BPaL(M)方案治疗耐多药利福平耐药结核病的研究进展

BPaL(M)方案治疗耐多药/利福平耐药结核病的研究进展【摘要】耐多药／利福平耐药结核病是全球结核病防控的重大挑战，传统治疗方案存在疗程长、不良反应多、依从性差及治愈率低等局限。近年来，世界卫生组织积极推广的以贝达喹啉（Ｂ）、普托马尼（Ｐａ）、利奈唑胺（Ｌ）为核心，必要时加用莫西沙星（Ｍ）方案，作为首个６个月全口服短程治疗方案，在临床中展现出显著疗效。现综述ＢＰａＬ（Ｍ）方案的推广背景与发展历程，总结相关关键临床试验的研究证据，探讨４种药物的作用机制及不良反应，并整合多国开展的成本效益研究。现阶段，该方案已被多个国家列为优先推荐策略，在提高治愈率、缩短疗程和降低资源消耗方面优势明显。我国相关系统性研究仍不足，未来需结合人群特征和医疗资源，开展方案优化、不良反应监测及经济学评估，制订符合国情的防控策略，为实现全球“终结结核病”目标提供支撑。【关键词】抗药性；抗结核药；耐药结核；药物治疗结核病是由结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）引起的慢性传染性疾病，可累及人体多个器官系统，其中以肺部受累最为常见。尽管全球在结核病防控方面取得了显著进展，但耐药结核病的出现和流行严重威胁着公共卫生安全，成为实现全球“终结结核病”战略目标的主要障碍［１］。一、全球耐药结核病流行和诊疗现状异烟肼和利福平是最常见的一线抗结核药物。当ＭＴＢ对利福平产生耐药性时，称为利福平耐药结核病（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＲＲＴＢ）；若同时对异烟肼和利福平耐药，则称为耐多药结核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲＴＢ）。当前，结核病仍然是全球十大传染病死因之一，其中耐药结核病，尤其是耐多药／利福平耐药结核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ／ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＤＲ／ＲＲＴＢ）的流行形势依然严峻。据ＷＨＯ最新的全球结核病报告显示，２０２４年全球新发结核病患者约为１０７０万例，其中估计有３９万例为ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者［２］。全球ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者中，超过５０％的患者来自４个国家：印度、中国、菲律宾和俄罗斯。中国仍然是全球结核病高负担国家之一，２０２４年中国新发结核病患者约为７０万例，其中约２．８万例为ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者，占全球ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者的７．１％，在全球处于前列［２］。２０２４年，全球共有１６４５４５例ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者接受规范治疗，仅占估算发病数的４２％，这意味着超过５０％的ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者未能获得及时有效的治疗［２］。尽管全球耐药结核病的治疗成功率从２０１２年的５０％提升至２０２１年的６８％，但治疗转归仍不容乐观。相关研究结果显示，约１５％的ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者最终死于结核病，另有相当比例的患者出现不良治疗结局［３］。此外，即使完成治疗的患者，其复发率和长期随访管理也存在诸多不足，进一步加剧了耐药菌株在社区中的传播风险［４］。近年来，ＷＨＯ推荐了多种短程全口服治疗方案，包括ＢＰａＬＭ方案［贝达喹啉（ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ，Ｂ）普托马尼（ｐｒｅｔｏｍａｎｉｄ，Ｐａ）利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ，Ｌ）莫西沙星（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ，Ｍ）］、ＢＰａＬ方案及其他含氟喹诺酮类药物的口服方案［５-６］。这些方案显著缩短了治疗周期，从传统的１８～２４个月缩短至６～９个月，显著改善了患者的治疗体验和依从性［７］。然而，由于药物可及性、成本效益、医疗基础设施限制等因素，全球范围内大多数耐药结核病患者仍无法及时获得规范化诊断与治疗［８］。二、耐药结核病治疗方案演变自２０世纪９０年代以来，ＷＨＯ持续评估不同ＭＤＲ／ＲＲＴＢ治疗方案的循证医学证据，致力于优化耐药结核病的治疗策略。２０１３年，ＷＨＯ首次发布了贝达喹啉与其他药物联合使用的临时指导意见，为新型抗结核药物的临床应用奠定了基础［９］。２０１６年，基于在非洲和亚洲多个国家进行的标准化短程方案观察性研究数据，ＷＨＯ首次推荐了９～１２个月的标准化短程治疗方案（即“孟加拉方案”），该方案适用于对氟喹诺酮类药物和二线注射药物均未产生耐药的ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者；对于不符合短程方案适应证的患者，仍建议采用１８～２０个月的长程治疗方案［１０］。２０１８年，基于“耐多药结核病患者抗结核药物标准治疗方案第一阶段试验（ＳＴＲＥＡＭＳｔａｇｅ１试验）”的研究结果，ＷＨＯ对短程耐药结核病治疗方案的使用建议进行了修订，进一步完善了治疗策略［１１］。在２０２２年之前，ＭＤＲ／ＲＲＴＢ的治疗选择依旧相对有限，主要分为长程治疗（１８～２０个月）和短程治疗（９～１２个月）两种方案。这两种方案联合用药相对复杂、疗程相对较长及潜在的严重不良反应等因素使患者的治疗依从性不佳，导致治疗成功率不理想［１２］。这些局限性使得开发更短程、全口服、高效且安全性更优的治疗策略成为全球ＭＤＲ／ＲＲ-ＴＢ防控的迫切需求和关键发展方向。２０２２年是耐药结核病治疗的历史性转折点。ＷＨＯ在当年发布的耐药结核病治疗指南中，首次推荐ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者优先使用由贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺和莫西沙星组成的６个月超短程全口服治疗方案ＢＰａＬ（Ｍ）［１３］。虽然该推荐为有条件推荐，但其首次引入３～４种药物组合的６个月治疗方案，代表了耐药结核病治疗的突破性进展，该方案不仅将治疗周期显著缩短至６个月，而且初步研究结果显示其治愈率优于传统方案，这标志着耐药结核病治疗模式从“拖延式控制”向“快速清除”的重要转变［１４］。至２０２３年底，全球已有５８个国家，累计共５６４６例ＭＤＲ／ＲＲＴＢ患者开始采用ＢＰａＬ（Ｍ）方案治疗。全口服短程方案的全面推广标志着全球耐药结核病治疗的重大突破，治疗成功率已提升至６８％，这一显著改善与新型超短程全口服方案的推广密不可分［２，１５］。最新ＷＨＯ结核病综合指南共推荐三类耐药结核治疗方案［１６］，优先推荐６个月全口服方案，包括：①ＢＰａＬＭ；②贝达喹啉＋德拉马尼＋利奈唑胺＋左氧氟沙星＋氯法齐明（ＢＤＬＬｆｘＣ）。第二类为９个月的全口服方案，包括：①贝达喹啉＋利奈唑胺＋莫西沙星／左氧氟沙星＋其他药物（ＢＬＭＺ）；②贝达喹啉＋左氧氟沙星／莫西沙星＋氯法齐明＋其他药物（ＢＬＬｆｘＣＺ）；③贝达喹啉＋德拉马尼＋左氧氟沙星／莫西沙星＋其他药物（ＢＤＬＬｆｘＺ），以上３种方案推荐等级依次降低。第三类为长程口服方案，主要适用于不符合短程治疗方案使用条件的患者。方案通常由Ａ组和Ｂ组药物组成，必要时可选用Ｃ组药物加以补充。既往研究显示，ＢＰａＬ（Ｍ）方案的治疗成功率约为８９％［１７］，含贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和氯法齐明的６个月全口服方案治疗成功率约为７５％～８５％［１８］，９个月短程方案的治疗成功率约为７８％～８０％［１６，１９］，长程治疗方案的治疗成功率约为７４％［２０］。但上述结果来源于不同研究，各研究在目标人群、耐药类型、方案组成及结局判定等方面存在差异，相关治疗成功率不宜进行简单的直接比较。三、ＢＰａＬ（Ｍ）方案疗效的关键临床试验证据近年来，ＢＰａＬ（Ｍ）方案在耐药结核病治疗领域实现了重大突破，多项大型临床试验为该革命性治疗方案的安全性和有效性奠定了坚实的循证医学基础。作为首个评估ＢＰａＬ（Ｍ）方案治疗耐药肺结核的关键性临床试验，ＮｉｘＴＢ研究（ＮＣＴ０２３３３７９９）在全球多个研究中心开展，主要评估该方案在耐药结核病患者中的安全性和有效性［２１］。该试验纳入１０９例广泛耐药结核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＸＤＲＴＢ）或治疗不耐受／无反应的ＭＤＲＴＢ患者，所有患者接受为期６个月的ＢＰａＬ方案治疗（贝达喹啉４００ｍｇ／次，每日１次；普托马尼２００ｍｇ／次，每日１次；利奈唑胺１２００ｍｇ／次，每日１次，持续２个月后调整为６００ｍｇ／次，每日１次）。研究结果显示，在完成治疗的１０９例患者中，９８例患者实现了治愈，并在２年随访期内未出现复发，治愈率达到９０％（９５％ＣＩ８３％～９５％），显著优于历史对照组的传统治疗方案。更为重要的是，该方案将治疗周期从传统的１８～２４个月大幅缩短至６个月，为耐药结核病的短程治疗奠定了重要基础［２１］。为了进一步优化该方案的给药策略并降低不良反应发生率，ＺｅＮｉｘ研究（ＮＣＴ０３０８６６０３）设计了２×２析因随机对照试验，系统评估不同利奈唑胺剂量（１２００ｍｇ比６００ｍｇ）和给药持续时间（６个月比２个月）对治疗效果和安全性的影响［２２］。研究纳入１８１例准广泛耐药结核病（ｐｒｅｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，Ｐｒｅ=ＸＤＲ=ＴＢ）、ＸＤＲＴＢ及对治疗无反应或因不良反应而停止二线治疗的ＲＲＴＢ患者，随机分为４个治疗组进行比较。研究结果明，４个治疗组的治疗成功率分别为：１２００ｍｇ／６个月组为９３％（２５／２７），１２００ｍｇ／２个月组为８９％（３２／３６），６００ｍｇ／６个月组为９１％（２９／３２），６００ｍｇ／２个月组为８４％（２７／３２）。重要的是，利奈唑胺剂量从１２００ｍｇ调整至６００ｍｇ后，外周神经病变和骨髓抑制等严重不良反应的发生率显著降低，而疗效保持相当，这一发现为临床实践中的剂量选择提供了重要指导［２２］。ＴＢＰＲＡＣＴＥＣＡＬ研究（ＮＣＴ０２５８９７８２）是一项在南非、乌兹别克斯坦和白俄罗斯三国开展的开放标签、多中心、随机对照试验，旨在评估多种含贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺的６个月短程治疗方案的疗效、安全性和耐受性。该试验将５５２例ＲＲＴＢ患者随机分配至４个治疗组：标准护理组（治疗方案根据ＷＨＯ指南不断更新）１５２例，ＢＰａＬＭ组（贝达喹啉＋普托马尼＋利奈唑胺＋莫西沙星）１５１例，ＢＰａＬＣ组（贝达喹啉＋普托马尼＋利奈唑胺＋氯法齐明）１２６例，ＢＰａＬ组（贝达喹啉＋普托马尼＋利奈唑胺）１２３例。研究结果显示，３个试验组的治疗效果均优于对照组：ＢＰａＬＭ组的治疗成功率为８８％（９５％ＣＩ８１％～９４％），ＢＰａＬＣ组为７７％（９５％ＣＩ６８％～８６％），ＢＰａＬ组为８６％（９５％ＣＩ７８％～９３％），而标准治疗组仅为５９％（９５％ＣＩ５０％～６８％）。其中，ＢＰａＬＭ方案不仅成功率高，且安全性更好，严重不良事件发生率更低，患者耐受性良好［１７］。以上研究均在不同背景人群中验证了ＢＰａＬ（Ｍ）方案在治疗耐药结核病上的显著疗效，相较传统长疗程方案在治愈率和患者依从性等方面均表现出明显优势，这些研究结果为全球推广短程、全口服治疗方案提供了坚实的循证支持。四、ＢＰａＬ（Ｍ）方案的药物不良反应ＢＰａＬ（Ｍ）方案以贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺为核心，必要时加用莫西沙星。该方案中的３种核心药物各具独特作用机制，联合使用时展现出良好的抗结核活性，但这一组合方案也伴随着潜在的安全性风险［２３-２６］。方案中贝达喹啉于２０１２年获得美国食品药品监督管理局的批准，成为治疗ＭＤＲ／ＲＲ-ＴＢ的Ａ组药物，２０１６年经国家食品药品监督管理局批准上市，使我国更多的ＭＤＲ／ＲＲ-ＴＢ患者获益［２７-２８］。目前其在临床使用中的不良反应主要有ＱＴ间期延长、胃肠道症状、肝功能异常、肾脏疾病、周围神经病变和血液系统疾病等［２９-３１］。在众多不良反应事件中，ＱＴ间期延长是最常见且最应警惕的不良反应，其总体发生率都在７％以上，近几年进行的关于ＢＰａＬ（Ｍ）方案的临床试验中均存在ＱＴ间期延长这一药物不良反应，包括我国在内的多个国家均指出严重ＱＴ间期延长是贝达喹啉治疗中断的首要因素［１７，２２，３２-３４］。另一核心药物普托马尼于２０１９年获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗特定类型的耐药结核病。在安全性方面，普托马尼本身已知的毒性相对较低，但有研究提示其可能引起轻至中度肝功能异常，如转氨酶升高、胆红素升高或胆汁淤积改变［３５-３６］。多项含普托马尼治疗方案的研究显示，部分受试者使用过程中均出现过肝毒性这一药物不良反应情况［１７，２１-２２，３７］。由于普托马尼的代谢可能影响或受其他药物影响，所以联合用药时需关注药物间相互作用，特别是在该方案中对ＱＴ间期的叠加效应仍需密切监测［２４］。利奈唑胺的剂量依赖性、毒性问题则是制约其长期使用的关键因素。其最常见的不良反应为骨髓抑制，主要表现为再生障碍性贫血、血小板减少或全血细胞减少症，通常在用药４周后开始出现，且与累积剂量高度相关；同时神经毒性亦是严重且常见的不良反应，包括外周神经病变（如四肢麻木、刺痛）和视神经炎，在部分患者中可能出现不可逆转的神经损伤，尤其是在长期或高剂量治疗中更为常见，多项临床研究均报告了含利奈唑胺方案治疗期间发生的神经系统不良反应［２１-２２，２５，３８-３９］。Ｋａｓｈｏｎｇｗｅ等［４０］甚至在其研究中认为利奈唑胺引起的严重不良事件是与患者死亡相关的主要因素。莫西沙星本身可影响心肌钾通道，延长心脏复极时间，进而延长ＱＴ间期，增加尖端扭转型室速等致命性心律失常的风险，因此最需要关注的不良反应是心脏毒性问题［２５］。Ｊｏｈｎｓｏｎ等［２３］和Ａｃｈａｒ等［４１］就在使用贝达喹啉且同时使用其他心脏毒性药物的耐药患者中观察到ＱＴ间期延长的情况，那么在本方案药物联用的情况下，就同样可能存在协同作用而放大心电风险，因此在使用过程中需密切监测患者的心电图变化，特别是ＱＴ间期动态。此外，莫西沙星的胃肠道不适较为常见，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹胀等；部分患者还会出现中枢神经系统相关症状，如头痛、头晕、失眠、焦虑或情绪波动等［４２］。虽然ＢＰａＬ（Ｍ）方案虽已成为ＷＨＯ推荐用于ＭＤＲ／ＲＲＴＢ治疗的首选短程全口服方案，但目前其临床证据主要来自受控环境下的试验人群，尚难完全代表实际临床场景的复杂性［１７，２１-２２］。随着莫西沙星的加入，该方案在不同流行病学背景和耐药谱分布中的疗效、安全性及依从性尚需进一步验证，特别是在亚洲人群，尤其是在中国耐药患者中的应用效果数据仍明显不足。在多药联用背景下，药物间相互作用及个体差异性进一步增加了安全性管理的复杂性五、ＢＰａＬ（Ｍ）方案的经济学效益作为新一代短程化学治疗方案，ＢＰａＬ（Ｍ）不仅在临床疗效和患者依从性方面展现出显著优势，其卫生经济学价值亦日益凸显，已成为指导政策制订和临床实践推广的关键评价指标。ＷＨＯ指出与传统含注射剂的长期治疗方案相比，ＢＰａＬ（Ｍ）方案在成本效益方面具有明显优势［２］。近年来，多项研究从不同角度系统评估了ＢＰａＬ（Ｍ）方案的卫生经济学效益。２０２１年，一项涵盖格鲁吉亚、南非和菲律宾３个结核病高负担国家的多中心队列研究结果显示：在治疗ＸＤＲＴＢ及治疗失败／不耐受的ＭＤＲＴＢ患者的５年观察期内，ＢＰａＬ方案节省的金额取决于ＸＤＲＴＢ的流行程度，比如南非可节省约３００万美元，格鲁吉亚和菲律宾分别可节省２０万美元和６万美元；同时该方案还可实现更高的治愈率和更低的病死率，有效减少了伤残调整生命年（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓ，ＤＡＬＹ）［４３］。Ｍｕｌｄｅｒ等［４４］则采用微观成本核算和马尔可夫模型分析了印度尼西亚、吉尔吉斯斯坦和尼日利亚在ＸＤＲＴＢ患者中逐步引入ＢＰａＬ方案的费用与预算影响，结果显示ＢＰａＬ方案的单例治疗费用：印度尼西亚７１４２美元、吉尔吉斯斯坦４７８２美元、尼日利亚７１５２美元，较各国常规方案分别低５７％、７８％、６８％。在５年内逐步推广该方案，将使结核病防治服务的全国性预算在ＸＤＲＴＢ相关治疗支出方面减少：印度尼西亚平均下降１７％（约１２８７８０美元）、吉尔吉斯斯坦平均下降１５％（约７００２４７美元）、尼日利亚平均下降３２％（约１５４３０４７美元），充分证实了该方案的成本节约潜力［４４］。Ｅｖａｎｓ等在南非ＢＰａＬ临床准入项目（ＣＡＰ）的框架下，通过患者费用调查与医疗提供方成本核算，比较了ＢＰａＬ方案与常规短程［９～１１个月的标准短程口服方案（ｓｔａｎｄａｒｄｓｈｏｒｔｏｒａｌｒｅｇｉｍｅｎ，ＳＳＯＲ）］及长程口服方案［１８～２１个月的标准长程口服方案（ｓｔａｎｄａｒｄｌｏｎｇｏｒａｌｒｅｇｉｍｅｎＳＬＯＲ）］的经济学效益，结果显示ＢＰａＬ方案患者的平均自付费用仅为５６．６美元，远低于ＳＳＯＲ（２２８．１美元）和ＳＬＯＲ（２２４．７美元）；在提供方成本方面，１１２份病历（ＢＰａＬ占３７．５％，ＳＳＯＲ占４１．１％，ＳＬＯＲ占２１．４％）中获得良好治疗结局的总提供方成本分别为：ＢＰａＬ方案４９４８．７美元／例，ＳＳＯＲ方案４９０５．６美元／例，而ＳＬＯＲ方案更高（８９１９．９美元／例）；基于增量成本效果比分析，即便在最低支付意愿阈值下，ＢＰａＬ方案也比现行标准治疗方案更具成本效果［４５］。Ｅｖａｎｓ等［４６］用同样的方法在菲律宾开展成本和成本效益分析得出了相似结论，进一步证实了ＢＰａＬ方案在减轻患者经济负担和提高医疗系统成本效益方面的双重优势。此外，Ｊａｍｅｓ等［４７］利用基因组和人口学数据建立数学模型估算ＲＲＴＢ患者长期健康结局及每种治疗方案的终身成本，从而对摩尔多瓦地区治疗方案的成本效益进行评估，其研究结果显示与标准治疗（９或１８个月疗程）相比，６个月ＢＰａＬＭ方案具有成本效果，每例患者终身成本预计减少３３６６美元［４７］。２０２３年，英国一项研究基于ＴＢＰＲＡＣＴＥＣＡＬ试验数据，将社会视角的成本数据和效果数据输入马尔可夫模型，估算基于ＢＰａＬ的方案与标准治疗在２０年时间范围内每避免一个ＤＡＬＹ的成本，结果显示，与标准治疗相比，基于ＢＰａＬ的方案平均避免１．２８ＤＡＬＹ，从医疗提供方角度而言，每人平均节约１４８６８美元；对于患者而言自付费用平均减少１７２美元，具有良好的经济可行性［４８］。六、总结与展望以ＢＰａＬ（Ｍ）为代表的新型全口服短程治疗方案凭借其卓越的临床疗效、显著改善的安全性特征及突出的卫生经济学优势，正逐步重塑全球ＭＤＲ／ＲＲＴＢ治疗格局。大量高质量研究在不同流行病学背景和人群中均证实了该方案的优异治疗成功率和成本效果比，显著减轻了全球结核病疾病负担，为ＷＨＯ“终结结核病”战略目标的实现提供了强有力的技术支撑。尽管ＢＰａＬ（Ｍ）方案在全球范围内展现出良好的临床疗效、安全性和卫生经济学价值，但中国在该领域的循证医学证据仍相对匮乏，这在一定程度上制约了该方案在我国的临床推广和政策制订。鉴于不同种族人群在遗传多态性、药物代谢酶活性、结核分枝杆菌耐药突变谱及合并症流行特征等方面存在显著差异，开展针对中国人群的本土化研究具有重要的科学价值和现实意义。展望未来，建议从以下３个方面推进ＢＰａＬ（Ｍ）方案在中国的研究与应用：第一，应尽快启动多中心前瞻性临床试验，重点关注中国人群的疗效、安全性特征，特别是与ＨＩＶ共感染、糖尿病等常见合并症患者的治疗反应。第二，需要建立完善的药物监测体系，深入研究ＢＰａＬ（Ｍ）方案中各药物在中国人群中的药代动力学特征和最适剂量方案。第三，开展基于中国医疗体系的卫生经济学评估，为政策制订提供本土化的成本效益数据支撑。未来ＢＰａＬ（Ｍ）方案有望与人工智能辅助诊断、基因组学指导的个体化治疗等前沿技术深度融合，形成更加精准、高效的耐药结核病防治体系，为实现全球“终结结核病”的目标贡献中国智慧和中国方案。参考文献[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2019[R].Geneva:WHO,2019:1-283.[2]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2025[R].Geneva:WHO,2025:1-74.[3]AhmadN,AhujaSD,AkkermanOW,etal.Treatmentcorrelatesofsuccessfuloutcomesinpulmonarymultidrug-resistanttuberculosis:anindividualpatientdatametaanalysis[J].Lancet,2018,392(10150):821-834.DOI:10.1016/S0140-6736(18)31644-1.[4]TrébucqA,SchwoebelV,KashongweZ,etal.Treatmentoutcomewithashortmultidrug-resistanttuberculosisregimeninnineAfricancountries[J].IntJTubercLungDis,2018,22(1):17-25.DOI:10.5588/ijtld.17.0498.[5]BolhuisMS,vanderWerfTS,AkkermanOW.Treatmentofhighlydrug-resistantpulmonarytuberculosis[J].NEnglJMed,2020,382(24):2376-2377.DOI:10.1056/NEJMc2009939.[6]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module4:treatment-drug-resistanttuberculosistreatment,2022update[R].Geneva:WHO,2022:1120.[7]BorisovS,DanilaE,MaryandyshevA,etal.Surveillanceofadverseeventsinthetreatmentofdrug-resistanttuberculosis:firstglobalreport[J].EurRespirJ,2019,54(6):1901522.DOI:10.1183/13993003.01522-2019.[8]PontaliE,SotgiuG,D′AmbrosioL,etal.Bedaquilineandmultidrugresistanttuberculosis:asystematicandcriticalanalysisoftheevidence[J].EurRespirJ,2016,47(2):394-402.DOI:10.1183/13993003.01891-2015.[9]WorldHealthOrganization.Theuseofbedaquilineinthetreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis:interimpolicyguidance[R].Geneva:WHO,2013:1-54.[10]WorldHealthOrganization.WHOtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis,2016update[R].Geneva:WHO,2016:1-140.[11]WorldHealthOrganization.WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosistreatment[R].Geneva:WHO,2019:1-99.[12]FalzonD,SchünemannHJ,HarauszE,etal.WorldHealthOrganizationtreatmentguidelinesfordrug-resistanttuberculosis,2016update[J].EurRespirJ,2017,49(3):1602308.DOI:10.1183/13993003.02308-2016.[13]WorldHealthOrganization.WHOoperationalhandbookontuberculosis.Module4:treatment.Drug-resistanttuberculosistreatment,2022update[R].Geneva:WHO,2022:1-110.[14]Nyang′waB-T,BerryC,KazounisE,etal.A24-week,all-oralregimenforrifampin-resistan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