肾脏局部RAS与糖尿病肾病

学术汇报肾脏局部RAS与糖尿病肾病从分子机制到治疗靶点汇报人学术汇报日期2026年9月内容导览01局部RAS基础肾脏局部RAS的构成、调控与生理功能02病理机制局部RAS在糖尿病肾病中的致病通路03治疗转化靶向干预策略与临床前景01局部RAS基础肾脏拥有独立的RAS系统从分子构成到生理调控，奠定理解糖尿病肾病的基石。肾脏局部RAS与糖尿病肾病经典观点视肾素-血管紧张素系统（RAS）为内分泌系统，以循环中的肾素、血管紧张素II（AngII）为核心；现代研究揭示各组织器官存在局部RAS，可在原位合成并发挥旁分泌、自分泌作用。经典观点将RAS视为循环内分泌系统，现代研究揭示各组织存在局部RAS，可在原位合成并发挥旁分泌、自分泌作用。系统性RAS核心功能侧重维持血压与水盐平衡限速环节以循环肾素为关键调控点局部RAS核心功能参与组织重塑、炎症与纤维化调控生成路径组织肾素、组织蛋白酶等亦可参与AngII生成独立调控局部AngII浓度可独立于循环，实现器官特异性精细调控肾脏局部RAS的自主调控能力，是理解其在糖尿病肾病中独立致病作用的前提肾脏局部RAS的完整构成组分主要定位核心功能AGT近端小管AngII生成底物肾素/肾素受体集合管、系膜催化+促纤维化信号ACE刷状缘、内皮AngI转AngIIAT1R系膜、足细胞损伤效应ACE2-Mas轴小管、足细胞保护性调控“双轴并存构成肾脏局部RAS的自我平衡网络，失衡是糖尿病肾病的重要病理基础。”肾脏局部RAS的组织分布经典观点视肾素-血管紧张素系统（RAS）为内分泌系统，以循环中的肾素、血管紧张素II（AngII）为核心；现代研究揭示各组织器官存在局部RAS，可在原位合成并发挥旁分泌、自分泌作用。肾脏内各细胞群体均可原位合成RAS组分，并在局部发挥旁分泌与自分泌作用。肾小管间质区强大的局部生成能力，使其成为糖尿病肾病损伤的重要起始与放大环节。球肾小球侧系膜细胞表达完整RAS组分，可局部生成AngII并以自分泌方式收缩系膜足细胞表达AT1R且对AngII高度敏感，参与滤过屏障调控内皮细胞ACE表达丰富，是肾小球AngII的重要生成位点管肾小管侧近端小管是AGT合成主阵地，并向管腔分泌集合管具备完整肾素-ACE-AngII通路，管腔内AngII浓度显著高于循环局部AngII经管腔膜受体驱动钠重吸收与间质纤维化进程局部生成的证据与来源肾脏局部RAS具备完整的原位合成体系，为器官特异性干预提供了理论基础。三组证据共同指向：局部生成是肾脏RAS活化的关键机制局部浓度远超循环2项AngII浓度远超血浆肾脏与肾间质液中AngII浓度远高于血浆，难以用单纯滤过解释管腔内浓度可达数倍肾小管管腔内AngII浓度可达循环的数倍，提示局部生成局部表达全部组分2项mRNA与蛋白表达肾内原位检测到AGT、肾素、ACE的mRNA与蛋白表达独立调控机制各组分表达受独立调控，不完全依赖循环水平变化功能实验证据2项双肾单夹模型非缺血侧肾脏发生与局部RAS激活相关的损伤基因敲除验证特异性基因敲除肾内组分可改变肾脏结局，证实原位功能局部RAS的生理功能血流动力学调节血流动力学收缩入球与出球小动脉，以出球为主，维持肾小球滤过压。钠水重吸收容量稳定AngII激活近端小管钠氢交换体与集合管钠通道，稳定容量。肾小球结构维护结构稳定生理水平

AngII

参与系膜张力与足细胞骨架调节。发育与修复信号信号网络参与肾脏发育、损伤后修复的局部信号网络。02病理机制高糖驱动局部RAS失衡局部RAS过度激活如何推动肾小球与肾小管损伤。糖尿病肾病的临床与病理视野DN

是糖尿病最常见的

微血管并发症

，也是终末期肾病的主要病因致病环境血流动力学异常炎症与氧化应激高糖糖基化终末产物（AGEs）经典病理特征肾小球基底膜增厚系膜增生结节性硬化肾小管间质纤维化不是唯一机制，却是贯穿多通路的关键交汇点。高糖如何激活肾脏局部RAS高糖刺激→各组分上调→AngII效应增强高糖直接上调肾内各组分的活性5条通路1AGT↑高糖上调近端小管AGTmRNA表达，提升局部底物供应2ACE↑肾内ACE表达与活性在DN动物模型中增高，促进AngII生成3AT1R↑系膜细胞与足细胞AT1R表达上调，受体侧敏化4ACE2↓ACE2表达下调，保护轴Ang-(1-7)生成减少，双轴失衡5肾素受体肾素受体信号被高糖激活，放大促纤维化通路局部AngII生成增加+受体敏化+保护轴受抑=局部RAS净过度激活此改变早于明显的结构与功能损伤，提示其具有

始动意义AngII的血流动力学损伤承接基础章节，先建立糖尿病肾病的病理框架，明确局部RAS在其中所处的位置机制链条：从血流动力学失衡到肾小球损伤AngII选择性收缩出球小动脉强于入球→肾小球内压升高长期高滤过、高压驱动肾小球机械性损伤→基底膜增厚与系膜扩张系统性高血压与局部肾小球高压协同→血流动力学恶性循环压力负荷传递至足细胞→促进足细胞剥离与蛋白尿发生临床意义阻断AngII可同时降低体循环血压与肾小球内压，产生超越降压本身的保护这一机制是RAS阻断药物在DN中获益的重要基础之一AngII促纤维化的核心通路通路闭环AngII›TGF-β›ECM累积›肾小球硬化与间质纤维化即使血糖控制后，局部RAS介导的纤维化通路仍可持续进展，形成记忆效应机核心机制Smad信号AngII经AT1R激活TGF-β/Smad信号，是肾脏纤维化的核心通路ECM合成TGF-β促进系膜细胞增殖与细胞外基质（ECM）过度合成降解抑制同时抑制基质金属蛋白酶，削弱ECM降解能力EMT上皮间质转化（EMT）被启动，肾小管上皮向间质表型转化CTGF结缔组织生长因子（CTGF）协同放大促纤维化效应足细胞损伤与蛋白尿生成足细胞损伤是DN不可逆进展的结构起点，早期干预局部RAS是关键窗口损伤路径4项高表达AT1RAngII损伤的直接靶细胞AngII致骨架蛋白重排足突融合、滤过屏障破坏凋亡剥脱增加再生能力有限局部RAS激活加重氧化应激进一步损伤足细胞恶性循环1项蛋白尿刺激近端小管RAS活化形成蛋白尿-损伤恶性循环足细胞数量下降DN进展为不可逆损伤的结构节点早期干预局部RAS在足细胞丧失进入失代偿前阻断进程肾小管间质损伤的角色肾小管间质是局部RAS独立致病的重要战场，也是治疗干预的关键区域。损伤机制4项AGT/AngII轴近端小管高糖下

AGT

分泌增多，局部

AngII

生成加剧细胞损伤AngII促肾小管细胞

肥大、凋亡与

间质炎症浸润炎症放大氧化应激与

NF-κB

通路激活，放大炎症与纤维化慢性缺氧管周毛细血管稀疏加速间质

慢性缺氧预后意义2项纤维化相关肾小管间质纤维化程度与

肾功能下降相关性优于肾小球硬化不可逆标志间质损伤是DN进入

肾功能不可逆减退的标志性改变肾小管间质是局部RAS独立致病的重要战场，也是治疗干预的关键区域ACE2-Mas保护轴的双重失衡保护轴与损伤轴双向失衡，恢复ACE2-Mas轴或提供新方向保护轴（受损）组成ACE2将AngII降解为

Ang-(1-7)，后者经

Mas受体

发挥保护作用生理效应扩张血管、抗氧化、抗纤维化、保护足细胞DN中表达与活性ACE2表达与活性

下降，保护信号减弱损伤轴（上调）ACE/AngII/AT1R通路上调，两端失衡互为放大炎症与氧化应激的放大环环形放大机制：局部AngII→氧化应激→炎症→再度激活局部RAS①

局部AngII激活

NADPH氧化酶

产生活性氧②

氧化应激激活NF-κB，促进炎症因子释放④

再度激活局部RAS炎症与氧化应激反哺回路③

炎症单核/巨噬细胞浸润释放介质本章总结局部RAS过度激活贯穿血流动力学、纤维化、足细胞损伤、炎症氧化四大通路任何单点干预都难以完全阻断，提示多靶点协同的必要性放大环03治疗转化从机制到靶点靶向局部RAS的干预策略与临床转化前景。RAS阻断的经典证据与应用经典RAS阻断是基石，但远非终点。—临床共识ACEI降低AngII生成，延缓DN患者蛋白尿进展与肾功能下降RENAAL/IDNT确立基石地位ARB选择性阻断AT1R，在2型糖尿病肾病患者中证实具有肾脏终点获益RENAAL/IDNT确立基石地位临床价值肾脏获益独立于降压效应，提示组织保护机制参与其中现有阻断策略虽有效，仍未能完全阻止疾病进展，存在残余风险经典RAS阻断是基石，但远非终点。醛固酮与盐皮质激素受体从RAS下游延伸至醛固酮通路，探讨盐皮质激素受体拮抗的联合策略通路机制RAS下游AngII→醛固酮→盐皮质激素受体（MR）AngII刺激醛固酮分泌，醛固酮经MR促进纤维化与炎症ACEI/ARB长期使用后醛固酮水平可重新回升，即醛固酮逃逸现象通路机制残余风险醛固酮逃逸醛固酮逃逸是残余风险的重要来源之一非甾体类MR拮抗剂选择性更高，高钾血症风险相对改善联合策略逻辑ACEI/ARB+MR拮抗剂可进一步降低蛋白尿，延缓肾功能恶化注意需监测高钾血症风险，个体化使用直接肾素抑制剂的探索上段：机制定位与循证局限对照RAS全链阻断不等于线性获益，过度阻断可破坏必要的负反馈；治疗策略需从"越强越好"转向精准、平衡的方向机制定位作用位点RAS级联最上游阻断理论上优于下游阻断抑制循环与局部RAS激活减少ACEI/ARB后的反馈性肾素升高循证局限临床证据大型临床研究：DRI联合ACEI/ARB糖尿病患者中未见肾脏获益，且不良事件增加当前指南不推荐DRI与ACEI/ARB联合使用激活ACE2-Mas轴的新策略病理基础上ACE2-Mas轴被抑制，恢复该轴是逆转失衡的理性策略临床前早期临床策略一：补充配体Ang-(1-7)及其类似物：抗纤维化、抗炎、保护足细胞临床前早期临床策略二：双重调节重组ACE2蛋白：可降解AngII并生成Ang-(1-7)，一次干预实现双向调节临床前早期临床策略三：直接激活Mas受体激动剂：直接激活保护信号，绕过酶学限制临床转化现状2项肾脏保护潜力动物模型显示明确的肾脏保护潜力，临床转化仍处于早期双向治疗与经典阻断联合可能实现"抑制损伤+恢复保护"的双向治疗钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的协同SGLT2抑制剂与肾脏局部RAS的多机制整合肾脏保护机制抑制近端小管葡萄糖重吸收，发挥肾脏保护作用恢复管球反馈，降低肾小球高滤过，减轻对局部RAS的血流动力学压力改善近端小管细胞能量代谢与氧供需失衡，减少局部RAS相关的氧化应激大型临床研究证实其在DN患者中减缓肾功能下降并降低心血管风险与RAS的对话SGLT2抑制剂在RAS阻断基础上的保护提示血流动力学-代谢-局部RAS协同调控的价值新一代DN治疗正从单靶点走向多机制组合协同调控多机制组合多靶点联合治疗框架在个体化基础上，围绕局部RAS病理网络进行多节点干预关键原则受益-风险评估疗效天花板联合≠累加，需评估受益-风险平衡，警惕高钾血症与低血压；不同机制的组合有望突破RAS单通道阻断的疗效天花板1第一层降低损伤ACEI/ARB为基础必要时联用MR拮抗剂2第二层恢复保护探索ACE2-Mas轴激活策略作为加用方向3第三层改善上游SGLT2抑制剂等从代谢与血流动力学源头协同干预从局部机制到临床前