肾脏局部RAS与糖尿病肾病

肾脏局部RAS与糖尿病肾病从双轴失衡到治疗前沿2026课程导览01肾脏局部RAS双轴经典与保护通路02糖尿病下的异常激活双轴失衡与独立证据03损伤靶点与纤维化足细胞与纤维化机制04治疗策略与前沿从抑制剂到新型干预肾脏局部RAS双轴局部RAS，不止于循环01经典轴：升压与损伤通路理解经典轴，是认识糖尿病肾病损伤机制的起点。血管紧张素原↓肾素↓血管紧张素Ⅰ↓ACE↓血管紧张素Ⅱ核心链条血流动力学收缩血管促醛固酮分泌增加水钠潴留组织损伤诱导细胞增殖与纤维化危害不止于血流动力学保护轴：平衡的支路ACE2-Ang(1-7)-Mas轴保护性通路降解AngⅡACE2将损伤性

AngⅡ

降解为

Ang(1-7)结合Mas受体Ang(1-7)结合Mas受体→血管舒张、抗纤维化、抗炎步骤1步骤2局部RAS独立于循环组织局部系统肾脏等组织存在不依赖循环RAS的局部系统AngⅡ作用凸显组织AngⅡ作用有时比循环RAS更重要损伤轴与保护轴的消长，构成理解肾脏局部RAS的核心框架。特征1特征2糖尿病下的异常激活双轴失衡，损伤占优02糖尿病下局部RAS被激活激活路径高血糖·高血压→AngⅡ↑高血糖持续刺激肾脏局部RAS，AngⅡ生成增加高血压持续刺激肾脏局部RAS，AngⅡ生成增加AngⅡ↑→出球小动脉收缩→肾小球高压与高滤过加重独立于循环的关键证据局部RAS≠循环RAS糖尿病患者血浆肾素活性低于正常人ACEI仍能有效减少蛋白尿结论机制定位局部RAS异常激活是推动肾脏损伤的重要环节而非循环RAS的简单放大双轴失衡：从保护占优到损伤占优损伤初期·15天保护占优ACE2-Ang(1-7)-Mas轴严重损伤·30天损伤占优ACE-AngⅡ-AT1轴损伤初期·15天ACE2-Ang(1-7)-Mas轴·保护占优保护轴优势100%ACE2与Mas受体mRNA升高，ACE/ACE2比值下降→ACE2-Ang(1-7)-Mas轴保护占优严重损伤·30天ACE-AngⅡ-AT1轴·损伤占优损伤轴优势100%ACE升高、ACE2下降，ACE/ACE2比值显著升高→ACE-AngⅡ-AT1轴损伤占优肾素活性与AngⅡ水平显著高于对照组。损伤轴最终胜出、保护轴相对失能，是糖尿病肾病进展的重要机制。损伤靶点与纤维化足细胞不可再生，纤维化不可逆转03足细胞：不可再生的关键靶点足细胞是滤过屏障核心成分，不可再生，损伤程度与蛋白尿、肾小球滤过率及硬化密切相关。早期AngⅡ参与足细胞肥大AngⅡ直接作用于足细胞，驱动细胞体肥大性改变，是损伤的起始事件。涉及MAPK与TGF-β通路激活MAPK

与

TGF-β

信号通路介导肥厚信号，促进足细胞结构重塑。通路激活进展期上皮间充质转化足细胞丧失上皮表型，获得间充质特征，足突结构逐步消失。凋亡及自噬失衡凋亡增多与自噬功能障碍并存，加速足细胞数量减少。表型转化后果屏障破坏滤过屏障完整性受损，电荷屏障与孔径屏障功能丧失。血浆蛋白漏出大分子血浆蛋白经受损屏障滤过，进入原尿。导致蛋白尿最终表现为临床蛋白尿，提示肾小球损伤进展。屏障破坏纤维化：RAS的最终通路核心通路：TGF-β1/Smad3AngⅡ激活TGF-β1/Smad3，促进α-平滑肌肌动蛋白与I型胶原过度表达驱动细胞外基质沉积、肾小球与肾小管间质硬化TGF-β1/Smad3α-SMAI型胶原正反馈循环：氧化应激放大AngⅡ增强NADPH氧化酶活性，产生大量活性氧氧化应激放大RAS激活，进一步加重基质堆积AngⅡ→NADPH氧化酶→活性氧→循环加剧NADPH氧化酶氧化应激独立通路：醛固酮-MAPK醛固酮经MAPK通路独立参与纤维化进程不依赖AngⅡ/TGF-β1/Smad3主轴的旁路机制参与肾小管间质纤维化，与经典轴协同致病醛固酮MAPK通路临床启示：干预靶点单纯降压不足以阻断肾脏损害需针对纤维化通路进行干预阻断TGF-β1/氧化应激/醛固酮-MAPK等多通路抗纤维化多靶点干预治疗策略与前沿从阻断到平衡调节04传统RAS抑制剂的贡献与局限已确立的基石ACEI降低1型糖尿病显性肾病患者进展为终末期肾病风险及死亡率ARB对2型糖尿病显性肾病或微量白蛋白尿患者具肾脏保护效应ACEIARB局限残余风险约20%疾病进展风险可降低传统四类RAS阻断药物仅能将疾病进展风险降低约20%ACEIARB直接肾素抑制剂盐皮质激素受体拮抗剂风险降低20%核心瓶颈醛固酮逃逸长期使用后出现，醛固酮水平反跳，进一步限制长期疗效突破残余风险新型干预：从阻断到平衡调节01ATRQβ-001：双轴平衡调节→华中科技大学陈霄团队首创，靶向人AT1受体。022026ADA指南：SGLT2i扩适应症→SGLT2i适用范围扩至2型糖尿病合并CKD且eGFR≥20ml/min/1.73m²。治疗方向：从单一阻断→双轴平衡调节抑制ACE-AngⅡ-AT1轴，同时恢复ACE2-Ang(1-7)-Mas轴避免反馈性RAS激活STZ大鼠中改善肾功能、抑制纤维化推荐在RAS抑制剂基础上联用SGLT2i与非甾体MRA推荐等级：B级疾病负担与干预意义糖尿病肾病负担沉重1型糖尿病病程25年时蛋白尿累积发生率约46%2型糖尿病病程25年时蛋白尿累积发生率达56%高