肝癌的免疫治疗新方法

医学前沿专题肝癌的免疫治疗新方法从免疫检查点抑制剂到CAR-T与双特异性抗体汇报人待定·2026年09月内容导览01认知基石

疾病负担、免疫机制与耐药困境02一线格局

免疫检查点抑制剂联合方案证据链03细胞治疗

装甲型CAR-T攻克实体瘤壁垒04新型药物

双特异性抗体与新一代免疫靶点05联合破局

免疫联合局部治疗与转化切除06未来展望

精细化纵深化趋势与临床启示IMMUNOTHERAPY01免疫治疗认知基石免疫治疗重塑肝癌治疗格局从疾病负担到耐药困境，建立认知共识肝癌疾病负担与免疫逃逸肝癌是免疫治疗的理想探索场，却也长期被免疫抑制微环境困住免疫治疗不是直接杀伤肿瘤，而是解除封印，让机体自身免疫系统参与战斗。36.77万人2022年全国原发性肝癌新发第4位癌症新发人数位次第5位2022年发病率位次免疫逃逸机制3项PD-L1/PD-1刹车肝癌细胞高表达PD-L1，与T细胞表面PD-1结合，给免疫细胞"踩刹车"CTLA-4与PD-1分工CTLA-4作用于淋巴结初始T细胞活化阶段，PD-1/PD-L1调控效应阶段T细胞耗竭免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，重新激活T细胞抗肿瘤效应免疫治疗的耐药困境约三成患者对现有免疫治疗无应答，耐药是多维度机制共同作用的结果耐药的多维度根源四大耐药机制交织作用，共同驱动免疫治疗失效2022年LAG-3抑制剂relatlimab获FDA批准与PD-1抑制剂联用，成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后第三个获批的免疫检查点靶点肝癌高异质性免疫抑制微环境导致约

20-30%

的ICIs治疗患者无应答表观遗传调控异常DNA甲基化异常导致抗原呈递相关基因沉默免疫抑制微环境调节性T细胞（Tregs）与髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润信号通路激活TGF-β

促进纤维化屏障形成，VEGF

介导血管异常增生FIRST-LINETHERAPY02一线治疗格局重塑免疫联合成为一线优先推荐三大联合方案与国产力量的循证较量指南一线优先推荐免疫治疗已成为不可切除或转移性肝癌的一线

优先推荐治疗决策已从"哪种药更强"转向"如何精准匹配人群"。指南定位2026版国家指南ICIs为主的治疗已成为一线优先推荐，不可切除或转移性肝癌首选方案之一7种免疫治疗相关方案已在全球主流市场获批，覆盖从辅助治疗到晚期一线的全链条个体化决策尊重患者意愿全面评估体质状况、基础疾病、肿瘤负荷、病理分型、肝功能储备及器官功能状态综合考量多方面治疗目标、药物作用机制、安全性、耐受性、可及性及医保政策一线方案生存获益对比含免疫联合方案的中位总生存期普遍超越传统靶向单药一线方案中位总生存期对比四款方案mOS按月排序，免疫联合方案领先01CARES-310研究含免疫方案较传统靶向显著延长生存卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：中位OS23.8个月，III期研究最高值。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：中位OS19.2个月。替雷利珠单抗：中位OS15.9个月，优于索拉非尼。索拉非尼：中位OS14.1个月，为对照基准。免疫联合多激酶抑制剂：具独特优势。双免疫与国产力量崛起双免疫方案为无法耐受抗血管药物者提供新路径并非所有联合方案都成功COSMIC-312与LEAP-002均未达OS主要终点，提示疗效具有药物特异性双免疫方案无需抗血管药物的免疫联合路径STRIDE方案·度伐利尤单抗+替西木单抗HIMALAYA研究：死亡风险降低

24%，亚洲（除日本外）同样降低

24%，HBV阳性患者降低

34%四年与五年OS率分别达

25.2%

和

19.6%，为随访最长的晚期HCCIII期数据CheckMate9DW纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，ORR达

36%，无需抗血管药物2025年4月FDA批准一线治疗不可切除或转移性肝癌国产方案中国原研药物与本土人群数据替雷利珠单抗RATIONALE-301：mOS15.9个月

对索拉非尼

14.1个月，死亡风险降低

15%已在我国获批单药一线治疗T+A方案中国人群疾病进展风险降低

47%、死亡风险降低

42%CELLTHERAPY03细胞治疗前沿突破装甲型CAR-T登顶Nature攻克实体瘤免疫抑制微环境的世界级突破实体瘤CAR-T的困局与破局光能识别肿瘤抗原还不够，还要在充满TGFβ的环境中保持战斗力困局：看得见，打不动3项GPC3靶点理想性在约70%肝细胞癌中高表达，正常成人组织及肝脏良性病变中几乎不表达，是理想CAR-T靶点早期疗效有限靶向GPC3的CAR-T临床试验疗效有限，肿瘤微环境高TGFβ构筑免疫屏障TGFβ免疫屏障通过SMAD2/3等下游通路强烈抑制T细胞增殖、细胞因子释放和杀伤能力，推动T细胞耗竭破局：装甲型设计3项装甲型设计原理C-CAR031在GPC3靶向CAR-T上同时表达显性负性TGFβII型受体（dnTGFβRII），阻断TGFβ免疫抑制信号临床前优势装甲型细胞进入肿瘤数量更多，干扰素γ水平更高，PD-1和LAG3等耗竭标志物更低核心结论不改变识别能力，提升的是细胞对抑制信号的耐受度装甲型CAR-T首次人体试验在高度难治人群中，客观缓解率达44.4%，中位总生存14.2个月在高度难治人群中，客观缓解率达44.4%，中位总生存

14.2个月该疗效显著优于标准二线疗法，与一线治疗基准方案相当甚至更优。患者基线纳入

36例

晚期难治性肝细胞癌患者中位前线治疗线数为

4近七成接受过至少三线治疗失败九成以上为

BCLCC期疗效与生存32例（88.9%）

患者观察到肿瘤消退，靶病灶较基线中位缩小

41.6%，最大一例缩小94.4%客观缓解率（ORR）为

44.4%，全部为部分缓解，疾病控制率达91.7%缓解出现快，中位起效时间1.43个月；中位缓解持续时间4.4个月中位无进展生存期4.2个月，中位总生存期

14.2个月，一年生存率60.7%安全性与耐药机制解析安全性总体可控，未观察到神经毒性事件安全性总体可控，未观察到神经毒性事件，叠加多机制耐药研究为方案优化指明方向安全性特征CRS发生率94.4%，多为1–2级，仅最高剂量组出现2例3级安全性特征ICANS观察未观察到免疫效应细胞相关神经毒性事件，无剂量限制性毒性安全性特征非血液学不良事件25.0%

患者（9例）发生3级或以上非血液学不良事件耐药机制与前沿探索耐药机制高通量分析与功能验证表明，GPC3抗原丢失与TGFβ水平升高可能导致对C-CAR031治疗的耐药性耐药机制与前沿探索前沿探索哈医大团队构建“BROAD-CAR”平台，用改造细菌外膜囊泡改善肿瘤微环境，实现“解除手铐+统一标记”双重作用IMMUNOTHERAPY04新型免疫药物崛起超越PD-1与CTLA-4的免疫唤醒双特异性抗体与新型免疫靶点全面开花双特异性抗体研发管线T细胞衔接器成为肝癌免疫治疗的重要新方向2026年ASCO大会披露

GPC3×4-1BB双抗的初步疗效与良好安全性，双抗通过同时结合肿瘤抗原与T细胞介导定向杀伤、降低非特异性毒性。CMD011平台HBiTE双抗平台靶点GPC3×CD3，全人源阶段I/IIa期临床入组中特点优化

GPC3与CD3

亲和力CM350平台nTCE平台靶点GPC3×CD3阶段I/II期多中心开展特点国内首家、全球第二进入临床GR2302平台TCR模拟抗体技术靶点CD3×pMHC（HBV-S）阶段国内暂无同靶点在研特点针对乙肝病毒相关肝细胞癌新型免疫检查点与细胞因子新型检查点与细胞因子靶向药物正逐步突破现有耐药瓶颈TIGIT靶点Tiragolumab联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：Ib/II期

ORR43%，但III期试验未达主要终点。Ociperlimab联合替雷利珠单抗+贝伐珠单抗生物类似药：II期

ORR35.5%，PFS达8.3个月。TIM-3靶点Cobolimab联合多塔利珠单抗治疗晚期HCC，初步

ORR46%，含1例完全缓解，正处于III期研究阶段。IL-27靶点Casdozokitug联合T+A方案：II期

ORR37.9%，17.2%

完全缓解；29例可评估。mRNA编码双抗前沿突破不直接给药，而是送"图纸"让身体在肿瘤里自产抗体MTS-105

为全球首款mRNA编码双特异性抗体疗法，针对GPC3阳性晚期肝癌及肝转移非小细胞肺癌。0.15微克极低剂量即可让肝癌模型小鼠肿瘤完全消退食蟹猴实验证实高度富集将治疗逻辑从体外投弹转变为

病灶内精准练兵1机制01LNP精准投递LNP脂质纳米颗粒将mRNA精准投递至肝脏病灶附近避开肝脏吞噬细胞对全身药物的清除在病灶积累有效浓度2机制02肝脏原位自产双抗指挥肝脏细胞原位自产

GPC3×CD3

双特异性抗体“送图纸”让身体在肿瘤里自产抗体3机制03缓释降低毒性缓释特性降低外周血峰浓度及系统药物暴露大幅减少系统性毒性风险IMMUNOTHERAPY05联合治疗与转化从活着到治愈的桥梁免疫联合局部治疗与转化切除新策略免疫联合局部治疗策略系统治疗与局部治疗协同，正在改写中晚期肝癌预后系统免疫治疗与局部治疗只有协同，才能真正改写中晚期肝癌的预后关键研究证据EMERALD-1试验TACE联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗，中期HCC无进展生存期显著优于单独TACE，HR≈0.77，首次证明TACE叠加系统治疗可改善预后。LEAP-012试验仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE三联方案同样显示PFS获益，但毒性相应增加，需审慎剂量管理。议核心议题与提示组合系统免疫治疗与局部治疗的最佳组合策略——同步联合还是序贯使用，已成为行业研究核心热点。人群并非所有中期HCC患者都适合三联治疗，精准筛选获益人群

是关键。免疫联合放疗生存获益免疫联合立体定向放疗显著提升疗效与短期生存率三项疗效指标对比（%）对照组观察组研究解读4项121例中晚期肝癌观察组采用

SBRT联合卡瑞利珠单抗肿瘤标志物显著下降血清

AFP、TK1、DCP

水平显著低于对照组免疫细胞水平显著升高CD3+细胞、CD4+/CD8+比值及NK细胞水平均显著升高疗效与生存提升观察组三项指标显著优于对照组转化治疗与新辅助探索把"不能切的肿瘤变成能切的"，是从活着到治愈的桥梁2026年ASCO核心信号之一是转化切除率——即使一开始被告知不能手术，先做系统治疗，后面可能还有翻盘机会。“无法直接切除的晚期肿瘤，先以系统治疗争取转化机会，再谈根治性切除。”01新辅助研究BRHCC-ITACE+仑伐替尼+卡瑞利珠单抗59例中

48例

成功手术，主要病理学缓解率

64.6%pCR率

20.8%，ORR达

72.9%中位无复发生存期

27.6个月；1年RFS67.4%、2年

47.8%，显著优于观察性队列02系统治疗RALOX-HAIC卡瑞利珠单抗+仑伐替尼+RALOX-HAIC治疗BCLCB/C期，mRECIST标准ORR达

83.3%中位PFS达

13.8个月双药联合仅需灌注

5小时辅助治疗新时代开启免疫治疗从晚期向辅助治疗前移，改变术后观察等待的固有模式辅助治疗迎来免疫联合方案阳性结果，为HCC术后管理提供新范式“免疫治疗时机前移，是当前肝细胞癌临床诊疗与临床研究领域非常关键的进展。”IMbrave-050里程碑研究研究设计：高风险复发HCC患者，术后或局部消融后使用T+A辅助治疗

12个月核心结果：无复发生存期显著优于主动监测组，HR=0.72临床意义：全球首个HCC辅助治疗阳性结果的免疫联合方案，FDA于

2024年底

批准T+A用于HCC辅助治疗待解问题IMbrave-050的总生存期数据尚未成熟，RFS获益能否最终转化为

OS获益，还需更长随访确认FUTUREOUTLOOK06未来方向展望精细化与纵深化并行免疫时机前移与新型药物破局的未来路径精细化与纵深化趋势免疫时机前移、药物迭代升级、治疗模式革新并行推进免疫治疗持续前移前线推进双免疫治疗已成为晚期肝细胞癌标准一线方案；靶向联合免疫、双免疫方案均已纳入中期肝细胞癌标准治疗相关临床研究。标准一线方案中期研究纳入新型免疫药物迭代新药