医学遗传学单基因病课件

医学遗传学·单基因病从孟德尔定律到精准医学授课对象：医学本科生课程导览01概念总览单基因病定义、规模与疾病特征02遗传方式五种遗传规律与再发风险解析03病例解析遗传咨询与临床真实案例印证04前沿展望分子诊断革新与基因治疗突破01概念与总览一个基因的微小错误，足以改变一生从孟德尔定律出发，建立单基因病的全局认知单基因病由单个基因突变引起由单个基因突变引发的遗传性疾病，遗传方式符合孟德尔定律，故又称孟德尔遗传病“一个基因出错，后果可能贯穿一生”人体约2–2.5万个基因控制生长发育，其一发生点突变、插入缺失或重排，即可致病染色体病出错单位：一大包遗传物质遗传规律：不遵循孟德尔定律典型疾病：—多基因病出错单位：多基因+环境共同作用遗传规律：不遵循孟德尔定律典型疾病：高血压、糖尿病单基因病病因确定、遗传规律清晰，是可计算、可预测的疾病类型患病种类多整体负担重每种病罕见，但"罕见病"并不罕见9000+种已知单基因病每年新增

10-50种22%占出生缺陷患儿我国每年约出生

20万

患儿1/100全球每100个新生儿中约1人患病WHO统计累计发病率

10/10006209种OMIM数据库·2022.11确认单基因疾病，约占罕见病总数70%影响约

4%-5%

人口53%显性遗传35%隐性遗传致病突变以功能丧失型为主1/10000-1/100000单一病种患病率三高特征与三大共性"我们家没人得病，就不会有遗传病"——这是最大的误区高三高特点高隐匿携带者可无症状，常规产检难以提前识别高致残多造成生长发育异常、器官功能损害高致死部分重型患儿难以存活至成年共三大共性先天携带受精卵形成时已决定，并非后天感染或喂养不当家族传递遵循明确遗传规律，或代代相传、或隔代遗传多难根治目前大多以早诊、干预、管理、预防为主02五种遗传方式遗传有规律，风险可计算掌握五种遗传方式，看懂绝大多数单基因病的家族模式五种遗传方式决定传递规律看懂遗传方式，就能读懂家系图AD常染色体显性遗传一个突变即可发病AR常染色体隐性遗传两个突变同时存在才发病XLDX连锁显性遗传致病基因在X染色体且为显性XLRX连锁隐性遗传致病基因在X染色体且为隐性YY连锁遗传致病基因仅在Y染色体，只见于男性部分教科书还将线粒体遗传纳入，表现为母系遗传，如线粒体肌病、Leber遗传性视神经病变常染色体显性遗传病已达1700多种，是单基因病中最庞大的一类显性遗传一代传一代一问家族史，连续多代患病，高度提示显性遗传遗传规律致病基因位于常染色体，一个等位基因突变即可发病患者多为杂合子，亲代中至少一人患病，男女发病机会均等患者与正常人婚配，子女患病概率为

50%，呈代代相传双亲无病则子女一般不发病（新发突变除外）代表疾病亨廷顿舞蹈症：平均发病约

40岁，患病率约

1/8000-10000多囊肾、软骨发育不全、成骨不全、马凡氏综合征、家族性多发性结肠息肉隐性遗传最隐蔽父母健康却患儿出生，不是意外，是遗传概率隐性遗传最隐蔽：父母健康，患儿出生，不是意外，是遗传概率遗传规律两个等位基因同时突变（纯合）才发病患者父母外表完全健康，但都是致病基因携带者双亲均为携带者时，子代患病概率25%，男女机会均等近亲结婚会显著提高隐性遗传病发病率代表疾病苯丙酮尿症智力发育迟缓、特殊鼠尿味其他常见隐性遗传病白化病、地中海贫血、镰状细胞贫血、囊性纤维化、先天性聋哑女性更多男性更重致病基因位于X染色体且为显性，遗传规律由此展开“发病率与病情严重度，在这里成反比”遗传规律致病基因位于X染色体且为显性，女性发病率约为男性2倍女性有两条X染色体，任一条携带即发病；男性仅一条，患病即重男性患者的女儿100%患病、儿子100%正常女性杂合子患者，子女各有

50%

发病可能，呈连续传递代表疾病抗维生素D佝偻病：骨骼畸形、生长迟缓遗传性肾炎（Alport综合征）：致病基因定位Xq21.3-q24，男性常于青壮年发展为慢性肾衰竭，女性病情较轻传男不传女的真相“传男不传女”的本质，是女性作为隐形传递者50%女携带者+正常男性儿子50%患病、女儿50%携带。儿子50%患病女儿50%携带100%男患者+正常女性儿子全部正常、女儿全部携带。儿子全部正常女儿全部携带7%红绿色盲发病率男性约

7%，女性仅约

0.5%。男性约7%女性仅约0.5%“传男不传女”的本质，是女性作为隐形传递者父传子全男性遗传“五种遗传方式至此闭环，家系图判别有据可依”“五种遗传方式至此闭环，家系图判别有据可依”遗传规律传递致病基因位于Y染色体，仅由父亲传给儿子，女性不发病也不携带别称也称限雄遗传或全男性遗传罕见因Y染色体功能基因数量有限，临床极为罕见，已知约10余种涉及基因与表现SRY性别决定基因AZF无精子症因子基因多毛症外耳道多毛症：青春期后外耳道长出丛状黑毛，父子相传再发风险速查表风险可计算，是遗传咨询的基石遗传方式发病条件子代风险常染色体显性一个突变即发病患者子女

50%常染色体隐性双突变才发病双携带者子女

25%X连锁显性女性杂合即发病男患者女儿

100%X连锁隐性男性携带即发病女携带者儿子

50%Y连锁仅男性携带儿子

100%

继承03典型病例解析规律写在家族史里从真实病例中学会识别遗传模式、评估再发风险从家族史推算再发风险“同样的病，不同的家族史，风险截然不同”—从家族史推算再发风险同样的病，不同的家族史，风险截然不同案例一：曾生育先天愚型患儿再孕患儿核型若为

47，XX(XY)+21，再发风险约

1/650–1/1000若母亲已

32岁，风险升至

1/100，为年轻者的

6–10倍若母亲为易位型携带者，风险大增，应建议绒毛、羊水细胞产前诊断案例二：女方弟弟患苯丙酮尿症父母均为携带者时，女方携带者概率

2/3，男方按人群携带者频率约

1/65子代患病风险=1/65×2/3×1/4，约为

1/390，风险不高但若已生育过一例PKU患儿，再孕风险高达

1/4筛而不诊前功尽弃“基因检测已给出预警，决策却止步于犹豫”案例三：希特林蛋白缺乏症表型正常夫妻，携带者筛查发现双方均为致病基因携带者常染色体隐性遗传，子代患病概率

25%，患儿可现黄疸、肝损伤拒绝产前诊断，新生儿出生后基因检测确诊患病→案例四：苯丙酮尿症双方均筛查为PKU携带者，同样拒绝产前诊断患儿因酶缺乏致苯丙氨酸蓄积，可造成不可逆神经损伤出生后确诊，错失干预窗口PGT-M让重来成为可能从“孕后补救”到“孕前预防”，是出生缺陷防控的关键跨越—孕前预防1首子夭折达达出生后严重呕吐、休克、高氨血症，全外显子测序确诊

MMUT基因复合杂合突变

所致甲基丙二酸血症，多方救治后离世2制定方案2025年

夫妇再次备孕，仁济医院团队制定单基因病PGT（PGT-M）精准阻断方案3胚胎筛选经促排卵、胚胎培养与遗传学检测，获有效胚胎

6枚，筛出

2枚

完全不携带致病基因的健康胚胎4移植确认移植

1枚

后顺利怀孕，羊水穿刺确认胎儿基因型完全正常04诊断与治疗前沿从无法根治到精准阻断分子诊断与基因治疗正在改写单基因病的结局无创筛查迈向单基因时代筛查的边界，正从染色体拓宽到单基因技术平台革新2项UNITY单分子NGS平台仅采孕妇单管母血，无需父源样本，即可实现单碱基分辨率的胎儿隐性遗传病无创筛查灵敏度cfDNA分子检测灵敏度提升千倍，可捕捉胎儿cfDNA占比低至0.1%时的单碱基突变广谱筛查趋势2项ACMG2026热点全基因组cfDNA筛查可同时检测非整倍体、微缺失微重复及单基因病，实现"广谱筛查"MyriadGenetics一次抽血完成多项筛查，17.6%样本检出携带者风险，远高于非整倍体风险的2.3%灵敏度的"生命线"1项关键案例高深度测序结合单分子标签，曾检出SCN1A基因2.5%的低频嵌合突变基因治疗正在改写结局中国团队碱基编辑疗法CS-101注射液

治疗β-地中海贫血，临床试验结果发表于《自然》，5名患者经治疗达到临床治愈5名患者临床治愈里程碑碱基编辑疗法实现β-地中海贫血治疗突破，从"无法根治"走向"有望治愈"CS-101注射液Mito-TALEN技术建立地中海贫血家兔模型，开发

Mito-TALEN

治疗技术，为基因编辑疗法提供临床前验证平台。iPSC打靶体系构建

iPSC基因打靶体系，探索干细胞治疗新途径，拓展单基因病治疗的技术边界。PGDIS2026落地PGDIS2026

首次落地中国，发布官方PGT-A立场声明，推动三代试管技术标准统一。单基因病从"无法根治"，正走向"有望治愈"三级预防守护生命起点我国出生缺陷总体发生率约5%，单基因病是重要构成“读懂基因规律，才能在生命起点筑起防线关键成果复旦大学附属医院已开展超

370种

单基因疾病的胚胎分子诊断以PGT