妊高征病因研究进展

妊高征病因研究进展

关键词：1.妊娠并发症心血管/病因学2.妊娠并发症心血管/免疫学3.高血压/病因学4内皮血管/病理学5.一氧化氮

妊高征是一种多发生于妊娠20周以后的以高血压、蛋白尿、水肿为特征的多脏器功能受损的综合征。首次报道距今已100余年，至今仍严重威胁着母婴的安全与健康。关于其发病原因及病理变化学说颇多，但至今尚无定论。近年来研究表明，PIH的发生与免疫失衡、血管内皮细胞功能损伤、细胞内Ca2+浓度升高以及一氧化氮等因素有关，本文就其研究进展综述如下。

1.妊高征的发生与免疫失衡

在正常妊娠状况下，对胎儿起排斥反应的应答下降，而对胎儿起保护作用的应答增强。研究认为，妊高征的发生与免疫失衡有关，其免疫系统的改变与正常妊娠相反，表现为对胎儿排斥的反应增强，而起保护作用的反应下降。

研究发现PIH患者外周血淋巴细胞对植物血凝素刺激后母细胞化反应及对其配偶淋巴细胞的单向混合淋巴细胞培养反应均减弱，认为PIH乃是一种免疫功能低下的疾病。另外PIH患者的巨噬细胞功能增强，被激活后释放的细胞因子，可能参与PIH的血管内皮细胞损伤。Varga等发现PIH患者的自然杀伤NK细胞活性增加，认为NK细胞参与PIH的病理损伤。据报道PIH患者的中性粒细胞活性显着高于正常孕妇，认为中性粒细胞分泌多种炎症介质，从而导致血管内皮细胞损伤，通透性增加及局部血栓形成，使得超氧化物增多，较正常孕妇明显升高，认为其参与PIH的病理损伤。近年来研究发现PIH患者的补体系统被活化，表现为补体裂解片段成分增多，PIH患者胎盘中补体成分的沉积高于正常孕妇，说明补体参与PIH的病理损伤。Hamai等通过酶链免疫吸附分析方法，测定了PIH组和正常妊娠组白介素-2和肿瘤坏死α因子的血浆浓度，结果显示，PIH组在妊娠前三个月中白介素-2和肿瘤坏死α因子的血浆浓度明显比正常妊娠组高。表明PIH患者免疫调节机制的紊乱在妊娠早期就已出现[1]。妊高征时血管内皮细胞的损伤

许多研究表明，血管内皮细胞的损伤及功能障碍在PIH的发病机制中有重要作用。EC具有四大功能：①是隔开血流与血管平滑肌，防止血细胞粘附，阻止血小板聚集的屏障；②参与血液与组织间的物质交换和血中活性物质的活化，去活化；③通过血细胞、纤维蛋白溶解系统及内皮细胞自身产生的凝血物质，协调凝血与抗凝血之间的平衡；④血管内皮为人体最大的内分泌腺，分泌的血管活性物质有血管内皮舒张因子和血管内皮收缩因子，通过自分泌、旁分泌和内分泌的作用调节局部或全身的血管张力。血管内皮细胞功能失调会导致血管活性物质平衡的紊乱，造成血管张力的改变。据报道，PIH孕妇血管内皮有着不同程度的形态学损伤，Shanklin等应用电镜观察了PIH及正常足月孕妇的子宫胎盘血管超微结构变化，发现PIH组胎盘着床处及非着床处的子宫微血管有广泛的内皮细胞损伤，损伤过程内皮细胞浆中线粒体肿胀，使血管腔狭窄，随后肿胀的线粒体自内皮细胞表面膨出，破裂，浆胞浆暴露于管腔中，造成细胞灶性缺损，其缺损区可继续扩大，纤维素沉积，至整个细胞损伤。而正常孕妇的子宫微血管无此变化。Brown等研究发现将Evans蓝染料注入血管后，与之结合的血浆白蛋白自血管内皮空隙中的消失率PIH孕妇远高于正常孕妇，说明PIH孕妇血管内皮不完整，转运功能异常，从而导致水肿和蛋白尿。

纤维连接蛋白作为血管内皮细胞损伤的生化指标之一已被学术界确认。Fn有两种形式：一种是可溶性血浆Fn，主要由肝细胞合成，另一种是不溶性细胞Fn，主要由血管内皮细胞合成，附着于血管内皮基底膜上，对维护血管内皮的完整性起着重要的作用。Lazarchick等人测17名PIH孕妇同孕周的23名正常孕妇的血Fn浓度，结果显示PIH孕妇血中平均Fn浓度为597±173μg/mL，其中16名在血压升高以前就表现为Fn浓度升高，其中13名在血压升高前4周即有Fn尝试升高，对照组平均Fn浓度为271±70μg/mL，两组间有显着差异。Fn的动态上升对预测PIH的特异性和敏感性为95％。Fn的升高能够反映血管内皮细胞损伤的程度。

内皮素是新近发现的血管活性肽，广泛存在于人体各系统组织中，有ET-1、ET-2、ET-3三种异构体。其中ET-1由血管内皮细胞产生，其缩血管作用是血管紧张素的10倍，去甲肾上腺素的1000倍，为目前发现的体内最强的缩血管物质。内皮细胞的功能状态直接影响着ET-1的分泌和血管张力的变化。ET的发现对研究PIH的发病机制与血管内皮细胞功能失调的关系提供了有力的依据。正常妊娠早期ET-1水平与非孕时无差异，孕中期随着血容量的增加ET-1水平略有下降，孕晚期ET-1水平又显着升高，整个孕期ET-1水平的波动性变化与血流动力学改变相关，而PIH孕妇，尤其是中、重度PIH孕妇血浆ET-1显着高于正常同龄孕妇，其机制：受损伤的内皮细胞本身产生过多的ET-1，这可能是PIH中ET-1升高的原始机制；血管内膜层与平滑肌层解剖界线的崩解，使作用于局部的高水平ET-1漏入血中，胎儿胎盘组织产生过量的ET-1进入母血；ET-1的清除和灭活异常。正常孕妇的血管对缩血管物质的反应不敏感，PIH是以全身性血管痉挛为特征，表明其血管平滑肌对缩血管物质的敏感性增强，而ET-1以自分泌、旁分泌方式调节着血管平滑肌的功能状态，可见ET-1参与了PIH的发病。ET-1的水平与血管内皮功能状态密切相关，血管内皮细胞损伤是ET-1升高的主要来源。研究表明ET与血管平滑肌细胞膜上的受体结合后，通过G蛋白活化磷酯酶C，促进磷酸肌醇代谢，使胞内三磷酸肌醇水平升高并激活蛋白激酶C，从而升高Ca2+通道使Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度升高，导致强烈而持久的血管平滑肌收缩。细胞外液中一定深度的Ca2+对ET发挥作用是必需的。PIH是内皮细胞功能和Ca2+代谢异常的最终结果。有文献报道，较小地改变培养的猪甲状旁腺细胞外液中Ca2+浓度，可以显着地改变其ET的合成，提出Ca2+代谢对ET合成的作用。

血栓烷是血小板产生的活化剂和血管平滑肌收缩剂，前列环素则是血管内皮细胞产生的血小板凝集抑制剂和血管扩张剂，生理状态下两者保持着动态平衡，对维持血管张力，防止血小板聚集起着重要作用。PIH时血浆中PGI2降低，使TXA2/PGI2比率上升，血管痉挛，凝血系统激活，发生一系列病理生理变化，而PGI2的降低与血管内皮细胞损伤有关。Rogers等人研究认为血管内皮细胞的损伤是妊娠导致高血压病的前兆。细胞内Ca2+与妊高征

Ca2+是细胞内的重要信使，具有维持细胞兴奋—收缩的功能。钙元素对血压的发生与发展具有重要作用。研究表明，PIH患者与正常孕妇水电解质平衡有差别，PIH患者循环血浆量减少，重症PIH减少约40％，红细胞压积值上升，PIH患者细胞内Na浓度高于正常孕妇，轻度PIHna-KATP酶活性代偿性增高，重症PIH失代偿。血管平滑肌细胞的Na的增加导致细胞膨胀，通过Na-Ca交换机制使细胞内Ca2+增多，血管收缩，血压上升，与正常妊娠相比，PIH患者血清活性维生素D3浓度低，使Ca吸收减少，血钙降低，代偿性PIH分泌增加，相对的Ca缺乏状态使细胞内Ca有增加倾向，血管平滑肌痉挛、血压上升，镁作为细胞内游离钙的调节因子之一与血管收缩能力有关，PIH患者红细胞内游离Mg浓度和血中离子化Mg浓度显着降低，同时患者血管内皮细胞受损，血浆血管收缩因子含量增加，可能也是导致细胞内钙离子尝试升高的又一原因。

以血小板细胞作为血管平滑肌细胞的替代物来研究PIH发生与细胞内钙离子浓度的关系。Sowers[8,9]等研究发现，以精氨酸和加压素刺激血小板，血小板细胞内Ca2+浓度升高，而PIH患者血浆中精氨酸加压素增高，必然导致血小板细胞内Ca2+升高，同时发现先兆子痫患者血小板数量下降，血小板消耗主要粘附于损伤的血管内皮下，并释放血栓烷等血管活性物质引起血管收缩、损伤。临床观察证明PIH患者血小板细胞膜结构异常，有利于TXA2合成，有利于Ca2+进入细胞内。实验证明，PIH患者血小板细胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低，钙调素CaM活性增强，血小板细胞线粒体和内质网外膜受损、贮存钙释放，导致胞浆钙浓度升高，同时血小板细胞膜α1受体转运钙的速度加大，也是导致PIH患者细胞内Ca2+浓度升高的原因。一氧化氮与妊高征

在正常生理及妊娠状态下，一氧化氮是调节血管舒张的重要生理因子[13]。最近Nobunaga[10]等测得正常妊娠妇女血浆中NO代谢产物亚硝基酸盐、硝酸盐的水平增加，Ficking[11]等人研究发现妊娠组血管内皮细胞产生和释放的NO阻断剂的浓度显着低于非妊娠组。研究证明妊高征时ADMA的血中浓度高于非妊娠组，而比正常妊娠组显着增加，而且具有失活NO作用的游离血红蛋白、活性氧增加，这些表明妊高征时NO的产生释放系统处于抑制状态。最近提出的精氨酸-NOS系统是高血压研究中在肾素-血管紧张素系统后的又一发展。在动物静脉注射NOS阻断剂能使动脉压上升，不能保持血管原来状态，再静滴L-精氨酸又可将其恢复正常，说明内皮细胞可以连续不断地释放NO，如不能连续释放NO就会引起血压增高，动物实验还证明高血压的动物血管内皮细胞释放NO较少，在分离的动脉还可见以NOS阻断剂能抑制NO的产生并使ET的释放增加，表明在这两个系统中，NOS和ET系统在细胞内有反馈作用。Lubarsky[12]认为由内皮细胞产生的NO在削弱机体对血管收缩因子的反应方面起着一定作用。日本学者[14]用培养脐静脉血管内皮细胞的方法来阐明PIH患者血清对血管内皮细胞产生、释放NO的影响，发现培养的脐静脉血管内皮细胞具有抑制血小板凝集作用，这种凝集抑制反应可被NOS阻断剂所阻断，而且经过PIH血清处理的内皮细胞抑制能力低于正常妊娠，表明PIH的病因是由于血管内皮细胞释放NO功能发生障碍。由此可阐述PIH的发病机理是由于PIH血清作用，使微循环机能遭破坏，血管内皮细胞功能受损，随之发生NO产生、释放机能受抑制，血小板凝集，嗜中性粒细胞粘附亢进，最后血管痉挛。据报道[13]，内皮细胞-NO合成酶基因可能是PIH的易感基因，eNOS基因功能促进血管内皮细胞产生NO，而PIH患者小血管痉挛，内皮细胞NO产生显着下降，可能与eNOS基因突变有关。

结果表明，正常妊娠和PIH时，血管内皮细胞产生、释放NO，对母体的循环具有重要的调节作用，妊娠时高NO状态使母体心血管功能处于抑制状态，这是适应妊娠生理变化的表现。而PIH时由NO状态向低NO状态变化，是对妊娠生理变化适应异常的表现，而血管内皮细胞功能损伤，导致产生、释放NO机能降低是PIH发病的生理变化的主要原因之一。

综上所述，PIH发生为多种因素所致，如免疫失调，细胞内Ca2+浓度升高，血管内皮细胞损伤，一氧化氮产生和释放机能下降等，这些因素的相互作用还有待于进一步研究，此研究的不断深入可能为PIH防治提供一条新途径。

主要参考文献

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