不宁腿综合征（RLS）的诊断与管理总结2026

不宁腿综合征（RLS）的诊断与管理总结2026不宁腿综合征（RLS）的特点是强烈的肢体移动欲望，通常为腿部，常伴有不愉快的肢体感觉（例如，酸痛、刺痛）。症状由静止状态诱发，在活动时缓解，通常在傍晚或夜间出现或最为严重。不宁腿综合征症状可能导致入睡困难、睡眠维持困难或再次入睡困难。患有不宁腿综合征的患者生活质量受损，心血管疾病发生率升高（冠状动脉疾病、中风或心力衰竭占29.6%），抑郁发生率为30.4%，自杀意念或自伤率为0.35例/1000人年。不宁腿综合征在多发性硬化症患者（27.5%）、终末期肾病患者（24%）和缺铁性贫血患者（23.9%）中较为常见；妊娠期间，尤其是在第三孕期（22%）；伴有周围神经病变（如糖尿病性、特发性，21.5%）；以及帕金森病患者（20%）中也较为常见。其他风险因素包括家族性不宁腿综合征史、北欧裔、女性（男女比例为2:1）和年龄较大（65岁以上成年人的患病率为10%）。不宁腿综合征的诊断基于临床病史；不建议进行多导睡眠图检查用于诊断。当血清铁蛋白水平≤100ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%时，应开始补充铁剂（硫酸亚铁，每日325-650mg或隔日一次）或静脉补铁（1000mg）。如果可能，应停用与不宁腿综合征相关的药物，包括血清素类抗抑郁药、多巴胺拮抗剂以及中枢作用的H1抗组胺药（例如，苯海拉明）。加巴喷丁类药物（如加巴喷丁、加巴喷丁酯、普瑞巴林）是一线药物治疗方案在随机临床试验中，接受加巴喷丁类药物治疗的患者中约70%的不宁腿综合征症状得到显著改善或完全缓解，而接受安慰剂治疗的患者这一比例约为40%（P<0.001）。多巴胺受体激动剂（如罗匹尼罗、普拉克索、罗替高汀）因存在增效风险——一种由药物引起的不宁腿综合征症状恶化，其年发生率为7%至10%——不再推荐作为一线用药。对一线治疗无反应或出现增效的不宁腿综合征患者，常可从低剂量阿片类药物（如每日5-10mg美沙酮）中获益。Part1｜引言不宁腿综合征（RLS）是一种与睡眠相关的运动障碍，在全球约3%的成年人中存在，更常见于女性、北欧裔人群以及伴有铁缺乏的疾病患者（包括缺铁性贫血和妊娠，尤其是第三孕期）。除了睡眠障碍外，RLS患者往往还会出现健康相关生活质量下降、情绪和焦虑障碍患病率增加以及心血管疾病（CVD）患病率增加。本文讨论了RLS的病理生理学、流行病学、危险因素及相关疾病、临床表现、评估、诊断、治疗和预后。Part2｜病理生理学RLS的病理生理机制可能涉及多种因素，包括异常的铁代谢、遗传易感性以及大脑多巴胺能活动增加（见图1）。尽管RLS患者的血清铁指标通常正常，但根据尸检、磁共振成像、经颅超声和脑脊液的研究结果，RLS个体的大脑铁水平较低。对RLS征患者尸检组织的分析表明，脑铁水平低下（常伴随血清铁水平正常）可能至少部分与血脑屏障功能障碍有关，表现为脑微血管和脉络丛中铁转运蛋白表达的改变。图1.RLS的发病机制。RLS的主要病理可能与大脑铁缺乏有关，这可能会引发多巴胺能和谷氨酸能亢进状态。脑铁与神经递质之间的这种相互作用可能触发觉醒系统，导致睡眠障碍，并改变皮质纹状体回路的功能，从而引起RLS的感觉运动症状。遗传易感性与外部因素之间的相互作用也可能参与病理生理过程。其他因素也可能参与其中，但仍有待确定。CSF，脑脊液。a仅约10%-20%的RLS患者会出现血清铁蛋白水平下降。也有强有力的证据表明存在遗传易感性。约一半的特发性RLS患者（即与缺铁等系统性疾病无关的患者）有第一代家族RLS病史。不宁腿综合征的双胞胎研究估计其遗传度高达70%，大多数家族性RLS病例似乎呈现常染色体显性遗传模式。最近一项对3项全基因组关联研究的荟萃分析显示，这些研究共纳入116647名RLS患者和1546466名对照参与者，确定了164个风险位点。基于单核苷酸变异的RLS遗传度估计为20%。与RLS相关的重要基因包括MEIS1，它在神经系统和肢体发育中发挥作用，并且与人类的失眠症状密切相关；还有BTBD9，可能参与铁稳态调节。使用正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的影像学研究提示，RLS患者突触前多巴胺能活动增加，尤其是在纹状体区域。此外，脑脊液分析显示，与对照组相比，RLS患者晨间至晚间多巴胺相关辅因子和代谢物的变化更大，这可能反映了RLS患者症状在傍晚或夜间更为突出。此外，内源性阿片类物质缺乏可能与RLS症状有关。一项近期研究显示，与匹配的对照组（n=44）相比，RLS患者（n=42）脑脊液中内源性阿片类物质β-内啡肽水平降低，尤其在伴有疼痛症状的患者中更为明显。其他改变，包括谷氨酸能神经元的改变，也可能在RLS的发病机制中发挥作用。Part3｜流行病学全球RLS的患病率估计为1.9%至4.6%。在美国成年人中，约8%的人在一年内会出现任何频率的RLS症状，其中3%的人出现中度或重度症状，且每周至少发作两次。约2/3的患者在45岁前出现RLS症状，尽管大多数患者直到50至60岁才进行临床评估，因为症状初期通常较轻且波动不定。约10%的65岁及以上成年人患有RLS，到65岁时，女性患病率约为男性的2:1。尽管RLS在普通公众和医学界中的患病率相对较高且认知度逐渐提升，但该病仍存在诊断不足的问题，尤其在初级医疗环境中。Part4｜危险因素和相关情况RLS常与缺铁相关；一项针对251名缺铁性贫血患者的研究显示，23.9%的患者存在每周至少发作两次的RLS症状，且这些症状与中度至重度的困扰相关，该结果基于对13项剑桥-霍普金斯RLS问卷的回答确定。此外，超过40%的非贫血性RLS患者，其铁指标（如铁蛋白<100ng/mL、转铁蛋白饱和度<20%或两者皆是）处于铁补充的推荐范围内。妊娠期RLS的患病率也较高。一项对51717名孕妇进行的2018年系统综述和荟萃分析显示，三个孕期的RLS合并患病率为22%（95%置信区间：17%-26%），其中第一孕期为8%（95%置信区间：3%-12%），第二孕期为16%（95%置信区间：7%-24%），第三孕期为22%（95%置信区间：15%-30%）。大约20%的孕妇在患有RLS期间会出现中度至重度RLS症状。产后RLS的患病率降至4%，约75%的病例在分娩后1个月内缓解。RLS的患病率在阿片类药物戒断患者中可能高达50%（例如，在阿片类物质使用障碍患者中或术后镇痛使用处方阿片类药物后）。一项纳入50项横断面研究、5项队列研究和2项病例对照研究的2024年荟萃分析显示，在12573名终末期肾病患者中，RLS的合并患病率为24.0%（95%置信区间：21.0%-26.0%）。估计不同病因（例如糖尿病性、特发性）周围神经病变患者中RLS的患病率为21.5%，尽管区分神经病变症状与RLS症状可能较为困难。RLS影响约27.5%的多发性硬化症患者、20%的帕金森病患者（尤其是在开始使用多巴胺能药物后），以及16%的阻塞性睡眠呼吸暂停患者。Part5｜临床表现RLS的基本临床特征包括一种移动腿部（或手臂）的强烈冲动（或需求），常伴有感觉异常（见表1）。这种冲动在休息时（坐着或躺着）出现，活动时可缓解（但常因再次静止而复发），在傍晚或夜间最为严重，并且不能通过鉴别诊断中的其他疾病充分解释（见图2）。对于严重RLS患者，运动仅能部分缓解症状，且症状可能全天持续存在，这使得夜间症状加重的情况不太明显。RLS的严重程度和发作频率各不相同，从每年发作少于一次的轻度症状（例如长时间乘坐飞机导致的久坐不动）到几乎持续不断的重度症状。尽管RLS的症状最常见于双侧小腿或大腿，但它们也可能单侧出现，出现在脚部，甚至躯干或上肢。在中度至重度病例中，RLS的症状会造成严重困扰，使人几乎无法保持静止。夜间睡眠不足会加剧RLS症状，并持续影响全天。患者通常在RLS引起至少中度困扰和每周至少2次的睡眠障碍时寻求治疗。对551名RLS患者完成的调查进行分析显示，RLS症状导致69%的患者入睡时间至少需要30分钟，60%的患者每晚觉醒3次或更多次。2022年一项对31项病例对照研究的荟萃分析（使用多导睡眠图）报告称，与健康对照组相比，RLS患者总睡眠时间减少（358分钟vs386分钟；n=1636；P<0.001），睡眠效率降低（即卧床时实际睡眠时间的百分比；75%vs84%；n=1642；P<0.001），入睡后觉醒时间增加（81分钟vs54分钟；n=682；P<0.001）。在对416名RLS患者进行的问卷调查中，常见症状包括日间嗜睡（32.2%）、次日午后注意力难以集中（19.2%）以及日常活动受干扰（40.1%），这可能与睡眠中断有关。此外，416名患者中有45.7%报告感觉症状（例如不适感、疼痛）是最困扰他们的症状。与RLS相关的情况RLS常与情绪障碍和焦虑相关。一项2024年的系统综述和荟萃分析（纳入2039名RLS患者）报告称，在11项纳入的观察性研究中，通过问卷阈值（例如，患者健康问卷-9评分≥10）定义的显著抑郁症状患病率为30.4%（95%置信区间：20.6%-42.4%）。2005年的一项观察性研究报道，与来自全国代表性样本且无RLS的社区受访者（n=2265）相比，RLS患者（n=130）12个月恐慌障碍的患病率更高（RLS患者为8.5%，无RLS患者为2.1%；比值比4.7；95%置信区间2.1-10.1），广泛性焦虑的患病率也更高（8.5%vs2.3%；比值比3.5；95%置信区间1.7-7.1），重度抑郁的患病率同样更高（17.7%vs8.7%；比值比2.6；95%置信区间1.5-4.4）。尽管研究结果参差不齐，但53项观察性研究显示，RLS患者心血管疾病（CVD）的患病率有所增加。其中一项横断面研究（n=3433）报告称，与无RLS者相比，RLS患者的CVD患病率为29.6%（CVD定义为冠状动脉疾病史、中风或心力衰竭），而无RLS者的患病率为19.5%（调整后的比值比为2.07；95%置信区间为1.43-3.00）。RLS还与心血管疾病危险因素相关，包括高血压。一项纳入65544名女性（41-58岁）的横断面研究显示，每月至少出现15次RLS症状的女性中，高血压患病率为33%，而无RLS症状的女性中为21%。与无RLS症状的女性相比，每月出现5-14次RLS症状女性的高血压调整比值比为1.06（95%置信区间：0.94-1.18），每月至少出现15次症状女性的调整比值比为1.41（95%置信区间：1.24-1.61）（趋势P<0.001）。潜在关联RLS与心血管疾病（CVD）的机制包括睡眠障碍，这是一项有充分文献记载的心血管疾病风险因素，以及睡眠周期性肢体运动（PLMS），后者与心血管疾病发病风险相关。睡眠周期性肢体运动尽管多导睡眠图不推荐用于RLS的诊断，但部分患者可能接受此项检查并出现睡眠周期性肢体运动（PLMS）。这些不由自主且重复的运动通过夜间多导睡眠图的肌电图被识别。运动在睡眠期间以15至30秒的间隔发生，通常影响下肢，但也可能涉及整个腿部或上肢。这些运动与清醒状态下主观的移动冲动不同，后者是RLS的核心特征。约30%的PLMS与脑电图上短暂（<15秒）的觉醒相关，PLMS还与心率和血压升高有关。大多数RLS患者在进行夜间多导睡眠图检查时会出现PLMS，这被认为是RLS的运动特征。然而，在其他医学状况中也观察到较高的PLMS发生率，例如充血性心力衰竭和多发性硬化症，在服用5-羟色胺再摄取抑制剂的人群中，以及在50岁以上健康成年人中。一项基于社区的横断面研究对592名普通人群成人进行了多导睡眠图评估以确定PLMS的患病率，结果显示，频繁PLMS（>15/小时）者中22.5%报告有RLS症状，而无频繁PLMS的参与者中这一比例为5.5%。Part6｜评估与诊断RLS是一种基于患者对引发和缓解症状的具体情况以及昼夜变化的描述而做出的临床诊断（见图2、图3和图4）。临床医生还应询问家族中是否有RLS病史，以及是否使用可能诱发或加重RLS的药物（例如，中枢性H1抗组胺药、血清素（5-羟色胺）类抗抑郁药、多巴胺拮抗剂）。RLS的鉴别诊断包括多种疾病，最常见的是焦虑症、关节炎（例如骨关节炎、炎症性关节炎）和神经病变。所有RLS患者均应检测血清铁指标（例如铁蛋白、铁、总铁结合力）。夜间多导睡眠图不用于RLS的诊断。RLS评估剑桥-约翰霍普金斯RLS问卷是一种22题（或常用13题简版）经过验证的自评问卷，用于评估早期描述的RLS的临床特征。根据反应，患者可被分为明确、可能或无RLS三类。一项验证研究（n=185）报告称，与合格的RLS专家进行的结构化诊断访谈相比，该问卷具有较高的敏感性（87%）和特异性（94%）。尽管问卷是评估RLS的有效工具，但根据问卷结果被判定为明确或可能患有RLS的患者，仍需进行临床访谈以确诊。Part7｜管理历史上，多巴胺能药物因短期疗效显著而主导RLS治疗；然而，随着多巴胺能增强被确认为主要的治疗相关并发症，其长期风险-获益比重新受到审视。这导致治疗策略的再平衡，更强调铁代谢和非多巴胺能疗法。目前，铁缺乏被视为核心病理生理和治疗靶点，即使在没有明显贫血的情况下，口服和静脉补充铁剂也发挥关键作用。当代指南，尤其是2025年美国睡眠医学会的建议，通过将α2δ配体（加巴喷丁、普瑞巴林和加巴喷丁酯）和静脉铁剂列为一线治疗，并因长期风险而不鼓励常规使用多巴胺受体激动剂，正式确立了这一转变。初始管理停止使用加重症状的药物并管理导致RLS的医疗情况，可能有助于部分患者缓解或消除RLS症状（见图3和图6）。RLS症状可能在肾移植后得到缓解。一项对11名接受血液透析治疗的RLS患者进行的小型观察性研究显示，所有患者在肾移植后1至21天内均出现RLS症状的缓解。同样，阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗可能改善RLS的症状。酒精的使用可能会加重RLS，因此应避免或限制。管理症状的行为方法包括白天锻炼（例如，每周三次下肢力量训练和跑步机行走），避免过度静止，温水浴或淋浴，以及睡前拉伸。补充铁剂补铁治疗（口服硫酸亚铁325-650mg或静脉注射铁1000mg）目前是推荐的一线治疗方案，适用于血清铁蛋白浓度≤100ng/mL（尽管部分临床数据建议<300ng/mL时进行治疗）或转铁蛋白饱和度＜20%的RLS患者（见表2）。由于血清铁蛋白水平≥75ng/mL时口服铁剂吸收不佳，建议对铁蛋白水平为75至100ng/mL的人群，或对口服铁剂不耐受、无法吸收或存在禁忌证的人群采用静脉补铁。最常被研究的静脉铁剂形式是羧基麦芽糖铁，尽管静脉右旋糖酐铁也常被使用。在两项随机临床试验的合并数据中，随访时间从4周到24周不等。接受羧基麦芽糖铁治疗的83名RLS患者中，48%的人症状明显或显著改善，而接受安慰剂治疗的70名患者中这一比例为18%（P<0.001）。一项针对缺铁性贫血合并RLS患者的试验显示，在第6周时，口服铁剂组（n=46；75%）与静脉铁剂多聚糖超顺磁氧化铁（Ferumoxytol）组（n=48；68%）的RLS症状改善情况相似（P=0.55）。然而，口服铁剂的患者比静脉注射铁剂的患者出现更多不良反应（主要是胃肠道反应），比例为55%vs11%。为避免肝脏铁过载，若血清铁蛋白水平＞300ng/mL或转铁蛋白饱和度＞45%，不应静脉注射铁剂。即使使用静脉铁剂，最大症状改善可能需要1至3个月的时间。RLS药物治疗全科医生和专科医生在RLS药物管理的初始方法中，应包括对症状频率、发作时间和严重程度的评估，以确定是否需要间歇性或每日治疗，并确定药物的最佳给药时间。强烈鼓励采用共同决策模式。如果仅需间歇性治疗（例如，症状仅在长途飞机或汽车旅行时出现），按需用药可能是合适的。对于大多数患者，RLS的治疗应在晚上或睡前服用，以缓解夜间症状。长效制剂应保留用于每日RLS症状持续超过8小时且令人困扰的患者。加巴喷丁类药物加巴喷丁类药物（也称为α2δ钙通道配体），包括加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林（pregabalin）和加巴喷丁酯（gabapentinenacarbil），最近在基于证据的指南中被推荐为RLS的一线治疗药物。尽管如此，加巴喷丁酯是FDA批准用于治疗RLS的唯一加巴喷丁类药物。2025年的一项荟萃分析显示，在7项加巴喷丁酯与安慰剂的随机临床试验中，73%的患者治疗后显著改善或非常显著改善，而安慰剂组为39%（n=1632；P<0.001）；在2项普瑞巴林的随机临床试验中也观察到类似结果（69%vs43%；n=493；P<0.001）。一项针对24例RLS患者的交叉研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受加巴喷丁治疗的患者在6周时多导睡眠图测量的总睡眠时间（6.0小时vs5.5小时；P=0.01）和睡眠效率（84.7%vs74.9%；P<0.001）均有改善（治疗期末加巴喷丁平均每日剂量为1855mg[标准差，105.6]）。参与者服用加巴喷丁后，匹兹堡睡眠质量指数（通常最小临床重要差异为2.5）的治疗后评分也较低（平均值[SD]，6.4[0.42]vs9.3[0.42]，与基线平均值9.7相比；P=.001），表明主观睡眠质量有所改善。加巴喷丁（但不包括普瑞巴林或加巴喷丁酯）在剂量超过600mg时吸收较差，因此可能需要在晚上多次给药以达到最佳血清水平和疗效。加巴喷丁类药物还可用于治疗常与RLS相关的疾病，如失眠、焦虑和神经病变。然而，加巴喷丁类药物可能引起不良反应，包括步态不稳（跌倒风险增加）、认知功能损害、抑郁、自杀意念、嗜睡、头晕和体重增加，这在部分患者中会限制其耐受性。多巴胺能药物三种多巴胺激动剂已获FDA批准用于治疗RLS：罗匹尼罗（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）和罗替高汀（rotigotine）。在12项随机临床试验中，主要为持续6至12周的研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受普拉克索治疗的患者中有67%得到显著改善或非常显著改善（n=3436；P<0.001）。在5项随机临床试验中，罗匹尼罗治疗组的改善率为61%，安慰剂组为43%（n=1428；P<0.001）；在2项随机临床试验中，罗替高汀治疗组的改善率为67%，安慰剂组为56%（n=347；P=0.05）（见表2）。与加巴喷丁类药物类似，多巴胺能药物可改善主观和多导睡眠图测量的睡眠。一项针对41例RLS患者的随机临床试验显示，与安慰剂相比，服用普拉克索6周后，患者的主观睡眠质量（通过匹兹堡睡眠质量指数均值（SD）较基线的变化来衡量）显著改善（-4.3[4.0]vs-0.4[3.9]；P=0.002）。一项荟萃分析发现，与安慰剂相比，多巴胺激动剂可使多导睡眠图测量的睡眠效率平均提高4.53%（95%置信区间：2.00%-7.06%；I²=48%；P<0.001）。尽管多巴胺受体激动剂在短期内有效，但长期每日使用可能导致RLS的医源性加重，称为增效现象。其特征为症状发作时间逐渐提前、症状严重程度增加，以及上肢出现症状。增效通常发展缓慢，每年发病率约为7%至10%。增效常先于多巴胺能药物疗效丧失，需要更早地逐步增加最初有效的剂量，这会增加RLS症状的发生率和严重程度。此外，多巴胺能药物，尤其是高剂量时，可能导致冲动控制障碍，表现为强迫行为（例如，购物、赌博、性行为），在约10%至20%的RLS患者中出现。加巴喷丁类与多巴胺能药物的比较一项将加巴喷丁类药物与多巴胺受体激动剂进行比较的网络荟萃分析显示，在这两类药物中，基于症状严重程度评分的疗效没有统计学上的显著差异。没有证据表明加巴喷丁类药物（包括普瑞巴林和普拉克索的1年研究）可增强疗效。鉴于加巴喷丁类药物的疗效相当且不良反应谱更优，当前美国指南建议将其作为RLS的一线日常治疗药物，优先于多巴胺能药物。此外，美国睡眠医学会最新指南建议，由于长期治疗可能导致症状加重，多巴胺能药物不应作为RLS的标准日常治疗药物（见图3）。然而，如果加巴喷丁类药物因体重增加、跌倒或抑郁加重等不良反应而无效或不耐受，全科医生和专科医生均可考虑长期处方多巴胺激动剂。为降低增效和冲动控制障碍的风险，多巴胺能药物的最大每日剂量不应超过：普拉克索0.5mg、罗匹尼罗2.0mg和罗替高汀3.0mg。此外，对于偶尔出现间歇性RLS症状的患者（例如长途飞机或汽车旅行期间），按需使用低剂量多巴胺能药物（如左旋多巴和罗匹尼罗）可能是合适的。低剂量阿片类药物共识指南建议对药物难治性RLS（例如，对一线药物治疗无改善或无法耐受）患者或增强型RLS患者使用低剂量阿片类药物。一项为期12周的随机、安慰剂对照试验纳入了276例难治性RLS患者，其中67%的患者在接受每日两次的羟考酮纳洛酮缓释片（oxycodone-naloxone）治疗（平均[SD]日剂量为21.9[15.0]mg羟考酮/11.0[7.5]mg纳洛酮）后症状显著改善或非常显著改善，而安慰剂组的这一比例为35%（P<0.001）。对于每日出现RLS症状超过10小时的患者，现行治疗指南（见表2）建议使用长效阿片类药物美沙酮（methadone）（每日2.5-20mg）或丁丙诺啡（buprenorphine）（每日0.5-6mg）的小剂量治疗，这些剂量约为慢性疼痛或阿片类药物使用障碍治疗剂量的10%。阿片类药物的常见不良反应包括便秘、日间嗜睡和瘙痒。尽管现有证据表明，对RLS患者使用阿片类药物治疗时，滥用、过量或两者兼有的风险相对较低，但在处方前进行仔细的风险评估仍然很重要。腓神经刺激一种高频腓神经刺激装置，佩戴于双侧小腿，通常在晚上睡前或就寝时使用约30至60分钟，最近已被证明可作为药物难治性RLS患者的辅助治疗方法。在一项纳入133例药物难治性RLS患者（其中90%同时接受加巴喷丁类、多巴胺能药物或其他药物治疗）的2023年随机临床试验中，经皮神经电刺激治疗4周后，45%的患者被临床医生评估为显著改善或非常显著改善，而假治疗组仅为16%（P<0.001）。多巴胺能药物所致RLS增效的管理增效型RLS难以管理，应由睡眠医学专家（通常是神经科医生、肺科医生或精神科医生）进行治疗。RLS增效型患者往往服用的多巴胺能药物剂量超过了FDA针对RLS推荐的最大剂量。多巴胺能药物的减量，即使是少量减量，也常常会导致RLS症状的显著反弹，并可能引发多巴胺受体激动剂戒断综合征。这种综合征与多巴胺受体激动剂剂量减少或停药相关，其特征是焦虑、抑郁和自杀意念增加。研究还表明，对于RLS增效患者，一线RLS治疗（例如加巴喷丁类药物、静脉铁剂）可能效果较差。此外，患者和临床医生可能因这些药物相关的污名化以及成瘾风险而对使用低剂量阿片类药物存在顾虑。据我们所知，目前尚无临床试验研究各种方法对RLS增效的相对疗效。初始方法包括减轻可能加剧症状的因素，例如铁缺乏和会加重RLS的药物。对于这些干预措施不适用或无效的患者，指南建议在多巴胺受体激动剂的基础上初始加用加巴喷丁类药物，然后对多巴胺受体激动剂进行非常缓慢的减量（即每2-4周减少10%-25%的剂量）。如果加巴喷丁类药物无法有效控制RLS症状、耐受性差，或不能显著减少或消除多巴胺能药物的使用，则通常会开具低剂量长效阿片类药物，如美沙酮或丁丙诺啡。一项回顾性病例系列研究纳入了63例接受该策略治疗的RLS加重患者，结果显示78%的患者RLS症状得到显著改善或极大改善，59%的患者在平均9个月（SD9.6个月）的时间内能够停用多巴胺受体激动剂。一项针对500名患者的前瞻性纵向观察性注册研究显示，其中大多数患者有增效史，且正在服用阿片类药物治疗RLS。在5年随访期间，50%的参与者症状严重程度保持稳定，未出现阿片类药物剂量增加；对于阿片类药物剂量增加的患者，其平均剂量仅增加15mg吗啡当量（相当于美沙酮3.2mg或羟考酮10mg）。Part8｜预后超过60%的RLS患者在接受加巴喷丁类或多巴胺能治疗后，症状严重程度至少减轻50%。然而，即使接受有效治疗，许多患者仍会报告持续的RLS症状、入睡困难和睡眠维持困难，以及情绪和焦虑症状。RLS的严重程度可能波动，并常因多种因素而加重，如抑郁、焦虑、活动受限、疼痛、诱发性药物以及缺铁。RLS症状通常随年龄增长而加重，尤其在重度患者中；然而，缓解也可能发生，尤其是在轻度病例中。一项针对56399名美国女性的前瞻性研究显示，在6年期间，3.6%的RLS患者发展为临床抑郁症（7.1例/1000人年），而无RLS者中这一比例为2.2%（多变量调整后的相对风险为1.49；95%置信区间，1.06-2.10）。此外，一项针对无自杀或自残史、心血管疾病（CVD）或癌症基线人群的美国纵向队列研究显示，在RLS患者（n=24179）中，自杀和自残的发病率约为0.35例/1000人