药品不良反应报告与监测管理制度

药品不良反应报告与监测管理制度药品不良反应报告与监测管理制度是药品上市后全生命周期风险管理的核心制度支撑，其核心目标是通过系统性、常态化的信息收集、分析、评价与控制，及时发现药品存在的安全性风险，防范药害事件发生，保障公众用药安全有效。药品作为直接关系公众生命健康的特殊商品，其上市前临床试验受样本量、研究周期、受试人群限制，难以发现发生率低于千分之一的罕见不良反应、长期用药蓄积风险、特殊人群（老年人、儿童、孕妇、肝肾功能异常人群）用药风险及合并用药相互作用风险，必须依赖上市后持续的不良反应监测补充完善安全性数据，才能全面掌握药品真实世界使用的风险特征。该制度的适用范围覆盖药品生产企业（含上市许可持有人）、药品经营企业、医疗机构、药物警戒技术机构、药品监督管理部门所有涉及药品研发、生产、流通、使用、监管全链条的责任主体，明确各主体在不良反应报告与监测工作中的法定职责、工作流程、质量控制要求及责任追究机制，确保监测工作规范、高效、闭环运行。各责任主体必须严格落实药品不良反应报告与监测的法定职责，构建权责清晰、协同联动的工作体系。药品上市许可持有人是药品安全的第一责任人，应当设立专门的药物警戒部门，配备具备医学、药学、流行病学等相关专业背景的专职人员，建立健全本企业药品不良反应报告和监测体系，主动收集来自医务人员、患者、经营企业、学术文献、社交媒体、国内外监管机构发布的所有与本企业上市药品相关的不良反应信息，按照规定时限、规范要求向国家药品不良反应监测系统提交报告，对发现的安全性信号及时开展调查分析与风险评估，采取有效的风险控制措施。药品经营企业应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本企业经营药品的不良反应报告和监测工作，主动收集所经营药品的不良反应信息，对购药客户、下游合作单位反馈的药品不良反应信息第一时间核实记录，及时告知对应的药品上市许可持有人，并按要求上报，不得隐瞒、迟报、漏报。医疗机构是药品不良反应报告的主要来源渠道，应当建立由药学部门牵头，临床科室、护理部门、医务管理部门共同参与的院内不良反应监测网络，配备专（兼）职监测人员，制定院内不良反应报告的激励、培训、考核机制，指导临床医护人员主动识别、及时上报诊疗过程中发现的药品不良反应，特别是严重药品不良反应、药品群体不良事件，同时积极配合药品监管部门、卫生健康部门及上市许可持有人开展不良反应调查评价，提供真实完整的诊疗记录与相关信息。各级药品不良反应监测技术机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报，开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价，协助有关部门开展药品群体不良事件的调查，承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训、技术指导工作。各级药品监督管理部门负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的监督管理工作，联合卫生健康主管部门对医疗机构、经营企业、上市许可持有人的不良反应监测工作开展监督检查，对监测中发现的存在安全隐患的药品及时采取风险控制措施，依法查处不良反应报告和监测工作中的违法违规行为。药品不良反应的报告范围、报告时限与报告流程必须严格遵循统一规范，确保信息上报及时、准确、完整。各责任主体在药品不良反应收集过程中，应当遵循“可疑即报”的基本原则，即只要怀疑某一药品使用过程中出现的不良事件与药品存在关联性，无论是否存在明确的因果关系，都应当按要求记录上报，不得因无法确定因果关系而拒报、迟报。在报告范围上，上市五年以内的药品和国家药品监督管理部门要求重点监测的药品，需要报告该药品引起的所有可疑不良反应，包括药品说明书未载明的新的不良反应、已知不良反应的严重程度变化、轻微不良反应等全部类型；上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应，其中新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应，以及说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的情形；严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。在报告时限上，药品上市许可持有人、经营企业、医疗机构发现或者获知严重药品不良反应后，应当在15日内通过国家药品不良反应监测系统提交个例药品不良反应报告，其中死亡病例、群体不良事件应当立即报告，获知后2小时内报所在地县级药品监督管理部门、卫生健康主管部门和药品不良反应监测机构，不得延误；对于新的、非严重的药品不良反应，应当在获知后30日内完成上报；对于随访获取的不良反应补充信息，应当及时在原报告基础上更新完善，确保报告信息动态完整。在报告流程上，医疗机构内部应当建立不良反应上报的快速通道，临床医护人员发现可疑药品不良反应后，第一时间对患者采取必要的救治措施，同时详细记录患者的基本信息、原患疾病、用药史（包括药品名称、生产厂家、批号、给药途径、给药剂量、用药起止时间、合并用药情况）、不良反应发生时间、临床表现、处理措施、转归情况，填写《药品不良反应/事件报告表》提交至院内药学部门监测人员，药学部门监测人员对报告内容进行初步核实与关联性评价后，按规定时限通过国家监测系统上报，对于严重不良反应和死亡病例，应当立即组织院内专家开展初步调查，保存好相关药品留样、患者诊疗记录、检验检查结果等资料，配合后续调查工作。药品经营企业在日常经营过程中，接到客户、患者或者医疗机构反馈的药品不良反应信息后，应当第一时间记录相关信息，对接供货单位即药品上市许可持有人反馈情况，同时按照时限要求完成网络上报，发现严重不良反应或群体不良事件时，应当立即暂停对应批号药品的销售，封存相关药品，配合监管部门开展调查。药品上市许可持有人应当建立全渠道的不良反应信息收集端口，设置24小时值守的药物警戒咨询热线，接收患者、医务人员、经营企业反馈的不良反应信息，安排专职人员每日监测国内外药品监管机构发布的警示信息、学术期刊发表的不良反应个案报道、社交平台及投诉渠道反馈的药品不良事件信息，对所有收集到的信息进行逐一审视，符合报告要求的按时限规范上报，对涉及死亡的病例，应当主动开展深度调查，收集患者完整诊疗信息、药品生产检验记录、同批号药品流通使用情况，组织医学、药学、流行病学专家开展因果关系分析，形成全面的调查分析报告提交至监测机构。药品不良反应的关联性评价是监测工作的核心技术环节，必须遵循科学、客观、严谨的评价标准，准确识别药品与不良事件之间的因果关联。关联性评价工作分为个例评价与集中评价两个层级，个例评价由报告上报单位的专业人员在上报时完成初步评价，各级监测机构技术人员对收到的报告进行再评价，药品上市许可持有人对收集到的所有涉及本企业产品的报告进行系统评价。评价过程需要综合考量五方面核心因素：一是用药与不良反应的出现有无合理的时间关系，即不良反应发生时间应当在用药之后的合理时间窗内，不同类型的不良反应对应不同的时间规律，例如过敏性休克多在用药后数分钟至数小时内发生，药物性肝损伤多在用药后1-4周出现，迟发性血液系统毒性可能在用药后数月发生，时间关系不符合的可初步排除关联性；二是不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型，即不良事件表现是否与药品说明书、国内外文献报道的已知不良反应特征一致，若一致则关联性等级提升，若属于说明书未记载的新表现则需要进一步分析；三是停药或减量后，不良反应是否消失或减轻，即采取撤药措施后，患者的不良事件症状是否得到缓解，特别是对于病理生理机制明确的不良反应，撤药后的转归是判断因果关系的重要依据；四是再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应，即激发试验阳性是关联性判断的强证据，但出于伦理考虑，除非临床必需不得主动进行激发试验，需结合临床实际发生的再次用药情况判断；五是不良事件是否可用合并用药的作用、患者原患疾病进展、其他治疗措施影响、特殊体质等因素解释，若存在其他明确的致病因素能够解释不良事件的发生，则药品关联性相应降低。根据上述因素的综合判断，将关联性分为六个等级：肯定，即用药与反应时间顺序合理，反应与药品已知不良反应类型符合，停药后反应停止，重新用药反应再现，且无法用并用药、原患疾病等其他因素解释；很可能，即时间顺序合理，反应符合已知类型，停药后反应停止，没有重复用药史，无法用其他因素解释；可能，即时间顺序合理，反应符合已知类型，其他因素也可能引起该反应，无法明确区分；可能无关，即时间顺序相关性差，反应表现与已知不良反应不符，存在其他明确的致病因素；待评价，即报告内容不完整，缺少关键判断信息，需要补充资料后再评价；无法评价，即报告存在关键信息缺失，无法通过补充资料获取足够判断依据，无法开展关联性评估。除个例报告的关联性评价外，各级监测机构和上市许可持有人应当定期开展集中评价，即对同一品种药品累积的不良反应报告进行汇总分析，结合药品使用量数据、药品本身的药理毒理特性、同类药品的不良反应发生情况，计算不良反应发生率，识别发生率升高、临床结局更严重的风险信号。药品不良反应信号检测与风险评估是实现风险早发现、早干预的关键环节，必须建立常态化、多维度的信号挖掘工作机制。药品上市许可持有人作为信号检测的责任主体，应当对个例不良反应报告、定期安全性更新报告、文献报道、上市后临床研究数据、境外监管机构发布的安全性信息等多来源数据进行整合，采用比例失衡分析法、贝叶斯数据挖掘算法等定量信号检测方法，结合临床专家的专业判断，定期开展信号检测工作，其中对新药监测期内的药品、首次上市5年内的药品，应当每季度开展一次信号检测，对上市超过5年的药品每年至少开展一次信号检测，对收到的死亡病例报告、严重不良反应聚集性信号应当立即开展专项检测评估。检测发现的潜在风险信号，应当按照风险严重程度、发生频率、影响人群范围进行分级管理，对于可能导致严重健康损害甚至死亡的强信号，立即组织医学、药学、流行病学、毒理学等多学科专家开展深入的风险评估，明确风险的真实性、风险的影响因素、风险在不同人群中的发生特征、风险的可预防性，评估风险是否属于药品本身的固有风险，是否与药品生产质量缺陷、临床不合理使用、特殊人群用药禁忌未明确等因素相关。各级药品不良反应监测机构应当建立国家和省级两级信号检测体系，国家药品不良反应监测中心对全国范围内收集的不良反应报告进行实时监测，定期发布药品不良反应警示信息，省级监测机构对本行政区域内的不良反应聚集性信号进行及时排查，对发现的风险信号第一时间反馈至相关上市许可持有人和属地监管部门，督促开展风险排查。在风险评估过程中，对于疑似与药品质量相关的风险信号，应当第一时间联合药品检验机构对涉事批次药品进行抽样检验，排查是否存在药品污染、杂质超标、生产工艺偏差等质量问题；对于疑似与临床不合理使用相关的风险信号，应当联合卫生健康部门对医疗机构的用药行为进行调研，排查是否存在超适应症用药、超剂量用药、不合理合并用药等问题，准确区分药品本身风险和使用环节风险。针对监测发现的药品安全风险，必须建立分层分级的风险控制措施体系，确保风险得到及时有效管控，实现监测工作的闭环管理。对于已确认的一般药品风险，即不良反应发生频率较低、临床结局较轻微、不影响患者整体治疗获益的，药品上市许可持有人应当及时更新药品说明书的不良反应项内容，补充完善相关风险提示信息，通过企业官网、医务人员培训、患者用药教育材料等方式，向医务人员和公众传递相关风险信息，指导临床合理用药。对于评估确认存在严重安全风险的药品，即存在明确的严重不良反应风险，经过获益风险评估认为风险可控但需要严格限制使用条件的，药品上市许可持有人应当主动采取修订药品说明书、增加黑框警告、明确禁忌人群、限制使用场景、完善用药前筛查要求、制定医务人员和患者告知手册等风险控制措施，例如对于存在严重过敏反应风险的药品，要求用药前必须询问过敏史、配备急救设备、用药后留观30分钟；对于存在严重肝损伤风险的药品，要求用药前和用药过程中定期监测肝功能，肝功能异常患者禁用。对于经评估认为获益小于风险的药品，即存在严重不可逆健康损害风险，现有风险控制措施无法有效降低风险，临床使用患者的整体获益不足以覆盖风险的，药品上市许可持有人应当主动申请注销药品批准证明文件，停止药品生产、销售和使用，对已上市流通的药品及时召回，并将召回信息向社会公示。对于发现的药品群体不良事件，即同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件，事件发生地的药品监督管理部门、卫生健康主管部门接到报告后，应当立即成立联合调查组，赶赴现场开展调查，首先采取暂停涉事药品生产、销售、使用的紧急控制措施，组织医疗机构全力救治受害患者，封存涉事药品及相关records，查明事件发生原因，若确认是药品质量问题导致的，应当监督企业完成全批号药品召回，依法对企业违法违规行为进行查处；若确认是不合理用药导致的，应当指导医疗机构立即纠正不合理用药行为，对相关医务人员开展培训；若确认是药品未知的严重不良反应导致的，应当第一时间上报国家药品监督管理部门，组织开展全国范围的风险评估，统一发布风险警示和防控要求。各级药品监管部门应当建立药品不良反应信息定期通报机制，根据监测结果及时发布药品安全警示信息，对存在严重安全隐患的药品，依法采取责令修改说明书、暂停生产销售使用、召回、撤市等监管措施，切实保障公众用药安全。药品不良反应报告与监测工作的质量，依赖于常态化的培训、考核与监督检查机制保障，确保各项制度要求落地落实。各责任主体应当制定年度培训计划，定期对本单位从事不良反应报告和监测工作的人员、临床医护人员、药品经营岗位工作人员开展专业培训，培训内容应当涵盖药品不良反应报告和监测的相关法律法规、报告流程、报告填写规范、关联性评价方法、信号识别基础知识、典型药害事件案例分析等，其中医疗机构应当将药品不良反应监测相关知识纳入医务人员继续医学教育内容，新入职医护人员岗前培训必须包含不良反应报告要求相关内容，切实提升医务人员对不良反应的识别能力和上报主动性；药品上市许可持有人应当对全体药物警戒人员、销售团队、客户服务人员开展定期培训，确保所有岗位人员掌握不良反应信息收集和上报要求，杜绝漏报、瞒报情况；药品经营企业应当对门店药师、采购人员、质量管理人员开展培训，提升一线人员的不良反应信息识别和收集能力。各单位应当建立内部考核机制，将药品不良反应报告数量、质量、及时率纳入相关科室和人员的绩效考核指标体系，对主动上报、报告质量高的人员给予适当奖励，对迟报、漏报、隐瞒不报的人员按规定给予处理，其中医疗机构应当消除医务人员对上报不良反应的顾虑，明确上报不良反应是法定职责，上报内容不作为医疗纠纷、医疗事故判定的直接依据，鼓励医务人员主动上报。各级药品监督管理部门应当将药品不良反应报告和监测工作开展情况纳入对药品上市许可持有人、经营企业、医疗机构的日常监督检查范围，制定明确的检查标准，重点检查各单位监测机构和人员配备情况、制度建设情况、不良反应报告及时率和完整率、风险信号处置情况、风险控制措施落实情况，对检查中发现的未按要求建立监测体系、配备专职人员的单位，责令限期整改；对存在迟报、漏报、瞒报严重不良反应或群体不良事件的单位和个人，严格依照《中华人民共和国药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》等法律法规给予行政处罚，情节严重导致药害事件扩大、造成严重公众健康损害的，依法追究相关责任人的法律责任。各级药品不良反应监测机构应当定期对本行政区域内的不良反应报告质量进行评估，对报告中存在的信息填写不完整、关联性评价不准确、上报不及时等问题进行通报反馈，组织开展针对性的技术指导，持续提升报告整体质量。在常规不良反应监测工作的基础上，应当重点关注特殊人群、重点品种的不良反应监测工作，填补监测数据短板，提升风险防控的精准性。针对儿童、老年人、孕妇、肝肾功能异常患者等特殊人群，由于其生理病理特征与普通成人存在差异，对药品的代谢能力、敏感性不同，更容易发生严重不良反应，而上市前临床试验往往很少纳入这类人群，相关安全性数据缺失，各级医疗机构应当重点关注这类人群的用药后反应，主动上报特殊人群用药过程中出现的不良反应，药品上市许可持有人应当对本企业药品在特殊人群中的使用安全性数据进行主动收集和专项分析，必要时开展上市后临床研究，补充完善特殊人群用药的安全性信息，明确特殊人群的用药剂量调整方案和禁忌要求。针对国家集中招采中选药品、抗肿瘤药物、抗菌药物、心血管疾病用药、儿童用药、生物制品、中药注射剂、创新药等重点品种，应当开展重点监测，药品上市许可持有人应当按照要求制定重点监测方案，主动收集更大范围使用人群的安全性数据，重点关注罕见严重不良反应、长期用药风险；各级监测机构应当对重点品种的不良反应报告数据进行重点跟踪分析，及时发现异常风险信号。针对中药类产品，应当充分考虑中药临床使用的特点，重点关注中药注射剂的过敏反应、中药饮片的炮制相关毒性反应、中成药合并化学药使用的相互作用风险，规范中药不良反应的报告记录，准确记录中药的辨证使用情况、炮制规格、配伍情况，为中药安全性评价提供更准确的数据支撑。随着信息技术的发展，应当持续推进药品不良反应监测的信息化建设，提升监测工作的效率和精准度。国家层面持续优化完善国家药品不良反应监测系统功能，