急性胰腺炎发生机制研究进展总结2026

急性胰腺炎发生机制研究进展总结2026急性胰腺炎（acutepancreatitis，AP）是一种胰腺急性炎症性疾病，可进展为胰腺水肿坏死、全身炎症反应综合征、多器官功能衰竭甚至死亡。近年来，全球AP发病率呈上升趋势，介于（4.9~73.4）/10万，年报告死亡人数达5000~9000例，疾病负担沉重。我国AP的主要病因包括胆石症、高脂血症及过度饮酒，此外亦可见于内镜逆行胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）术后、药物、感染及外伤等少见因素。尽管AP的诱发因素已较为明确，但其确切发病机制尚未完全阐明。本文就AP发病机制的研究进展进行系统综述，以期为早期干预与临床预防提供理论依据。一、胰蛋白酶原激活1896年，Chiari观察到胰腺自溶现象，首次提出AP的发病本质在于胰蛋白酶原在病程早期被异常激活，进而引发胰腺组织自身消化与破坏。1974年，Geokas和Rinderknecht从AP患者的胰液中检测到活性胰蛋白酶，为该假说提供了早期实验证据。在具体机制方面，Halangk等通过动物实验证实，溶酶体内组织蛋白酶B（cathepsinB，CTSB）在胰蛋白酶原激活及AP病程中发挥关键作用。Hofbauer等进一步利用免疫定位技术发现，AP早期阶段胰蛋白酶原在含有CTSB的细胞质空泡中被激活，这一过程被称为“共定位”。共定位现象继发于多种胰腺损伤因素，例如因细胞骨架功能障碍所致酶原颗粒胞吐减少，以及溶酶体与消化酶合成增加等。在胰管梗阻、十二指肠袢等AP动物模型中亦观察到酶原颗粒与溶酶体的共定位现象，且该现象出现在器官炎症损伤之前。共定位发生后，CTSB可借助活性胰蛋白酶进入胞质，引起腺泡细胞膜破裂及坏死，最终诱发AP。近期，Modenbach等的研究发现，半胱氨酸蛋白酶抑制剂3（cystatin3，CST3）可内源性抑制CTSB活性，而CST3基因缺陷小鼠则表现为胰蛋白酶原激活增强及AP严重程度加重。此外，十二指肠⁃胰腺反流可能通过激活人肠肽酶（humanenteropeptidase，hEP）触发级联反应，导致胰蛋白酶提前激活进而引发AP。Yang等利用冷冻电镜首次揭示了肠肽酶与胰蛋白酶原结合并激活的结构基础，深化了对hEP相关性胰腺炎机制的认识。除CTSB外，组织蛋白酶家族其他成员亦被证实参与AP发病过程。组织蛋白酶L（cathepsinL，CTSL）基因敲除小鼠表现为胰蛋白酶原激活增强及胰腺细胞凋亡增加，但AP病理改变反而减轻。组织蛋白酶D（cathepsinD，CTSD）可能通过直接激活CTSB而促进AP的发生发展，且在后期炎症反应阶段作用更为显著。组织蛋白酶C（cathepsinC，CTSC）的作用则与胰蛋白酶原激活无关，其可能通过促进中性粒细胞向胰腺组织的浸润而加重AP。然而，近年来亦有研究对这一传统观点提出挑战。有学者采用雨蛙素分别对CTSB基因敲除、CTSL基因敲除及双重基因敲除小鼠进行AP造模，结果发现，尽管小鼠胰腺内胰蛋白酶活性发生改变，但AP的严重程度及炎症反应并未受到相应影响。Geisz等的研究亦发现，在阻断胰蛋白酶原自激活途径但保留或增强CTSB介导激活途径的转基因小鼠中，经雨蛙素诱导后胰蛋白酶活性完全源于CTSB，但胰腺炎的严重程度与胰蛋白酶水平并无相关性。上述结果表明，CTSB可能通过独立于胰蛋白酶活性的其他途径参与AP的进展，但其具体分子机制仍有待进一步阐明。二、钙超载1995年，Ward等首次提出胰腺腺泡细胞钙超载是AP发生的关键诱因。在正常生理状态下，胰腺消化酶的分泌依赖于腺泡细胞顶部的节律性生理性钙信号；而钙超载则指腺泡细胞内钙库中钙离子（Ca²⁺）过量释放，同时胞外Ca²⁺大量内流所致的病理性状态。多种致病因素均可诱发钙超载，进而引发胰蛋白酶原激活、线粒体损伤、细胞空泡化、ATP合成障碍及线粒体膜通透性转换孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，MPTP）不可逆开放等一系列病理事件。此过程受多重元件的关键调控，涉及钙释放通道、钙外排蛋白及钙信号下游效应分子等环节。在内质网层面，三磷酸肌醇受体（inositoltrisphosphatereceptors，IP3Rs）与兰尼碱受体（ryanodinereceptors，RyRs）共同介导初始钙释放。内质网钙储备耗竭后，细胞膜上的钙传感蛋白（stromalinteractionmolecule1，STIM1）被激活，进而启动钙库操纵型钙内流（Ca²⁺release⁃activatedCa²⁺，CRAC），其中钙释放激活钙通道调节分子1（ORAIcalciumrelease⁃activatedcalciummodulator1，Orai1）尤为关键，负责维持钙信号的持续性升高。研究证实，Orai1介导的钙内流与胰蛋白酶原活化、空泡形成及坏死通路直接相关；抑制Orai1可有效阻断病理性钙内流，降低活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的合成及促炎因子的表达，从而减轻腺泡细胞损伤。在钙清除方面，以胞膜钙ATP酶（plasmamembraneCa²⁺⁃ATPase，PMCA）为代表的钙外排蛋白与线粒体协同承担钙离子外排任务。维持细胞内ATP水平或促进PMCA功能发挥，均有利于钙外排并防止细胞坏死的发生。此外，钙信号下游效应分子亦在信号转导中发挥重要作用，尤以钙调神经磷酸酶为典型。Jin等研究发现，造影剂诱导的小鼠及人细胞系钙超载，可通过激活核因子κB（nuclearfactorkappa⁃light⁃chain⁃enhancerofactivatedBcells，NF⁃κB）促炎信号通路及钙调神经磷酸酶⁃活化T细胞核因子轴，引发相应的病理生理学改变。近年来，压电型机械敏感离子通道组件1（piezotypemechanosensitiveionchannelcomponent1，Piezo1）作为钙信号调控的新兴分子备受关注。当胰管内压力升高时，细胞膜上的Piezo1被激活并介导Ca²⁺内流，进而通过活化磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）及激活瞬时受体电位香草酸受体4（transientreceptorpotentialvanilloid4，TRPV4）维持Ca²⁺的持续性内流，最终导致线粒体去极化与胰蛋白酶原过早激活，诱发胰腺炎。此外，微小RNA（microRNA，miR）亦被报道参与钙超载的调控。Du等发现，miR⁃26A可通过调控瞬时受体电位通道（transientreceptorpotentialchannel，TRPC）3和6的表达诱导钙超载，进而促进AP的发生。在高钙诱导的AP模型中，胰蛋白酶原与CTSB的转运过程存在功能异常，两者共同出现在细胞吞噬囊泡内，即发生共定位现象，这可能是钙超载状态下胰蛋白酶原异常激活的重要机制之一。三、自噬自噬是一种高度保守的细胞内分解代谢过程，根据其发生方式可分为巨自噬（macroautophagy）、分子伴侣介导的自噬（chaperone⁃mediatedautophagy，CMA）和微自噬（microautophagy）三类。其中，巨自噬通常简称为自噬，是目前研究最为广泛的形式。自噬过程主要涉及4个阶段：自噬起始与自噬体膜形成、自噬体闭合、自噬体与溶酶体融合，以及自噬溶酶体降解。该通路在维持细胞稳态中发挥关键作用，但其任一环节的功能障碍或过度激活均可能促进疾病的发生与发展。在自噬起始及自噬体膜形成阶段，多项研究揭示了不同分子在AP中的调控作用。Zhao等发现，FOXF1邻近非编码发育调控RNA（FOXF1adjacentnon⁃codingdevelopmentalregulatoryRNA，FENDRR）可通过结合多梳抑制复合物2（polycombrepressivecomplex2，PRC2）抑制自噬相关蛋白（autophagy⁃relatedprotein，ATG）7的表达，而沉默FENDRR则能够增强自噬活性，从而缓解动物模型中AP的进展。Mareninova等的研究表明，酒精可通过诱导自噬相关蛋白酶ATG4B的上调，降低自噬体膜形成关键分子——微管相关蛋白1A/1B轻链3（microtubule⁃associatedprotein1A/1B⁃lightchain3，LC3）的水平，进而抑制自噬体形成，促进酒精性AP的进展。此外，Ji等发现过表达的ATG7可通过抑制miR⁃30b⁃5p促进钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin⁃dependentproteinkinaseⅡ，CAMKⅡ）的激活，从而加剧细胞损伤，加重AP。在自噬体闭合阶段，SQSTM1/p62⁃Kelch样ECH关联蛋白1（kelch⁃likeECH⁃associatedprotein1，Keap1）⁃核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2⁃relatedfactor2，Nrf2）通路中Nrf2的核转位可能发挥重要调控作用，其可抑制过度自噬并缓解AP的进展。Wang等发现，液泡膜蛋白1（vacuolemembraneprotein1，VMP1）可能通过Nrf2通路保障自噬体的正常闭合，同时维持内质网与自噬体之间的接触平衡。然而，AP中多种致病因素可显著下调VMP1的表达，导致自噬体闭合障碍，进而诱发内质网应激并促进AP的进展。在自噬体与溶酶体融合阶段，相关研究显示，AP动物模型中溶酶体相关膜蛋白2（lysosome⁃associatedmembraneprotein2，LAMP2）和突触融合蛋白17（syntaxin17，STX17）的表达水平均显著降低，导致自噬体与溶酶体的融合过程受阻，大量未降解的有害物质在细胞内蓄积，最终引发细胞损伤。最后，在自噬溶酶体降解阶段，转录因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB）发挥着关键调控作用。Wang等报道，在AP条件下TFEB加速降解，通过抑制溶酶体再生而抑制自噬流，从而促进AP进展；而激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nicotinicacetylcholinereceptor，α7nAChR）则可增强AP小鼠胰腺中TFEB介导的自噬，促进自噬溶酶体降解，进而减轻AP的严重程度。然而，上述观点尚存争议。Zhu等研究发现，AP中的钙超载可通过激活钙调神经磷酸酶促进TFEB的激活；Zhang等亦观察到AP期间TFEB表达上调，并推测其原因可能与造模后取样时间点不同有关，即TFEB在AP病程的某一阶段可出现代偿性上调，但尚不足以逆转疾病进程。上述各阶段中自噬相关通路及关键分子的异常改变产生协同效应，最终导致自噬通量受阻、胰蛋白酶原异常激活及炎症因子大量释放，共同加速AP的发生与进展。四、内质网应激内质网（endoplasmicreticulum，ER）是多数蛋白质折叠与翻译后修饰的主要场所。当多种病理刺激导致未折叠或错误折叠蛋白在ER内大量积聚，并最终超出ER的处理能力时，即发生内质网应激（ERstress，ERS）。在ERS状态下，细胞可启动未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）作为代偿性补救机制，其功能包括调控蛋白质合成与转运速率，以及清除未折叠或错误折叠的蛋白质等。然而，当ERS持续时间过长或强度过高时，UPR的保护作用不足以抵消损伤效应。目前公认，UPR由3种ER膜上的跨膜传感器启动，分别为肌醇需要酶1α（inositolrequiringenzyme1α，IRE1α）、双链RNA依赖性蛋白激酶样ER激酶（double⁃strandedRNA⁃activatedproteinkinaseR⁃likeERkinase，PERK）和激活转录因子6（activatingtranscriptionfactor6，ATF6）。在IRE1α通路中，X⁃box结合蛋白1（X⁃boxbindingprotein1，XBP1）为其主要调控因子。Bhatia等发现，长期暴露于烟雾和酒精的小鼠胰腺组织中可形成丙二醛⁃乙醛细胞外基质（malondialdehyde⁃acetaldehydeextracellularmatrix，MAA⁃ECM）蛋白加合物，该加合物通过抑制XBP1的表达而负向调控UPR，并促进胰腺腺泡细胞死亡。在PERK通路中，真核生物转录起始因子2α（eukaryoticinitiationfactor2α，eIF2α）是核心下游分子，PERK激活后通过磷酸化eIF2α启动该通路。Aoi等发现，抑制eIF2α去磷酸化可增强AP小鼠的PERK信号活性，从而减轻AP严重程度。Mukherjee等研究显示，胰腺腺泡细胞中高表达的天冬酰胺合成酶（asparaginesynthetase，ASNS）对胰腺具有保护作用，而抑制PERK则降低ASNS表达并加剧腺泡细胞损伤。此外，Yan等发现ERS可通过过度激活PERK通路促进含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteine⁃dependentaspartate⁃specificprotease1，caspase⁃1）依赖的细胞焦亡及AP相关炎症损伤。在ATF6通路中，Tan等研究发现ERS可诱导ATF6表达上调，进而激活下游p53及凋亡诱导因子线粒体相关因子2（apoptosisinducingfactormitochondria⁃associated2，AIFM2），促进腺泡细胞凋亡并加重AP，这一机制亦得到Zhou等研究的印证。值得注意的是，既往研究指出ATF4为eIF2α下游的核心分子，而CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer⁃bindingproteinhomologousprotein，CHOP）则是上述3条通路下游的共同交汇节点。此外，有研究报道部分药物可通过调控上述途径抑制炎症信号，进而缓解AP。五、线粒体功能障碍和ATP耗竭近年来研究发现，线粒体功能障碍可能是AP发生的关键因素之一，且其与前述钙超载及自噬过程密切相关。就钙超载而言，钙超载可诱导MPTP持续开放，导致线粒体膜电位崩溃等不可逆损伤；而线粒体功能障碍则通过ATP生成减少及自身Ca²⁺摄取能力下降，削弱细胞对Ca²⁺的缓冲与清除能力，进一步加剧胞内钙超载，形成恶性循环。在自噬方面，AP中线粒体功能障碍与自噬功能受损相互叠加，显著加重胰腺损伤，而改善线粒体自噬以及时清除功能异常的线粒体，则能够有效缓解AP的进展。就线粒体功能障碍本身而言，目前普遍认为，正常的线粒体膜电位是维持其功能所必需的前提条件，而MPTP通过调控质子与离子的通透性在维持该稳态中发挥核心作用。Shalbueva等发现，乙醇的氧化代谢过程可激活胰腺线粒体的MPTP，导致线粒体功能衰竭并诱发AP，而敲除MPTP调控亚基亲环蛋白D（cyclophilinD，CyPD）则可改善这一过程。Mukherjee等亦发现，在酒精、胆汁酸等多种因素刺激所致的小鼠AP模型中，MPTP均呈现持续开放状态，而抑制MPTP开放则能缓解各类型AP的病理改变。线粒体功能障碍发生后，伴随大量活性氧（reactiveoxygen，ROS）的产生及ATP的耗竭。在胰腺组织中，ROS过量积聚及能量供应不足可加剧脂质过氧化与DNA损伤，并激活包括NF⁃κB在内的多条促炎信号通路，促进白介素6（interleukin⁃6，IL⁃6）等促炎细胞因子的分泌，同时增强胰蛋白酶原的异常激活，最终导致线粒体功能进一步恶化并加速AP进展。Zhu等发现，鹅去氧胆酸（chenodeoxycholicacid，CDCA）可通过显著增加腺泡细胞ATP生成、减少线粒体ROS产生及恢复线粒体膜电位水平，从而改善腺泡细胞坏死。Wang等则发现端粒酶逆转录酶（telomerasereversetranscriptase，TERT）可通过抑制ROS生成及线粒体功能进一步恶化，恢复AP中胰腺微循环功能并减轻微血管内皮损伤。此外，当线粒体功能受损时，线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）可从线粒体释放至胞质，触发细胞损伤及炎症反应，其中环状GMP⁃AMP合酶⁃干扰素基因刺激蛋白（cyclicGMP⁃AMPsynthase⁃stimulatorofinterferongenes，cGAS⁃STING）通路是介导此过程的经典机制。Liu等开发的双靶向钼纳米药物可通过清除ROS并阻断该通路发挥治疗AP的作用。Zhang等发现mtDNA泄漏可通过cGAS⁃STING⁃NF⁃κB途径促进AP中胰腺腺泡细胞的持续性损伤。Peng等进一步揭示，mtDNA⁃cGAS⁃STING轴可通过激活干扰素调控因子（interferonregulatoryfactor，IRF）3和7促进巨噬细胞焦亡，进而加重重症AP相关的肺损伤。六、免疫反应在胰腺中，多种致病因素可诱导腺泡细胞损伤。受损的腺泡细胞释放损伤相关分子模式（damage⁃associatedmolecularpattern，DAMP），以及IL⁃6、IL⁃1β、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNF⁃α）等细胞因子，和C⁃X⁃C基序趋化因子配体（C⁃X⁃Cmotifchemokineligand，CXCL）1、CXCL8等趋化因子，募集并介导免疫细胞向损伤部位浸润。免疫细胞被募集后，其自身的破坏性作用与多种趋化因子、细胞因子相互协同，共同放大局部及全身炎症反应。1.中性粒细胞：中性粒细胞是AP早期组织损伤的主要效应细胞。在募集阶段，除前文提及的CTSC外，Hartman等发现P选择素（P⁃selectin）亦发挥关键作用；Abdulla等进一步指出血小板可通过调节P⁃selectin促进白细胞滚动；而Yu等则揭示Ras信号通路参与调控中性粒细胞的募集。抑制P⁃selectin或Ras信号均可减少中性粒细胞浸润并减轻细胞损伤。此外，近期研究发现，成纤维细胞可能通过NF⁃κB⁃缺氧诱导因子1α（hypoxia⁃induciblefactor1α，HIF⁃1α）⁃CXCL1轴促进AP中的中性粒细胞浸润。募集至损伤部位后，中性粒细胞可协同烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶，通过其氧化产物ROS等介导小鼠AP中的胰蛋白酶活化。相较于中性粒细胞本身，由其DNA和组蛋白构成的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophilextracellulartraps，NETs）更受关注。Leppkes等报道NETs的形成和聚集与肽基精氨酸脱亚胺酶4（peptidylargininedeiminase4，PADI4）密切相关，抑制PADI4可减少NETs形成并缓解AP。此外，肠道菌群失调也被发现可促进NETs形成，进而加剧AP所致的胰腺损伤及全身炎症反应。2.巨噬细胞：巨噬细胞在AP免疫反应中同样发挥核心作用。巨噬细胞主要存在M1和M2两种极化状态：M1型主要促进炎症反应，而M2型主要与胰腺组织的修复与再生相关。因此，巨噬细胞的极化方向可能成为AP发生与治疗的关键调控节点。Wu等发现，敲低泛素特异性蛋白酶7（ubiquitin⁃specificprotease7，USP7）可通过促进丙酮酸激酶M2（pyruvatekinaseM2，PKM2）去泛素化，诱导巨噬细胞向M2型极化，从而缓解AP。Zhang等利用脐带间充质干细胞分泌的过氧化物氧化还原蛋白6（peroxiredoxin6，PRDX6）降低巨噬细胞中ROS水平，抑制p65和IRF7的磷酸化，亦促使巨噬细胞向M2型极化并改善AP。除极化调控外，TAM受体酪氨酸激酶家族中AXL和MERTK的缺失或抑制，可通过抑制巨噬细胞分泌趋化因子CXCL2，防止胰腺组织坏死。M1型巨噬细胞来源的微囊泡可将炎性细胞释放的物质转运至胰腺β细胞，导致脂质过氧化增强及线粒体破坏，从而促进AP进展。此外，AP进程中巨噬细胞亦可生成巨噬细胞胞外诱捕网（macrophageextracellulartraps，METs），其通过触发cGAS⁃STING信号通路促进IL⁃33释放，IL⁃33与肿瘤发生抑制蛋白2（suppressionoftumorigenicity2，ST2）结合后进一步加重AP。3.T细胞：近年来，T细胞在AP中的作用研究逐渐增多。既往研究发现，耗竭CD4⁺T细胞可显著缓解小鼠AP症状，而耗竭CD8⁺T细胞则无类似效应，提示CD4⁺T细胞在AP中可能具有重要致病作用。其机制可能在于CD4⁺T细胞分化的各亚型，如辅助性T细胞（Thelpercell，Th）1和Th17，通过产生IFN⁃γ、TNF⁃α、IL⁃2、IL⁃17等细胞因子促进炎症反应及胰腺损伤。近期单细胞测序结果进一步揭示，健康胰腺中大量存在Th2细胞，提示即使在稳态下，胰腺也可能更倾向于2型免疫反应。在此基础上，Glaubitz等发现IL⁃6可刺激全身T细胞活化，而CD4⁺特异性敲除其受体可减轻小鼠AP。此外，肠道菌群与调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）在AP中的作用亦受到广泛关注。Treg的耗竭可通过稳定Th17、CD8⁺T细胞及γδTCR受体阳性（gammadeltaTcellreceptorpositive，γδTCR⁺）淋巴细胞的比例，稳固肠道免疫屏障功能，抑制肠道细菌向AP小鼠胰腺坏死区域的转移。阻断程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD⁃1）阳性的Treg同样可抑制细菌移位及胰腺坏死。Qin等和Xie等分别报道两类肠道菌群可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen⁃activatedproteinkinase，MAPK）⁃NF⁃κB通路和泛素结合酶E2K（ubiquitin⁃conjugatingenzymeE2K，Ube2k）⁃叉头框蛋白P3（forkheadboxP3，Foxp3）轴恢复Treg平衡，从而减轻AP。上述结果表明，维持Treg处于平衡状态而非耗竭状态可能更有利于AP的缓解。4.树突状细胞（dendriticcells，DCs）：DCs在AP中的研究相对较少。Bedrosian等通过耗竭实验证明，DCs对AP小鼠的胰腺存活具有保护作用。近期单细胞测序亦发现DCs在AP进程中呈现动态变化，提示其对AP的恢复过程不可或缺。在具体机制方面，树突状细胞自然杀伤凝集素群受体1（dendriticcellnaturalkillerlectingroupreceptor1，DNGR⁃1）可能通过限制中性粒细胞募集来缓解AP。此外，Xu等报道AP中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）可促使胰腺腺泡细胞呈现DCs表型，进而促进CD4⁺T细胞分化及多种细胞因子释放，加剧炎症反应。上述发现均为AP的预防或治疗提供了潜在靶点。值得注意的是，尽管已有研究显示AP患者外周血中T细胞、B细胞及自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞均显著减少，但B细胞与NK细胞在AP发生发展中的具体作用机制尚不明确，有待后续研究进一步阐明。七、细胞凋亡、坏死、焦亡和铁死亡细胞凋亡（apoptosis）是一种程序性细胞死亡方式，既往研究普遍认为其通过清除衰老和损伤细胞而发挥有益作用；而坏死（necrosis）则被视为被动发生的细胞死亡，常伴随强烈的炎症反应，通常被认为对机体有害。相关研究发现，促进细胞凋亡可缓解AP进展，印证了这一经典理论。然而，上述促凋亡的保护作用与ERS通过诱导腺泡细胞凋亡而加重AP的发现似乎存在矛盾。这种差异的可能原因在于AP严重程度的不同：在重症AP中，细胞死亡方式仍以坏死为主，凋亡占比较为有限，因此促进凋亡可能在一定程度上减轻整体损伤。值得注意的是，凋亡与坏死并非截然对立。近年来发现的坏死性凋亡（necroptosis）融合了二者的特征，实现了“程序性坏死”，其核心通路涉及受体相互作用蛋白激酶（receptor⁃interactingproteinkinase，RIPK）及磷酸化混合谱系激酶样蛋白（mixedlineagekinaselike，MLKL）。最新研究显示，AP中特有的缺氧微环境可能通过稳定坏死性凋亡通路驱动AP进展；而敲低RIPK3基因或增强RIPK3降解均可抑制坏死性凋亡并减轻小鼠AP。然而，亦有研究得出相反结论，提示RIPK3和MLKL介导的坏死性凋亡在AP中可能发挥保护作用。此外，近期Ding等在炎症性肠病小鼠模型中发现，MLKL在调控坏死性凋亡过程中可促进mtDNA释放并激活cGAS⁃STING通路，这为理解坏死性凋亡在AP中的潜在机制提供了新线索。总体而言，凋亡与坏死性凋亡在AP发生发展中的具体作用尚无定论，有待进一步深入探究。细胞焦亡（pyroptosis）是由NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRfamilypyrindomaincontaining3，NLRP3）炎症小体、黑色素瘤缺失因子2（absentinmelanoma2，AIM2）等激活的程序性坏死形式，其核心机制在于不同炎症性caspase切割GSDMD（gasderminD）形成GSDMD⁃N端片段，后者在细胞膜上寡聚形成孔道并导致膜破裂。在AP中，焦亡可通过促进炎症反应加速疾病进展，前文已有所涉及。此外，Liang等发现芳香烃受体（arylhydrocarbonreceptor，AHR）亦可介导AP中胰腺腺泡细胞的焦亡。N乙酰转移酶10（N⁃acetyltransferase10，NAT10）及热休克蛋白家族A成员8（heatshockproteinfamilyAmember8，HSPA8）、CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT/enhancerbindingproteinbeta，C/EBPβ）、肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNFreceptorassociatedfactor6，TRAF6）等组成的复合物可能是AP中焦亡激活的更多上游信号。目前，焦亡促进AP发生发展已基本形成共识，其核心机制也相对明确，其余调控环节则有待进一步探索与验证。但值得关注的是，最新研究报道GSDMD在胰腺腺泡细胞焦亡中可抑制胰酶合成，并通过激活NF⁃κB通路诱导腺泡细胞形成黏蛋白1（mucin1，MUC1）屏障，从而阻止消化酶介导的自身消化。尽管该保护作用不足以抵消其损伤效应，但提示GSDMD或可作为AP治疗的潜在靶点。铁死亡（ferroptosis）是一种新近发现的细胞死亡形式，其特征为铁离子异常蓄积催化脂质过氧化反应，导致脂质过氧化物大量积聚，最终使还原型谷胱甘肽耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）活性丧失，进而引发细胞死亡。铁死亡与AP的关联已引起广泛关注。如前所述，直接增强GPX4功能可抑制脂质过氧化，