细的机制。NMN通过提升精子内NAD+水平，特异性激活线粒体去乙酰化酶SIRT3。SIRT3通过去乙酰化超氧化物歧化酶2（superoxidedismutase2，SOD2），增强其活性，从而有效清除精子中过量的ROS［2］。同时NMN还通过激活SIRT3，增强精子的氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）过程，直接提升三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）产量，为精子运动提供动力［22］。哺乳动物精子主要依靠两种代谢途径产生ATP，即氧化磷酸化和无氧糖酵解。这两种途径定位于细胞的不同区域。OXPHOS发生在线粒体中，线粒体紧密地堆积在精子的中间部分。而糖酵解酶则定位于鞭毛的主段［23］。NMN则精准地作用于能量生产的核心部位。它通过激活SIRT3，一方面增强中段线粒体的OXPHOS效率，直接提升推动精子运动的ATP产量；另一方面，通过SIRT3-SOD2轴清除线粒体来源的ROS，保护了精子的动力核心免受氧化损伤。这种分区精准的代谢调控，是NMN高效改善精子功能而不引起代谢紊乱的关键。然而，尽管NMN展现了对精子功能的诸多益处。一项关于肥胖对雄性生育力影响的研究却提示了NMN作用的复杂性。该研究结果显示，在特定剂量和给药方式（腹腔注射）下，NMN反而对精子数量和活力产生了负面影响；而当改为口服给药时，则未观察到这种负面效应［24］。这强烈提示，NMN对男性生殖的影响具有剂量和给药途径依赖性，其“治疗窗口”可能需要精确界定。未来研究需系统比较不同给药方案，以明确其最佳应用策略。三.NMN作用的核心分子机制网络NMN的广泛保护作用源于其能够系统性地提升细胞内NAD+水平，从而激活一个错综复杂而又协同作用的分子网络。如图1所示，该网络的核心可概括为以恢复NAD+稳态为基石，以激活SIRT为指挥中枢：SIRT1负责维持基因组稳定性与平衡线粒体动力学，SIRT2调控抗炎与能量代谢，SIRT3则参与抗氧化应激等生物过程；通过能量代谢与线粒体质量控制和细胞结构与基因组稳定性维护两大核心执行单元，并辅以强大的抗氧化应激与抗炎防御系统，最终协同实现生殖功能的全面改善。1.基石——恢复与维持NAD+稳态：哺乳动物细胞主要依赖“补救途径”合成NAD+［25-26］，NMN作为此途径的关键底物［8］，高效转化为NAD+［9］，从而逆转与年龄和应激相关的NAD+耗竭。NAD+水平受合成与消耗平衡调节。分化簇38（clusterofdifferentiation38，CD38）作为一种主要的NAD+消耗酶，抑制CD38可有效提升细胞内NAD+水平［27］。因此，NMN通过促进合成与联用CD38潜在抑制剂减少消耗的策略，为精准调控NAD+稳态提供了双重可能。2.指挥中心——SIRT的激活：NAD+水平的提升，直接激活了其下游的关键传感器—SIRT去乙酰化酶家族。它们将NAD+信号转化为具体的功能指令。（1）SIRT1：在卵母细胞和卵巢组织中高表达，是代谢与应激应答的核心调节器。它通过去乙酰化下游靶点，参与维持基因组稳定性［28］、降低裂变蛋白［如动力蛋白相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1，DRP1）］的过度活性来平衡线粒体动力学，并间接影响线粒体生物合成，从而对抗衰老压力［29-30］。（2）SIRT2：在卵巢颗粒细胞中扮演“桥梁”角色。一方面，它通过使NLRP3脱乙酰化，抑制NLRP3炎症小体激活，逆转衰老相关炎症和胰岛素抵抗［14］。另一方面，它通过上调糖酵解限速酶基因（如LDHA）表达，促进乳酸的产生［15］，改善PCOS的卵泡发育微环境。因此，SIRT2成为连接NAD+信号与炎症、代谢两大通路的关键节点。（3）SIRT3：作为主要的线粒体去乙酰化酶［31-32］，是抗氧化防御的核心。它可以促进细胞自我修复和抗氧化能力。其机制在于使许多抗氧化基因和酶脱乙酰化，从而增强了线粒体的抗氧化能力［2］。SIRT3靶标之一是线粒体SOD2，它是一种重要的抗氧化酶。SOD2的乙酰化降低了其活性［33］。因此，SIRT3去乙酰化SOD2增强细胞对氧化应激的保护［34-35］。3.核心执行单元I——能量代谢重编程与线粒体质量控制：线粒体是细胞的“动力工厂”，其功能健全对高能耗的生殖细胞至关重要。NMN通过SIRT对能量代谢和线粒体进行全方位优化：（1）增强能量流：NMN通过激活SIRT2能促进多种能量代谢通路，包括糖酵解、三羧酸循环和OXPHOS，确保ATP的充足供应。（2）重平衡线粒体动力学：线粒体有在结构上适应代谢环境变化的能力，即“线粒体动力学”，包括裂变和融合两个机制。NMN通过上调SIRT1，抑制裂变蛋白Drp1的过度表达，减少其向线粒体的募集，从而抑制过度裂断；同时促进融合蛋白（如线粒体融合蛋白1/2、视神经萎缩症蛋白1）的表达［35］。这种“抑裂促融”的重平衡，使线粒体网络从碎片化状态恢复为健康、互联的管网结构，极大提升了能量交换效率和抗应激能力。（3）启动线粒体自噬：长期NMN干预能增强颗粒细胞的线粒体自噬水平，通过上调PGC-1α、LC3B等蛋白，及时清除功能失调的线粒体，增加卵泡的抗氧化能力，减少氧化损伤，使卵泡保持相对年轻，从而恢复卵泡变性，这是其抗卵巢衰老的“质控”机制［17］。功能健全的线粒体可产生更多ATP、更少ROS，而有效的自噬则清除受损线粒体，两者协同维护了细胞的能量和氧化还原稳态。4.核心执行单元Ⅱ（1）维持细胞骨架稳定性：纺锤体组装和染色体分离依赖于微管和肌动蛋白细胞骨架的精确调控。α-微管蛋白的乙酰化可维持微管稳定性和纺锤体完整性［36］。高水平的微管蛋白乙酰化导致减数分裂Ⅱ后期转变期间纺锤体异常伸长［37］。NMN通过恢复微管蛋白正常的乙酰化水平，保障了合子卵裂期纺锤体的正常组装和正确的染色体排列［13］。肌动蛋白细胞骨架在维持细胞稳态中起着重要作用。丝状肌动蛋白（filamentousactin，F-actin）破坏会影响纺锤体组装，并导致卵母细胞质量随着年龄的增长而下降［38］。在排卵后衰老的卵母细胞中，NMN通过NAD+依赖的机制促进F-actin聚合，从而挽救纺锤体组装缺陷和成熟能力［38］。细胞骨架的稳定是染色体精确分离和细胞器有序排布的物理基础。（2）保障基因组稳定性：NMN通过激活SIRT1上调DNA修复基因［如脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（apurinic/apyrimidinicendonuclease1，Apex1）］的表达促进DNA修复。Apex1不仅参与碱基切除修复途径，Apex1缺乏还与ROS过度积累有关［39］，足够的Apex1表达可减轻卵母细胞中的ROS负荷。这表明DNA修复系统与抗氧化防御之间存在互动。补充NMN可显著降低成纤维细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平（DNA双链断裂的生物标志物）并减轻细胞中的DNA损伤［40］。5.防御系统（1）抗氧化应激：ROS主要由线粒体呼吸链复合物产生，线粒体功能障碍通常会在细胞中产生过量的ROS，导致氧化应激［41］以及活细胞内脂质、蛋白质、DNA和RNA的氧化损伤，从而抑制正常的细胞功能，并严重诱导细胞凋亡［42］。NMN通过上述改善线粒体功能减少ROS产生和激活SIRT3增强抗氧化酶（如SOD2）的活性来消除ROS的双重策略，有效降低细胞内ROS水平［2，10-11］。此外，NMN提高了线粒体能量产生效率，减少了线粒体自由基的产生。由于线粒体是细胞的“能量中心”，增强线粒体功能可以直接减轻氧化损伤［31，43-44］。（2）抗炎与抗细胞焦亡：在POI模型中，NMN通过激活SIRT2抑制NLRP3炎症小体激活，阻断半胱天冬酶-1活化、消皮素D切割及白细胞介素（interleukin，IL）-1β/IL-18的成熟释放，从而抑制细胞焦亡［14］。除了抑制NLRP3炎症小体，NMN还能抑制经典的核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）炎症通路［45］。在氧化应激下，NMN可通过抑制NF-κBp65的激活，降低下游炎症因子（如IL-1β、肿瘤坏死因子-α）的表达［45］。这构成了NMN抗炎作用的“双保险”：既阻断了炎症的剧烈执行形式（焦亡），又抑制了炎症的启动信号。此外，NMN减少的ROS本身也是NLRP3和NF-κB的激活剂，因此其抗氧化作用与抗炎作用形成了协同。综上所述，NMN并非通过单一线性通路发挥作用，而是通过提升NAD+水平，激活一个高度互联、多层次的分子网络。SIRT作为指挥中心，将NAD+信号分发至能量代谢、结构维护、防御修复等各个执行单元。这些单元相互之间又存在密切的联系（如：线粒体功能改善减少ROS，ROS减少既直接保护细胞，又抑制炎症；DNA修复与抗氧化系统联动）。正是这种网络化的协同与反馈调节，使得NMN能够在不同病因、不同生殖细胞类型中发挥广泛而强大的保护效应。四.挑战、争议与未来展望尽管临床前证据充分，但将NMN推向临床应用仍面临诸多挑战。1.疗效的不一致性：NMN的作用并非在所有模型中均显效。例如，在小鼠卵巢组织移植模型中，NMN未能阻止原始卵泡的缺血性丢失［46］。在猪卵母细胞体外成熟（invitromaturation，IVM）体系中，补充NMN对成熟率和胚胎发育无显著改善，而其他前体如烟酸和烟酰胺则有效［47］，