乳糜泻伴骨质疏松的研究进展总结2026

乳糜泻伴骨质疏松的研究进展总结2026

乳糜泻（celiacdisease，CeD）是一种遗传易感个体在摄入麸质后发生的免疫性肠病[1]。本病不仅表现为腹泻、腹胀、腹痛等胃肠道症状，还可伴有多种肠外损害，如麸质共济失调、周围神经病变及脾功能减退等[2]。骨质疏松是CeD常见的肠外症状之一，其表现形式从轻微的骨密度降低到骨骼脆性增加，最终可引发病理性骨折，严重影响患者生活质量[3]。因此，深入理解CeD骨质疏松的发生发展过程，对于该病的有效管理具有重要意义。本文旨在对CeD骨质疏松进行探讨，重点围绕其发病机制与治疗进展展开综述，为临床医生的治疗和管理提供参考。1流行病学特征

骨密度降低及骨质疏松可作为部分CeD患者的首发或突出表现[4]，据统计约有1.6%的骨质疏松患者经活检确诊为CeD[5]。骨质疏松以骨量减低、骨微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加[6]。约70%的CeD患者伴有骨质疏松，75%存在骨量流失[7]。无论有无典型胃肠道症状，CeD患者罹患骨质疏松及发生骨折的风险均高于一般人群[8]。最新研究表明，CeD患者发生骨质疏松的总体风险约为对照人群的4.39倍，骨质疏松性骨折风险增加37%[9]。另一项针对563名绝经前女性及男性CeD患者（已排除年龄、内分泌及药物等混杂因素）的研究显示，骨量减少和骨质疏松的患病率分别为39.6%和14.4%[10]，这些研究结果进一步印证了CeD是骨骼代谢异常的重要危险因素。CeD所致的骨密度异常可见于各个年龄阶段，包括儿童、青少年及成人[11-12]。不同骨骼部位的骨质疏松患病率存在差异，有研究报告桡骨远端、髋部、腰椎及股骨颈的患病率依次为11.5%、5.3%、12.1%和7.6%，其中男性（尤其50岁以上）患者发病率较高，且以桡骨远端最为常见[13-14]。Sayar等[15]的研究显示腰椎和股骨颈的骨质疏松患病率分别为15.2%和10.8%。由于小肠绒毛萎缩与炎症，CeD患者对维生素D（vitaminD，VD）及钙的吸收发生障碍，导致骨矿化不足，进而引发骨软化症。近期一项荟萃分析提示，CeD患者中骨软化症的累积发病率约为18.3%[2]。2CeD骨质疏松潜在的病理生理机制2.1吸收不良和营养缺乏

正常的肠道功能是维持骨骼健康的基础。麸质不耐受是CeD发病的核心环节，麸质进入小肠后可激活上皮免疫应答，增加肠道通透性，产生的促炎细胞因子诱导隐窝增生并引起肠上皮细胞死亡，导致绒毛萎缩[16]。绒毛萎缩直接影响多种营养素（包括维生素与矿物质）的吸收，如VD和钙[17]。这也解释了绒毛萎缩程度与疾病严重程度的相关性。VD缺乏影响钙磷吸收，低钙状态继发性引起PTH分泌增加，刺激破骨细胞介导的骨吸收，导致骨丢失和骨质疏松，并增加骨折风险；长期钙缺乏则会损害骨矿化，最终发展为骨软化症[18-19]。此外，维生素A、C、E、K、B12以及磷、镁、铜、硒等多种微量营养素均对维持骨关节正常代谢有重要作用[17]。2.2遗传和免疫炎性因素

CeD发病具有高度遗传性，遗传率约75%[20]。早期研究表明，携带白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）基因T等位基因（IL1B-511T）的CeD患者骨量显著降低，骨量减少和骨质疏松发生率更高[7]。最新研究也证实CeD的遗传易感性与骨量减少、骨质疏松及骨折风险升高有关[21]。炎症环境是促进骨丢失的危险因素[3]，在CeD患者中可观察到IL-1β、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等多种促炎细胞因子水平显著升高[22]。麸质特异性CD4+T细胞可释放干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）及TNF-α等细胞因子，共同构成慢性免疫炎症微环境[23]。骨稳态是由核因子κB受体活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor-κB，RANK）、核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）相互作用调节平衡的，上述促炎细胞因子可通过RANK/RANKL/OPG轴影响成骨细胞与破骨细胞的分化与功能，导致骨丢失[18]。例如，TNF-α能促进破骨细胞生成并抑制成骨细胞分化，IL-6可募集并调控破骨细胞分化，IFN-γ影响破骨细胞成熟[24-26]；IL-1β同样抑制成骨细胞活性、促进破骨细胞分化，从而诱导骨丢失，并且还能加剧关节炎症与软骨降解[27-28]。白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）也是维持CeD慢性炎症状态的关键因子，能促进破骨细胞分化与骨吸收，同时抑制成骨细胞分化[27,29]。2.3内分泌紊乱

CeD常合并多种自身免疫性内分泌疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、性腺功能减退、生长激素缺乏及甲状旁腺功能亢进等[30]。这些内分泌异常通过激素调节紊乱影响骨骼健康。2.3.1性激素缺乏：最近一项研究结果表明，绝经前CeD女性患者髋部、腰椎及前臂的骨密度与健康女性并无显著差异，即使是无麸质饮食后[31]。然而，绝经后女性CeD患者的骨质疏松发病率明显升高，骨折风险增加[6]。这表明绝经期雌激素水平下降与CeD骨质疏松发生密切相关。雌激素是维护骨骼健康的重要保护因子，其水平降低可刺激循环巨噬细胞产生破骨细胞因子，激活RANK并促进破骨细胞活化，同时增加成骨细胞凋亡，导致骨吸收与骨形成失衡，加速骨丢失和骨脆性[32-33]。此外，雌激素缺乏还会促进骨骼局部慢性炎症免疫微环境的形成，从而影响骨代谢[27]。值得注意的是，有研究发现较高的雌激素水平可能是CeD发病的危险因素之一[34]。因此，这些结果提示雌激素在女性CeD患者中的作用具有复杂性，可能与疾病不同阶段的激素水平波动有关。

在男性中，雄激素不仅能促进成骨细胞生长、抑制其凋亡，还可抑制破骨细胞发育与骨吸收；研究证实雄激素缺乏与IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症细胞因子水平升高有关[35]。另一方面，雄激素可通过芳香化转化为雌激素间接调节骨代谢，雄激素缺乏导致雌激素水平下降，进而增加骨吸收、降低骨密度并破坏骨骼微结构[36-37]。因此，性腺功能减退的男性患者不仅骨密度较低，骨骼微结构也较差[38]。有研究提示较高的雄激素水平有助于降低男性罹患CeD的风险[39]。2.3.2甲状旁腺激素增加：如前所述，营养不良与吸收障碍可导致VD和钙缺乏，继发PTH升高，从而促进骨转换与骨丢失。Ganji等[40]对387名成年CeD患者的研究发现，骨密度降低者的PTH水平显著升高，且该现象与1，25-二羟基维生素D3及血钙水平无关，提示PTH可能作为独立因素影响CeD患者的骨代谢，即使血钙水平正常，CeD也可能引起PTH升高[41]。2.3.3甲状腺素紊乱：自身免疫性甲状腺疾病（主要包括桥本甲状腺炎与Graves病）是CeD最常见的共病之一[42]。甲状腺功能异常（包括亢进和减退）是介导CeD骨质疏松的内分泌因素。有研究显示，甲状腺功能异常在CeD骨质疏松风险因素中约占34%，其中甲状腺功能亢进与减退分别占3.17%和2.24%[43]。甲亢时，低促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）与高甲状腺激素（thyroidhormone，TH）共同作用，加速骨吸收与骨形成，缩短骨重塑周期，促进骨丢失，此效应在成人（尤其是绝经后女性）中更为明显[44-45]。甲减则抑制破骨细胞骨吸收与成骨细胞活性，从而损害骨转换，对儿童骨骼发育与矿化的影响尤为突出[46-47]。2.3.4生长激素缺乏：生长激素（growthhormone，GH）缺乏可能是CeD骨代谢的不利因素[48]。多项研究报道了CeD儿童存在GH缺乏的现象，GH替代治疗可改善其生长状况[49-50]。GH不仅能促进成骨细胞增殖与分化，还可影响PTH分泌，对骨骼生长至关重要[51]。GH不足也是男性CeD患者发生骨质疏松的风险因素[52]。由于相关研究数据有限，GH与CeD骨骼健康的具体关联尚需进一步探讨[53]。2.3.5催乳素升高：血清催乳素（prolactin，PRL）水平可作为评估CeD疾病活动性的潜在标志物[54]。CeD患者常出现PRL升高，可能与炎症细胞因子水平升高有关，且年轻患者更易出现[55]。高PRL水平可抑制成骨细胞形成并间接激活破骨细胞，从而导致骨丢失。此外，高PRL还可反馈性引起PTH升高及雌激素降低，增加低骨密度、骨质疏松及骨折风险[56-57]。综上所述，内分泌紊乱是CeD患者发生骨量减少和骨质疏松的重要原因之一。2.4肠道菌群失调

VD在CeD代谢性骨病中调节钙磷吸收，是维持正常骨代谢的关键营养因子。近期研究发现，VD在调节肠道菌群及屏障功能中也发挥重要作用，提示肠道菌群与CeD代谢性骨病存在潜在联系[58]。肠道菌群及其代谢产物可通过影响宿主代谢、免疫系统、激素分泌及肠-脑轴等途径调节骨稳态[59]。Cao等[60]研究发现，在自身免疫性疾病（包括CeD）背景下，Candidatus_Soleaferrea菌属与全身及腰椎骨密度变化相关，而与股骨颈骨密度变化相关的菌群较多，如Ruminococcaceae_UCG009、产气荚膜梭菌属及Ruminococcaceae_UCG013等；失调的肠道菌群及其代谢产物可能通过胆汁酸代谢等通路介导自身免疫性疾病与代谢性骨病的共同发病机制。3治疗和管理3.1饮食治疗

CeD骨质疏松治疗的主要目标是提高骨密度、减少骨丢失、降低骨折风险。严格坚持无麸质饮食（GFD）是修复骨骼损伤、安全有效的核心措施，也是全程治疗的基础[61]。GFD有助于促进肠黏膜愈合、减轻肠道炎症、改善营养吸收。超过80%的CeD患者在GFD治疗1年后，骨密度得到改善，同时PTH、ALP及VD等血清学指标也有所恢复[22]。经过2年GFD治疗，CeD患者的关节痛、关节炎及肌痛缓解率分别达到54%、69%和50%，儿童与青少年的改善效果更为显著[62]。严格的GFD还能逆转CeD患者的骨折风险，显著降低骨折发生率[19]。3.2生活管理

健康的生活方式有利于增强骨强度、降低骨骼损伤风险，主要包括保证充足的VD与钙摄入、戒烟、避免过量饮酒以及进行规律体育锻炼[7,63]。此外，骨密度筛查有助于评估骨折风险，实现骨质疏松的早发现、早治疗。目前关于筛查时间表尚未达成共识，有研究建议从45岁开始进行骨密度筛查[64]。3.3药物治疗

虽然GFD能改善骨骼损伤并降低骨折风险，但并非所有患者的骨密度均可恢复正常，即使在肠黏膜愈合后，骨折的风险依然存在，特别是老年患者[19]。药物治疗前需进行诊断与风险评估。英国胃肠病学会和欧洲乳糜泻研究协会均推荐对CeD患者（尤其存在吸收不良或高危因素者）进行双能X线吸收检测（dualenergyX-rayabsorptiometry，DXA）筛查[6]。骨折风险评估工具（FRAX）在预测骨质疏松性骨折方面特异性较高，有助于判断是否需进行DXA扫描[65]。关于CeD骨质疏松药物治疗的最佳时机仍有争议，目前认为绝经后女性、年龄大于50岁且GFD未能改善骨质疏松的男性、以及骨折高风险患者是药物治疗的潜在候选者[6]。

目前获准用于成人CeD骨质疏松防治的药物包括双膦酸盐、地舒单抗、特立帕肽和罗莫珠单抗等[7]。双膦酸盐作为一线用药，通过诱导破骨细胞凋亡抑制骨吸收，从而增加骨密度[62]。美国胃肠病协会建议对患有骨质疏松、椎体压缩性骨折，或存在骨量减少并需长期使用糖皮质激素的成人CeD患者启用双膦酸盐治疗[6]。欧洲乳糜泻研究协会则建议在双膦酸盐治疗前开始补充钙与VD，以降低骨软化症患者发生手足抽搐的风险[66]。

地舒单抗（Denosumab）是一种针对RANKL的单克隆抗体，能有效抑制破骨细胞的发育与活性，是目前作用较强的抗骨吸收药物[67]。其长期使用不良事件及骨折发生率较低，并能持续提升骨密度[68]。特立帕肽（Teriparatide）为PTH受体-1激动剂，主要促进骨形成；罗莫珠单抗（Romosozumab）是一种抗硬化蛋白单克隆抗体，具有促进骨形成与抑制骨吸收的双重作用[69]。需注意，所有抗骨质疏松药物均有其局限性，使用时需监测适应症、疗程及副作用。对于骨密度低下或骨质疏松的儿童与青少年，应严格把握药物适应症[6],孕妇或计划妊娠的女性则不建议使用[64]。3.4益生菌治疗

鉴于肠道菌群在CeD及骨代谢中的关键作用，调控肠道微生态被视为改善CeD相关骨质疏松的潜在新策略。其中，益生菌疗法展现出值得关注的临床应用前景。

益生菌可通过调节菌群的组成，产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物，降解麸质蛋白毒性，增加肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达，从而降低肠道通透性，减轻炎症并促进黏膜修复[70-71]。肠黏膜的恢复有助于改善钙、维生素D及磷、镁等矿物质的吸收，为骨矿化提供原料。例如，在卵巢切除（OVX）小鼠中补充普雷沃氏菌（Prevotellahisticola），可改善肠道菌群组成与多样性，修复肠黏膜损伤，促进成骨细胞形成并抑制破骨细胞生成，从而减少骨质丢失[72]。类似的，粪便菌群移植（Fecalmicrobiotatransplantation，FMT）研究也表明，移植健康小鼠的肠道菌群能够增强紧密连接蛋白表达，优化菌群组成和肠道通透性，改善OVX小鼠诱导的骨质疏松[73]。益生菌可通过调节免疫平衡影响骨代谢。Treg/Th17平衡是肠道菌群及其代谢产物调节骨稳态的关键通路，Th17细胞通过分泌IL-17和RANKL促进破骨细胞生成和骨吸收，而Treg细胞则通过产生IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞[74-75]。例如，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）不仅能调节Treg/T