过敏性紫癜发病机制中的信号通路研究

学术汇报过敏性紫癜发病机制中的信号通路研究IgA血管炎·免疫复合物·信号通路网络汇报人研究者·2026年09月研究脉络01疾病与免疫基础界定HSP与IgA免疫复合物核心机制02核心信号通路拆解三大通路的分子逻辑03通路网络与前沿整合交叉对话与靶向治疗方向疾病与免疫基础从疾病界定到免疫起点厘清HSP本质与免疫复合物机制01以小血管炎为核心的系统性疾病过敏性紫癜（HSP）又称IgA血管炎（IgAV），是以小血管炎为主要病变的系统性血管炎，是儿童最常见的血管炎类型。病理特征IgA免疫复合物沉积、补体因子活化及炎症浸润，伴血管炎症临床血小板不减少性皮肤紫癜，常伴关节肿痛、腹痛便血、血尿和蛋白尿受累部位皮肤、关节、消化道及肾脏的小血管临床分型皮肤型、关节型、胃肠型、肾型及混合型儿童高发与肾炎风险的疾病负担指标数据备注紫癜性肾炎发生率（国内）30%-50%—紫癜性肾炎发生率（国外）40%-50%—儿童年发病率每10万3.5±1.2例—亚洲人发病率每10万24.0例最高黑种人发病率每10万6.2例最低种族差异显著，亚洲人发病率最高，黑种人最低；国内紫癜性肾炎占儿童泌尿系统疾病

8%，仅次于急性肾炎。儿童期高发，紫癜性肾炎发生率高达30%-50%，约10%-20%患者存在复发风险，肾脏受累是影响预后的关键因素。糖化IgA1的沉积与清除障碍免疫复合物沉积于肾小球系膜，使系膜细胞过度增殖、分泌细胞外基质，损伤肾小球。CD71

是系膜细胞表面IgA1的主要受体。肾移植术后紫癜性肾炎高复发率证明其属于

免疫复合物介导的系统性疾病血中检出证据2项IgA1免疫复合物HSP患者血中均检出

IgA1及IgA1免疫复合物，IgA2很少IgA升高巴西回顾性研究发现，40%以上HSP儿童有IgA升高遗传与机制2项共有的遗传危险因子糖化IgA1

是紫癜性肾炎与IgA肾病共有的遗传危险因子清除障碍·循环堆积多聚糖化IgA1被

anti-glycan

识别，分子体积过大，不能被肝脏唾液酸糖蛋白受体识别降解，在血液循环中不断堆积补体旁路的非经典激活1趋化因子释放免疫复合物沉积后释放

C3a、C5a

等趋化因子，吸引中性粒细胞在血管壁聚集2中性粒细胞聚集中性粒细胞趋化至血管壁并聚集3炎性介质损伤中性粒细胞释放溶酶体酶、氧自由基等炎性介质，造成血管壁坏死性炎症4黏附与浸润血管内皮细胞表达黏附分子，促进白细胞黏附与浸润5微血栓缺血局部凝血系统被激活，微血栓形成加重组织缺血>先天性

C2缺乏

患者亦可发病，进一步支持该机制肺炎支原体为首要感染源感染是最重要的诱发因素，不同时空的患儿病原体谱存在差异。2022年研究：感染病原体占比对比其他参与病原体包括结核杆菌、EB病毒、幽门螺杆菌、甲型流感病毒及乙型肝炎病毒等。68.75%患儿有感染史45.77%肺炎支原体最常见基因多态性决定遗传易感性研究提示动物蛋白饮食与HSP复发或皮疹反复

无明显相关性遗传易感性由

基因位点

与

环境诱因

共同塑造遗传位点2项HLA-B35

与

HLA-DRB10103

等位基因与HSP易感性密切相关血管紧张素转换酶D等位基因

可能是HSP的危险因素诱因谱系感染感染为最常见诱因，2020年研究显示约

50.92%

患儿存在感染，链球菌居首非感染非感染诱因包括食物过敏（蛋类、乳类、豆类）、疫苗接种、药物及恶性病变等核心信号通路三大通路的分子逻辑逐条拆解关键信号传导链02双轨制传导的TLR4通路TLR4是唯一能同时利用MyD88

与

TRIF

两条接头蛋白通路的MyD88依赖路径—炎症轴2项激活NF-κB与MAPK启动炎症相关转录程序诱导前炎性细胞因子表达驱动炎症反应TRIF依赖路径—干扰素轴2项激活IRF等转录因子启动干扰素基因转录诱导I型干扰素表达介导抗病毒免疫应答NF-κB入核驱动促炎因子阶段接头蛋白激活通路效应产物受体识别：三级接力LBP→CD14→MD-2，形成M形同源二聚体，激活胞内TIR结构域膜信号分叉：两条下游路径细胞膜阶段TIRAP与MyD88NF-κB和MAPKTNF-α、IL-6、IL-1内吞体阶段TRAM与TRIFIRF3I型干扰素NF-κB激活：三步入核静息状态下NF-κB与抑制蛋白IκB结合

→

信号触发IKK复合体磷酸化，使IκB降解

→

释放NF-κB入核，调控

IL-1β、IL-6、CXCL8

等炎症因子及趋化因子表达<<>>通路活化的临床与实验证据针对TLR4-MyD88-NF-κB通路进行干预，有望缓解过敏性疾病的症状。30例前瞻性研究样本杭州市儿童医院2020–2023年队列，验证通路参与过敏发病0.475NF-κBp65与IL-1β相关正相关，P<0.05；与IL-6相关rs=0.394临床研究证据杭州市儿童医院前瞻性研究（2020至2023年，30例）证实该通路参与过敏性疾病发病过敏患儿

TLR4、MyD88及NF-κBp65表达水平均高于对照组，差异具有统计学意义NF-κBp65与IL-1β、IL-6水平呈正相关（rs为

0.475、0.394，P<0.05）分子关联证据NF-κBp65IL-1β/IL-6正相关，rs=0.475/0.394，P<0.05延伸证据调控

NF-κB信号通路是中药治疗儿童

HSP

的关键机制之一NF-κB持续激活与类风湿关节炎等自身免疫病及慢性炎症密切相关细胞生存与增殖的总开关1受体激活PI3K受体激活PI3K2生成脂质第二信使

PIP3生成PIP33招募并激活AKT招募激活AKT4调控

mTOR

复合物调控mTOR复合物AKT双重磷酸化PDK1

磷酸化

Thr308

位点mTORC2

磷酸化

Ser473

位点关键负调控因子PTEN

将PIP3去磷酸化为PIP2被称为通路总刹车SHIP1

与

SHIP2

在免疫细胞特异表达将PIP3转化，限制信号强度mTOR复合物的功能分工mTOR以两种结构与功能不同的复合体形式存在，构成通路下游的核心枢纽。复合物雷帕霉素核心功能mTORC1敏感调控蛋白合成、代谢与细胞自噬mTORC2不敏感参与细胞骨架重构、存活与AKT反馈激活上游调控模块

TSC1与TSC2

是Rheb的GTP酶活化蛋白，抑制mTORC1活性能量感应激酶

AMPK

在能量不足时激活TSC1与TSC2，抑制mTORC1免疫调节与通路异常的双重意义提示该通路与NF-κB通路之间存在交叉对话该通路既是免疫调节的关键枢纽，也是疾病异常活化的重要节点疾病异常活化50%的人类癌症涉及该通路异常活化变异形式：PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT扩增炎症调节：TREM2经PI3K-Akt通路增强代谢，抑制TLR4炎症从胞外到核内最直接的传导JAK-STAT是哺乳动物中最直接的细胞因子传导路径，将胞外信号经跨膜受体直接传递至细胞核核心组分组分成员JAK激酶4种（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）STAT蛋白7种JAK3

主要在骨髓、淋巴系统、内皮细胞及血管平滑肌细胞中表达传导五步骤STAT二聚体在核内识别

GAS或ISRE序列，启动靶基因转录配体结合受体二聚化JAK交互磷酸化STAT募集并磷酸化二聚体核易位SOCS家族构成天然刹车JAK-STAT通路自带天然刹车，SOCS家族是核心负调控因子细胞因子网络规模50+种细胞因子30+种受体经此通路发挥作用的细胞因子与受体规模负调控三因子天然刹车SOCS家族—阻碍STAT受体结合、抑制JAK活性、介导泛素化降解PIAS蛋白—阻断STAT二聚化与DNA结合蛋白酪氨酸磷酸酶—去磷酸化终止信号传导代表性激活路径IL-6

与受体gp130结合启动信号转导，在炎症与肿瘤中异常活跃干扰素

经JAK-STAT调控免疫应答，TGF-β1

可经JAK2激活STAT3通路异常驱动的慢性炎症JAK-STAT持续激活是多种自身免疫与炎症疾病的共同驱动节点。疾病关联类风湿关节炎·银屑病IL-6和IL-23

介导的JAK-STAT持续激活驱动滑膜炎症STAT信号异常STAT3

持续激活与炎症及肿瘤恶性程度正相关，STAT5

异常促进白血病发生JAK2突变JAK2V617F

突变是真性红细胞增多症等骨髓增殖性肿瘤的标志靶向干预第一代泛JAK抑制剂如芦可替尼，已在骨髓纤维化中取得成效新一代精准策略高选择性抑制剂及

PROTAC

技术降解STAT蛋白正在研发通路网络与前沿从交叉对话到靶向治疗整合网络，展望研究方向03交叉对话形成炎症网络SH2结构域蛋白JAK-STAT与PI3K-AKT-mTOR、MAPK-ERK等信号网络通过

SH2结构域蛋白

实现交叉对话TREM2调控TREM2通过PI3K-Akt通路增强细胞代谢，间接抑制TLR4驱动的NF-κB炎症反应I型干扰素I型干扰素经JAK-STAT通路激活的同时，可调控

PI3K-AKT-mTOR

通路NF-κB级联NF-κB通路持续激活放大炎症级联，与多种自身免疫病相互关联细胞因子网络与疾病进展细胞因子网络在肾脏损害中呈现促炎主导、免疫失衡的特征，是疾病进展的重要推手效应细胞损伤机制中性粒细胞活化释放髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、胶原酶及活性氧自由基，直接损伤血管内皮。血小板活化释放血小板活化因子、血栓素A2，促进血栓形成加重血管炎免疫失衡与评估指标Th1-Th2细胞比例失衡导致IgA介导的免疫反应异常血清IgA、IgG抗中性粒细胞胞浆抗体、补体C3与C4等指标可用于病情评估从免疫复合物到坏死性血管炎白细胞碎裂性血管炎，小动脉和毛细血管壁的免疫损伤中性粒细胞浸润、核碎裂及红细胞外渗器多器官血管病变受累组织皮肤、胃肠道、关节滑膜均可出现类似改变肾肾脏病变特征光镜增生性肾小球肾炎，局灶节段性系膜增生为主电镜肾系膜基质增生、内皮细胞肿胀、基底膜裂解免疫荧光肾系膜区广泛

IgA

与

C3

沉积血管损伤的最终环节免疫复合物沉积引发血管壁坏死炎症级联的系统性收束：IgA与C3沉积介导多器官损伤从通路分子到治疗靶点信号通路研究正从分子机制走向临床干预，五大方向构成靶向治疗前沿五大方向构成靶向治疗前沿生物制剂抗CD20单抗、抗IL-6受体单抗已进入临床试验，显示良好疗效免疫抑制剂糖皮质激素、环磷酰胺等仍为综合治疗基础中药调控丹参、黄芪、甘草等通过调控

NF-κB

信号通路防治血管损伤PI3K-AKT-mTOR通路PI3K抑制剂与mTOR抑制剂已在肿瘤领域应用，为通路靶向提供借鉴JAK-STAT通路Jakinibs

为精准免疫治疗提供新选择