上尿路尿路上皮癌保肾治疗进展

上尿路尿路上皮癌保肾治疗进展【摘要】上尿路尿路上皮癌（UTUC）是一类相对少见但侵袭性较强的尿路上皮恶性肿瘤，传统以根治性肾输尿管切除术作为主要治疗方式。然而，该术式不可避免地造成肾单位丢失，增加慢性肾脏病及相关并发症发生风险。随着影像学、内镜技术和风险分层体系的不断完善发展，保肾治疗逐步从“被动替代方案”发展为在特定人群中具有循证依据的治疗策略。近年来，在内镜消融、节段切除等传统保肾方式基础上，围手术期系统治疗（尤其是抗体偶联药物联合免疫治疗）与局部治疗相结合的新型综合策略不断出现，为部分高危UTUC患者实现肿瘤控制与肾功能保留提供了新的可能。本文结合国内外关于UTUC保肾治疗进展的研究，对UTUC保肾治疗的风险分层、主要技术方式、最新进展及局限性进行系统论述。【关键词】上尿路尿路上皮癌；保肾治疗；风险分层；内镜消融；抗体偶联药物；免疫治疗上尿路尿路上皮癌（uppertracturothelialcarcinoma，UTUC）占全部尿路上皮癌的一小部分，但其侵袭性和预后明显劣于膀胱尿路上皮癌。既往研究显示，约2/3的UTUC患者在诊断时已肌层浸润，pT2/pT3期患者5年肿瘤特异性生存率不足50%，而pT4期则低于10%[1-3]。长期以来，根治性肾输尿管切除术（radicalnephroureterectomy，RNU）一直被视为局限性及高危UTUC的标准治疗方式。然而，RNU导致的肾单位不可逆丢失可显著增加慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）和急性肾损伤风险，并可能限制患者后续接受含铂化疗等系统治疗的机会[4-6]。随着CT尿路造影、输尿管镜及活检技术的进步，UTUC的早期诊断与风险分层能力不断提升，为在严格筛选患者中实施保肾治疗（kidney-sparingsurgery，KSS）奠定了基础。近年来，国内外指南逐步将KSS确立为低危UTUC的推荐治疗策略，并在部分高危患者中探索其可行性。本文结合UTUC保肾治疗进展及国内研究的相关内容，对UTUC保肾治疗进行系统论述。一、UTUC的诊断评估与风险分层UTUC的诊断评估需综合影像学、尿细胞学及输尿管镜检查结果。多期增强CT尿路造影是目前推荐的首选影像学检查方式，具有较高的敏感性和特异性[7]。对于不适合行CT尿路造影的患者，可选择磁共振尿路成像作为替代方案。尿细胞学检查（包括自然排尿及选择性肾盂冲洗细胞学）有助于判断肿瘤分级风险，但其敏感性有限，应结合其他检查结果综合评估[8]。输尿管镜检查不仅可直视观察肿瘤的部位、形态和范围，还可进行靶向活检，是风险分层的重要依据。然而，既往研究表明，输尿管镜活检在肿瘤分级和分期方面仍存在低估风险，因此临床决策需综合多项参数，而不能仅依赖单一检查结果[9]。在风险分层方面，欧洲泌尿外科学会指南将UTUC分为低危和高危两类。低危UTUC需同时满足单灶、肿瘤直径<2cm、尿细胞学未提示高级别、活检为低级别以及影像学无浸润表现等条件；如存在任一不满足因素，则归为高危UTUC[10]。风险分层是决定是否实施保肾治疗的核心前提。二、保肾治疗的主要技术方式1.输尿管节段切除术输尿管节段切除术（segmentalureterectomy，SU）是一种局部切除性的保肾手术方式，适用于低危UTUC及部分严格筛选的高危患者。理想适应证包括肿瘤单灶、体积较小且位于远端或中段输尿管，并能够在术中获得阴性切缘。根据肿瘤部位不同，可行输尿管—膀胱再植或输尿管—输尿管吻合，并结合腰大肌固定或Boari瓣等技术完成尿路重建[11]。多项回顾性研究和系统评价显示，在合适患者中，SU的总体生存率和肿瘤特异性生存率与RNU相当，但其同侧复发风险略高，因此术后需对同侧及对侧尿路进行长期随访[12-13]。2.内镜下肿瘤消融治疗内镜下消融是目前低危UTUC最常用、也是指南最为推荐的保肾治疗方式。该方法可通过输尿管镜逆行途径或经皮肾镜顺行途径完成，常用能量形式包括钬激光和铥激光[14]。输尿管镜逆行途径创伤较小，适用于体积较小且位置可及的病灶；经皮顺行途径则更适合病灶范围较广或位于下盏、输尿管镜难以到达的肿瘤。既往研究提示，内镜操作可能增加肿瘤细胞腔内播散及膀胱复发风险，因此部分指南建议在内镜治疗后给予一次膀胱内化疗灌注以降低膀胱复发率[15]。从肿瘤学结局来看，内镜消融在低危UTUC患者中可获得与RNU相当的长期肿瘤特异性生存率，但同侧复发率较高，因此术后进行“二次镜检”以确认病灶是否完全清除至关重要[16]。3.局部化学消融及腔内灌注治疗局部化学消融是指将化疗药物直接作用于上尿路肿瘤，以实现局部控制的治疗方式。近年来，含丝裂霉素C的逆温性水凝胶制剂被用于低级别UTUC的原发或辅助治疗，其通过延长药物在集合系统内的停留时间，提高局部疗效[17]。然而该治疗方式的输尿管狭窄等并发症发生率较高，目前更多被视为内镜消融后的辅助治疗手段[18]。三、保肾治疗的最新进展：系统治疗联合局部治疗随着抗体偶联药物（antibody-drugconjugates，ADC）及免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的应用拓展，系统治疗联合局部治疗逐渐成为UTUC保肾治疗的重要研究方向。研究表明，在部分高危UTUC患者中，通过新辅助ADC联合免疫治疗，可明显降低肿瘤负荷，为后续实施内镜激光消融或输尿管节段切除创造条件[19-20]。相关前瞻性研究结果显示，该综合策略在一定比例患者中可获得较高的临床缓解率和病理缓解率，1年局部无复发生存率（localrecurrence-freesurvival，LRFS）为67%（95%CI：48%～82%），2年LRFS为64%（95%CI：45%～80%），2年无转化生存率为94%（95%CI：80%～99%），并且消融后1年内平均估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）在12个月内总体改善，与术前基线相比，1个月、3个月、6个月和12个月分别增加了4.27mL/min/1.73m2（95%CI：-2.86～11.0，P=0.3）、4.34mL/min/1.73m2（95%CI：-2.11～10.8，P=0.5）、3.89mL/min/1.73m2（95%CI：-1.67～11.37，P=0.5）和3.57mL/min/1.73m2（95%CI：1.32～7.34，P=0.7），肾功能改善且安全性可控[21-22]。尽管目前证据仍主要来自早期研究，但其为高危UTUC患者的保肾治疗提供了新的思路。四、保肾治疗的肾功能获益与RNU相比，保肾治疗在肾功能保护方面具有明确优势。一项纳入426例患者的回顾性分析显示，RNU组5年晚期CKD（eGFR<30mL/min/1.73m2）累积发生率较保肾治疗组显著增加12.1%[22]。含铂化疗通常要求患者eGFR≥60mL/min/1.73m2，eGFR低于此阈值无法安全使用顺铂为基础的化疗[23]。肾功能的长期保留不仅有助于降低心血管事件和全因死亡风险，也为患者未来接受含铂化疗或其他系统治疗保留了可能性[24]。五、局限性与随访要求尽管保肾治疗在特定UTUC患者中显示出良好前景，但其局限性同样不容忽视。活检样本有限可能导致肿瘤分级或分期低估，研究发现活检与最终病理分级一致性差，分级低估发生率约11%，肌层浸润分期上调30%[9]。保肾治疗同侧复发率更高，肿瘤多灶性、高级别、直径≥1cm为主要危险因素，低级别与高级别患者挽救性RNU比例分别为16.7%和28.6%，部分可出现疾病进展[12]。此外，内镜及化学消融可能伴随输尿管狭窄，在一项对132例患者进行丝裂霉素凝胶治疗的综述中报告了23%的患者发生显著输尿管狭窄[18]。其他治疗相关不良事件包括尿路感染（32%）、血尿（32%）、侧腹疼痛（31%）、呕吐（20%）、肾功能障碍（20%）和肾积水（18%）[25]。因此，实施保肾治疗的前提是严格的患者选择和充分的知情同意，并在术后进行长期、规范的随访，包括影像学检查、尿细胞学及必要时的输尿管镜复查，尤其强调二次镜检以确认病灶完全清除[26]。总体而言，UTUC的保肾治疗已逐步发展为在严格风险分层和规范随访前提下的可行治疗策略。以内镜消融和节段切除为代表的传统保肾方式奠定了实践基础，而近年来系统治疗联合局部治疗的新型综合策略，则为部分高危UTUC患者实现肿瘤控制与肾功能保留提供了新的可能。未来，仍需通过多中心、前瞻性研究进一步验证其长期肿瘤学安全性和适用人群。参考文献[1]RouprêtM,SeisenT,BirtleAJ,etal.Europeanassociationofurologyguidelinesonupperurinarytracturothelialcarcinoma:2023update[J].EurUrol,2023,84(1):49-64.DOI:10.1016/j.eururo.2023.03.013.[2]RouprêtM,BabjukM,BurgerM,etal.Europeanassociationofurologyguidelinesonupperurinarytracturothelialcarcinoma:2020update[J].EurUrol,2021,79(1):62-79.DOI:10.1016/j.eururo.2020.05.042.[3]XuC,YuanC,ZhangC,etal.TheevolutionofclinicopathologicaldiagnosticfeaturesofuppertracturothelialcarcinomainChina:asummaryof2561casesinthelast20years[J].FrontOncol,2022,12:769252.DOI:10.3389/fonc.2022.769252.[4]LevyA,CanesD.Perioperativecomplicationsandadversesequelaeofradicalnephroureterectomy[J].TranslAndrolUrol,2020,9(4):1853-1859.DOI:10.21037/tau.2019.12.25.[5]WangLL,SamsonKK,BoyleSL.Validatedmodelstoestimateprobabilityofdialysisafternephrectomyandpartialnephrectomy[J].JAMASurg,2021,156(10):976-979.DOI:10.1001/jamasurg.2021.2331.[6]LeeH,KimHJ,LeeSE,etal.Comparisonofoncologicalandperioperativeoutcomesofopen,laparoscopic,androboticnephroureterectomyapproachesinpatientswithnon-metastaticupper-tracturothelialcarcinoma[J].PLoSOne,2019,14(1):e0210401.DOI:10.1371/journal.pone.0210401.[7]ZganjarAJ,ThielDD,LyonTD.Diagnosis,workup,andriskstratificationofuppertracturothelialcarcinoma[J].TranslAndrolUrol,2023,12(9):1456-1468.DOI:10.21037/tau-23-45.[8]LascanoD,PakJS,KatesM,etal.Validationofafrailtyindexinpatientsundergoingcurativesurgeryforurologicmalignancyandcomparisonwithotherriskstratifi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