内科学课程骨髓增生异常综合征

内科学课程骨髓增生异常综合征教学课件汇报人内科学教研室课程导览01疾病总览概念界定与流行病学特征02发病机制克隆性造血与无效造血的病理本质03临床诊断表现、分型与诊断标准04治疗策略分层治疗与预后评估05前沿展望新药进展与未来方向疾病总览认识MDS的第一步从概念界定到流行病学，建立疾病全貌认知01何为MDS：定义与核心特征“骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性疾病”—何为MDS·开篇定义理解“增生异常”四字，是打开MDS之门的第一把钥匙认识MDS定义与特征本质是“造血质量缺陷”而非“造血数量不足”，骨髓增生活跃但细胞不能正常成熟三大核心特征病态造血、外周血细胞减少、高风险转化为急性髓系白血病（AML）曾称“白血病前期”现强调其独立的疾病属性与异质性核心矛盾骨髓无效造血与外周血全血细胞减少并存流行病学：老年高发的血液肿瘤MDS是老年人最常见的获得性骨髓衰竭性疾病之一，随老龄化进程临床检出率持续上升。老年人群为主中位发病年龄约

70岁，男性略多于女性。年龄增长上升发病率随

年龄增长

显著上升，儿童及青少年少见。治疗相关MDS约占

一成，预后更差，可继发于放化疗或遗传性骨髓衰竭综合征。原发性占多数随人口老龄化与诊断手段进步，检出率呈上升趋势。分类演进：从FAB到WHO分类的每一次更新，都源于对疾病本质认知的深化1982年FAB分型以骨髓原始细胞比例与外周血单核细胞数为核心，确立MDS独立地位2001年WHO分型引入细胞遗传学与多系病态造血概念，细分难治性血细胞减少类型2008年WHO修订提出"难治性血细胞减少伴单系发育异常"等新亚型2016年WHO更新强化原始细胞比例阈值与遗传学预后意义2022年WHO/ICC分型基因突变谱系纳入分型框架，走向分子分型时代发病机制克隆失控与造血失效深入病理本质，理解疾病发生发展的核心逻辑02从正常造血到克隆性造血一切病理的起点，是一次未被修复的基因错误正常造血造血干细胞

自我更新

与

定向分化

的精密平衡MDS克隆性造血单个造血干细胞获得

体细胞突变→形成异常克隆异常克隆获得增殖优势，逐步

替代正常造血，骨髓被病态克隆占据克隆性造血的标志：同一突变在髓系各系细胞中均可检出早期克隆负荷低，血细胞轻度减少，易漏诊基因突变与表观遗传异常MDS驱动突变集中于表观遗传调控、RNA剪接、转录因子与信号转导通路突变类别代表基因病理意义表观遗传调控TET2、DNMT3A、ASXL1甲基化异常，最常见突变RNA剪接体SF3B1、SRSF2MDS特征性分子事件转录因子/信号转导—参与克隆增殖与演进机制后果表观遗传异常使抑癌基因沉默、分化基因表达失调，细胞停滞于不成熟阶段；突变数量越多，克隆演进潜能越差，预后越差。骨髓微环境与免疫紊乱跳出造血细胞本身，从微环境与免疫调控维度完善发病机制拼图01病理基础微环境重塑：促炎性土壤骨髓微环境（基质细胞、细胞因子、血管）发生促炎性重塑。炎症因子水平升高，形成慢性炎症状态，加剧干细胞损伤与凋亡。微环境与克隆细胞相互作用，构成"土壤与种子"恶性循环。02免疫机制免疫紊乱：逃逸与攻击免疫监视功能失调，异常克隆得以逃逸清除并持续扩增。部分患者存在T细胞介导的自身免疫性造血抑制，与再生障碍性贫血机制重叠。无效造血：矛盾的本质骨髓增生活跃与外周血细胞减少并存，正是无效造血的典型表现矛盾的本质1阶段01凋亡过度本质机制凋亡信号异常激活，造血前体细胞在分化成熟前即被清除骨髓内造血细胞

凋亡过度，成熟血细胞产出不足2阶段02凋亡抵抗疾病进展随疾病进展，凋亡抵抗增强原始细胞比例升高3阶段03白血病转化终末结局向AML转化无效造血恶性演进，最终走向

白血病转化临床诊断从症状到确诊掌握识别线索与诊断路径，建立临床思维03临床表现：血细胞减少三联征“血细胞减少三联征是MDS最核心的临床表现线索”部分患者起病隐匿，仅体检发现血细胞减少，无明显症状肝脾肿大不常见，若明显肿大需警惕合并骨髓增殖或向AML转化01临床表现贫血乏力、面色苍白活动后心悸气促最常见首发表现02临床表现中性粒细胞减少反复感染、发热感染部位以呼吸道、皮肤多见03临床表现血小板减少皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血、鼻衄严重者内脏出血实验室检查：血象与骨髓象血象一系或多系血细胞减少红细胞大小不均，可见有核红细胞、巨大血小板骨髓象增生活跃或明显活跃，少数增生减低呈病态造血表现红系4项巨幼样变核出芽多核幼红细胞环形铁粒幼细胞粒系2项核分叶过少假性Pelger-Huët胞浆颗粒减少巨核系2项小巨核细胞单圆核或多圆核巨核细胞特征性标志WHO分型：以原始细胞定层级分型核心依据：骨髓原始细胞比例、病态造血系别、细胞遗传学特征原始细胞比例是划分

低危与高危

的最关键形态学指标各亚型骨髓原始细胞比例5类WHO亚型分层5型MDS伴单系发育异常骨髓原始细胞比例

<5%·单系病态造血MDS伴多系发育异常骨髓原始细胞比例

<5%·两系及以上病态造血MDS伴原始细胞增多-1骨髓原始细胞比例

5%-9%·多系病态造血MDS伴原始细胞增多-2骨髓原始细胞比例

10%-19%·多系病态造血MDS伴孤立5q-骨髓原始细胞比例

<5%·巨核细胞病态突出诊断路径与鉴别诊断确诊依赖骨髓穿刺及活检，结合细胞遗传学与基因突变检测确诊依赖骨髓穿刺及活检，结合

细胞遗传学

与

基因突变检测诊断三支柱：持续性血细胞减少+病态造血形态学证据+排除其他病因需排除疾病再生障碍性贫血：血细胞减少但无病态造血巨幼细胞性贫血：大细胞性贫血，维生素B12/叶酸缺乏急性髓系白血病：原始细胞比例高，白血病性增殖鉴别要点骨髓活检：确认造血组织增生程度与异常细胞遗传学：染色体核型分析与异常克隆基因突变检测：MDS相关基因突变谱分析预后评估：IPSS-R分层体系IPSS-R综合血细胞减少程度、骨髓原始细胞比例与细胞遗传学分组预后变量评分分层（示例阈值）血红蛋白<100g/L、80–100g/L、<80g/L血小板≥100、50–100、<50（×10⁹/L）中性粒细胞≥0.8、<0.8（×10⁹/L）骨髓原始细胞≤2%、>2%–<5%、5%–10%、>10%细胞遗传学极好、好、中等、差、极差汇总分为

极低危、低危、中危、高危、极高危

五个危险度层级治疗策略分层而治，精准施策依据危险度分层制定个体化治疗方案04治疗总原则：危险度导向治疗决策的核心依据IPSS-R危险度分层+患者年龄与体能状态唯一可能治愈的手段是异基因造血干细胞移植治疗前均应进行危险度评估与遗传学检测“唯一可能治愈的手段是异基因造血干细胞移植，但受年龄与合并症限制”低危MDS改善血细胞减少、提高生活质量高危MDS延缓白血病转化、延长生存支持治疗：贯穿全程的基石支持治疗是各危险度层级共同的基础，虽不能改变疾病进程，但为其他治疗创造条件并改善生存质量支持治疗是各危险度层级共同的基础，虽不能改变疾病进程，但为其他治疗创造条件并改善生存质量。成分输血纠正血细胞减少最直接的手段，红细胞与血小板输注按需进行。祛铁治疗长期输血患者需管理铁过载，减轻脏器损伤。抗感染中性粒细胞减少伴发热时及时治疗，合理使用粒细胞集落刺激因子。促红细胞生成素（EPO）用于低危贫血且内源性EPO水平不高者。低危MDS：改善血象为主线治疗总原则：权衡获益与药物不良反应，避免过度治疗改善血象2项伴5q-综合征来那度胺显著改善贫血，可能达细胞遗传学缓解血清EPO水平低EPO联合或不联合粒细胞集落刺激因子提升血红蛋白5q-综合征免疫调节2项伴免疫异常的年轻低危患者免疫抑制治疗（抗胸腺细胞球蛋白、环孢素）血小板显著减少者血小板生成素受体激动剂免疫异常从支持到免疫调节，按强度递进支持治疗改善贫血、提升血红蛋白、升血小板免疫调节免疫抑制治疗、细胞遗传学缓解规避过度治疗，权衡获益与不良反应高危MDS：去甲基化与移植移植是唯一可能

治愈

的手段，需综合评估供者、合并症与移植风险01路径一去甲基化药物路径阿扎胞苷、地西他滨是高危MDS标准一线治疗机制：逆转异常甲基化，部分患者可获血液学改善或完全缓解治疗中应规律复查骨髓，监测原始细胞变化与疾病进展02路径二异基因移植路径适合移植的年轻高危患者，应尽早启动评估异基因造血干细胞移植是唯一可能治愈的手段需综合评估供者、合并症与移植风险疗效评估与随访管理疗效评估标准4级完全缓解血细胞计数恢复，骨髓原始细胞比例达标部分缓解血细胞计数改善，骨髓原始细胞比例下降血液学改善血细胞计数部分恢复，未达完全缓解标准疾病进展血细胞计数恶化或原始细胞比例升高随访管理要点4项评估依据结合血细胞计数恢复与骨髓原始细胞比例变化综合判断克隆监测定期随访血象与骨髓，监测克隆演进与向AML转化风险输血依赖改善是评估低危患者生活质量获益的重要指标并发症管理关注感染、出血、铁过载等并发症的预防与管理前沿展望向精准治疗迈进把握领域前沿，展望MDS诊疗未来方向05新药研发：靶点百花齐放新药研发方向正从单一去甲基化走向分子标志物驱动的精准治疗剂型革新口服剂型提升治疗便利性与依从性口服剂型通过改变给药方式，有望显著改善患者的长期用药体验，推动治疗模式的转变。精准靶向靶向药物针对IDH1、IDH2、TP53等特定突变针对特定基因突变的靶向药物已进入临床研究阶段，为分子分型治疗奠定基础。联合用药BCL-2抑制剂（维奈克拉）联合方案对高危患者显示协同抗白血病效应BCL-2抑制剂与现有方案联合，在高危患者中展现出协同增效的潜力，拓展治疗边界。免疫新策免疫检查点抑制剂与双特异性抗体为复发难治患者提供新选择免疫策略为复发难治患者提供全新治疗选择，开启个体化免疫治疗新篇章。移植体系优化：扩大受益人群移植适应人群正从年轻高危向老年中高危扩展，受益面逐步拓宽RIC预处理优化RIC预处理减低强度预处理方案使老年及合并症患者移植成为可能源供者拓宽供者来源半相合移植与脐血移植拓宽供者来源，缩短等待时间桥桥接降载桥接治疗移植前桥接治疗（去甲基化或靶向药物）降低肿瘤负荷，改善移植结局防抢先干预抢先干预移植后复发监测与抢先干预策略持续优化，提升长期生存走向精