PARP抑制剂在神经母细胞瘤中的分子机制及临床研究进展总结2026

PARP抑制剂在神经母细胞瘤中的分子机制及临床研究进展总结2026神经母细胞瘤起源于外周交感神经系统，具有较强的生物学异质性，不同患儿之间的疾病表现和治疗结局差异明显，部分局限性低危型肿瘤甚至可以自行消退，而高危型则往往具有较强的侵袭性并伴随治疗耐药［1］。近年，多模式综合治疗不断发展，但高危神经母细胞瘤患者的5年生存率仍不足60%［2］，针对肿瘤分子特征寻找新的治疗靶点仍是目前研究关注的方向。DNA损伤应答参与基因组稳定性的维持，在肿瘤发生和进展过程中同样具有重要作用［3］。高危神经母细胞瘤中可见多种DNA损伤应答相关异常［4］。其中MYCN扩增、11q缺失以及ATRX突变等分子改变可能影响同源重组修复功能，破坏基因组稳定性，并表现出同源重组缺陷相关特征［5］。聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribosepolymerase，PARP）抑制剂是一类靶向DNA损伤修复的药物，其作用主要是抑制PARP1/2介导的单链断裂修复，并通过PARP捕获作用使DNA损伤持续积累，在同源重组缺陷的肿瘤细胞中进一步诱导细胞死亡，从而产生合成致死效应。目前，PARP抑制剂已在BRCA突变相关乳腺癌、卵巢癌等成人肿瘤中显示出明确疗效并得到临床应用［6］。儿科泛癌基因组研究显示，儿童肿瘤整体致癌突变负荷较低，BRCA1/2驱动突变较少见［7］。然而，在神经母细胞瘤中，MYCN扩增导致复制压力增加［8］，11q缺失可造成DNA修复相关基因缺失［9］，ATRX突变进一步影响基因组稳定性［10］。这些改变均与同源重组缺陷相关特征有关，为PARP抑制剂的应用提供了理论基础。目前相关临床研究仍处于早期阶段，但已有初步证据提示，部分神经母细胞瘤患者可从PARP抑制剂治疗中获益［11］。本文围绕神经母细胞瘤中DNA损伤应答异常以及同源重组功能失调相关研究展开综述，对PARP抑制剂的作用机制、临床前研究结果和临床探索现状进行归纳总结，重点关注儿童肿瘤治疗发展的需求，在此基础上讨论PARP抑制剂用于神经母细胞瘤治疗的可能方向，为相关精准治疗研究提供参考。1

神经母细胞瘤的分子机制神经母细胞瘤的发生发展涉及多种基因组异常，很难用单一分子改变解释。患者肿瘤中可检出MYCN扩增［12］、ALK激活突变以及11q缺失等分子异常［13］。但不同病例的改变并不完全相同，部分分子特征还与临床分型及疾病结局有关。MYCN扩增是神经母细胞瘤较常见的分子异常，在高危患儿中更为多见。MYCN扩增可促进肿瘤细胞增殖，同时改变细胞代谢状态，长期处于这一状态时，基因组稳定性也可能受到影响，进一步促进肿瘤进展［14］。ALK激活突变或扩增同样可发生于神经母细胞瘤，并与RAS/MAPK、PI3K/AKT信号通路持续活化有关，这类异常可增强肿瘤细胞的生长及存活能力。神经母细胞瘤中还可见多种染色体异常。高危型病例11q缺失较常见，该区域涉及部分DNA修复基因，缺失后基因组稳定性可能受到影响。部分病例同时存在1p缺失或17q扩增等改变；当这些异常与MYCN扩增同时出现时，肿瘤通常具有更强的侵袭性。表观遗传改变和肿瘤微环境变化均与神经母细胞瘤的发生发展有关［15］。DNA甲基化、组蛋白修饰出现异常后，部分基因的表达也会发生变化，进而影响肿瘤细胞增殖和分化。神经母细胞瘤组织中还可见免疫抑制状态，M2型巨噬细胞增加，T细胞功能下降，机体对肿瘤细胞的识别和清除能力随之减弱［16］。表观遗传改变与微环境变化之间也存在联系，相关变化可能共同影响肿瘤细胞状态，这与不同患者之间表现出的临床差异有关。2

高风险神经母细胞瘤的同源重组缺陷高风险神经母细胞瘤中存在多种驱动基因改变及染色体结构异常，基因组稳定性也因此受到影响［17］。部分分子改变还涉及DNA双链断裂后的修复过程，使同源重组修复能力下降，肿瘤细胞可出现同源重组缺陷。成人实体肿瘤中，BRCA1或BRCA2突变是同源重组缺陷的重要分子基础，但未检测到BRCA突变的肿瘤也不一定具有完整的同源重组功能，部分病例仍可出现相似的修复障碍，这类情况通常称为BRCAness［18］。BRCAness并非由单一基因异常造成，BARD1、PALB2等同源重组修复相关因子的功能受损可直接影响DNA修复能力［19］。ATR［20］、ATRX［10］等DNA损伤应答相关基因异常同样与这一表型有关；MYCN扩增产生的复制压力以及染色质结构变化，也可能使基因组稳定性维持更加困难［21］。在高风险神经母细胞瘤中，上述分子异常可从不同环节影响同源重组修复，部分病例因此出现与BRCA突变型肿瘤相近的同源重组缺陷特征。高危神经母细胞瘤中BRCA突变并不多见，但同源重组缺陷相关改变不少见。MYCN扩增可增加复制压力［8］，DNA复制受到影响；11q缺失与ATM活性降低有关［9］，DNA损伤应答也会受到影响；ATRX突变还可能破坏复制叉稳定性［10］，这些异常同时存在时，肿瘤细胞维持基因组稳定性的能力进一步下降，对其他DNA修复途径的依赖也可能增加。在同源重组缺陷或BRCAness状态下，DNA损伤修复本身存在缺陷，细胞需要依靠其他途径完成部分损伤处理。替代性修复的准确性并不高，一些损伤可能继续保留下来。对肿瘤细胞来说，这种状态本身也是一个不稳定因素，因此可以利用其修复方面的缺陷进行合成致死治疗。3

PARP抑制剂在高危神经母细胞瘤中的作用机制与研究进展3.1

PARP抑制剂作用机制PARP被认为是在维持基因组稳定过程中发挥关键作用的一类DNA修复酶，在单链断裂的修复中发挥着重要作用，其蛋白PARP1/2在DNA损伤位点被识别之后会被招募并结合到受损区域，随后依赖自身催化活性合成多聚ADP核糖链，这一过程可把多种修复相关蛋白逐步募集到损伤处，从而参与修复。当PARP抑制剂作用于该通路时，上述修复过程被阻断，单链断裂在DNA复制过程中会被逐渐转化为双链断裂。在同源重组修复功能相对完整的细胞中，这类双链断裂通常可以被较为准确地修复，而在同源重组缺陷的肿瘤细胞中，例如携带BRCA1/2突变或呈现BRCAness表型的细胞，双链断裂难以被有效修复，累积之后会引起染色体结构破坏并进一步推动细胞发生死亡［22］。PARP抑制剂除了抑制PARP的催化活性，还能把PARP1留在DNA断裂处，形成PARP捕获。PARP1不易从损伤位置脱离后，复制叉会受到影响，DNA损伤也会逐渐增加。不同药物的PARP捕获能力并不相同，细胞毒性和药物作用强度也有差别［23］。他拉唑帕利的捕获作用较强，抗肿瘤效果比较明显，但毒性也相对较大［24］。目前临床获批的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利等［25］，主要用于BRCA1/2突变相关的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌。神经母细胞瘤方面的研究数量还不多，目前已有部分结果，但能否真正用于临床治疗还需要更多研究。3.2

BARD1突变与PARP抑制剂治疗敏感性近年来研究表明，部分神经母细胞瘤患儿存在DNA损伤应答通路的功能障碍，尤其是同源重组缺陷，使得合成致死机制成为一种潜在治疗策略。BARD1作为同源重组通路的核心因子，其突变在神经母细胞瘤中频繁出现，被证实是高风险神经母细胞瘤患儿中最显著富集的生殖系致病突变之一。近期发表于新英格兰医学杂志的个案研究报道了首例BARD1生殖系突变神经母细胞瘤患儿在接受PARP抑制剂治疗后获得持续完全缓解的临床案例［11］。该患儿在常规治疗（化疗、干细胞移植、放疗、抗GD2抗体）失败后，接受了他拉唑帕利联合伊立替康的个体化治疗方案，2个周期后骨髓病灶完全清除，后续停用化疗单用他拉唑帕利维持治疗达26个周期。治疗停止32个月后，患儿依然处于无病状态。对该患儿来源的肿瘤组织进一步分析发现，BARD1基因在两个等位基因层面均出现功能缺失，RNA测序结果显示突变等位基因仅在单等位基因水平上表达，免疫组织化学显示BARD1蛋白缺失，这一结果表明该患儿肿瘤组织在转录层面与蛋白层面均存在异常。在基于儿科癌症数据训练构建的合成致死网络模型中，该肿瘤样本对PARP2对应的合成致死评分最高，这一评分结果表明抑制PARP2可能具有抗肿瘤效应。结合这些分子检测结果以及功能预测信息，这一病例为神经母细胞瘤中BRCAness表型的存在提供了直接依据，同时BARD1作为PARP抑制剂治疗潜在分子标志物这一判断得到进一步证实。3.3

PARP抑制剂用于儿童实体肿瘤治疗的临床研究进展目前，已有PARP抑制剂用于儿童实体肿瘤治疗的临床研究，但纳入的患儿大多属于复发或难治病例，试验主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期。不同试验的用药方式有所区别，有的采用PARP抑制剂单药治疗，也有的加入其他药物联合使用，剂量调整主要参考患儿实际用药后的耐受情况。不良反应是研究中需要重点观察的内容，目前儿童患者对这类药物的耐受情况尚可，常见不良反应经过处理一般能够控制。由于病例数量有限，适合儿童患者使用的剂量以及具体给药方式目前还没有完全确定。4

PARP抑制剂用于儿童肿瘤治疗的挑战与前景PARP抑制剂已在部分DNA损伤应答相关肿瘤中应用，然而儿童患者的数据还比较少。同源重组缺陷目前没有统一的生物标志物体系［26］，功能性同源重组缺陷评分、RAD51焦点染色和SLFN11表达等指标采用的判断方法也存在差异，实际筛选患者时不容易统一标准。耐药也是PARP抑制剂研究中经常遇到的问题，成人肿瘤和临床前研究中已经发现多种相关机制，但在儿童神经母细胞瘤中是否同样成立，目前还缺少临床证据。儿童患者的药代动力学、药物分布和毒性耐受与成人存在差别，多数PARP抑制剂的儿童剂量及长期安全性资料仍不充分，长期治疗能否持续实施也需要结合临床情况观察。儿童神经母细胞瘤中，PARP抑制剂联合其他治疗的研究还不多。已有研究发现将PARP抑制剂与ATR抑制剂［27］、CHK1抑制剂［28］、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂［29］联合用药后DNA损伤增加，部分耐药机制也受到影响。放疗也是目前研究较多的一种联合方式，与PARP抑制剂联合应用可增强抗肿瘤作用，在MYCN扩增型神经母细胞瘤中表现更明显。ACCELERATE、ITCC和PediatricMATCH等儿童药物开发平台已经开展相关研究，试验中会更多考虑儿童患者特点［30］。高通量测序和功能性检测可以帮助寻找合适的治疗人群，联合用药还要根据肿瘤的分子特征判断，目前相关临床数据仍然有限。5

小结与展望近年来，PARP抑制剂在神经母细胞瘤中的研究逐渐增多，但仍比较有限，已有研究在部分分子亚型患儿中看到治疗反应，说明这类药物并非对所有患儿都有作用，可能只对部分患儿比较敏感。现阶段PARP抑制剂还不能作为儿童神经母细胞瘤的常规治疗。后