非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2026更新版）

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2026更新版）【摘要】靶向治疗和免疫治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的核心支柱，而分子病理检测是精准治疗的前提，其内涵随着临床新药的不断上市而持续增加。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2026更新版）》沿用2024版框架，以循证医学为核心支撑，严格遵循“临床需求导向证据分级评估本土数据融合”的更新原则，增加了MET扩增、HER2突变及KRAS突变作为必检基因，新增HER2扩增及过表达、MTAP缺失、SMARCA4缺失为扩展检测变异，以期为全面准确的NSCLC分子病理检测提供指导。靶向治疗与免疫治疗已显著改善非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）患者的生存预后。临床实践表明，明确驱动基因突变或免疫治疗标志物的分子病理特征，是制定个体化治疗方案的核心依据。自《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》［1］（简称2021版指南）发布以来，该指南对如何选择检测人群、检测标本与检测方法，以及制定、规范并优化检测流程起到了指导作用。2024版指南［2］在2021版指南［1］的基础上，更加着重于循证医学证据，并将RET、BRAF及NTRK等基因变异纳入必检范围，检测策略亦做了进一步优化。随着NSCLC精准治疗的发展，针对间质表皮转化因子（mesenchymaltoepithelialtransitionfactor，MET）扩增、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）突变及Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog，KRAS）等靶点的新型靶向药物涌现与临床数据积累，亟须更新指南以面对真实世界临床实践的变化与挑战。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2026更新版）》（简称2026版指南）在延续2024版指南［2］核心框架和循证医学原则的基础上，充分结合中国人群特征，以及国内的靶向药物和体外伴随诊断试剂的获批现状，系统整合新近循证医学证据与中国患者研究数据，增加了MET扩增、HER2突变及KRAS突变作为必检基因，新增HER2扩增及过表达、MTAP缺失、SMARCA4缺失为扩展基因，本版指南仅阐述新增内容，未变更部分请参见2024版指南。2026版指南推荐意见列表及推荐级别总结参见表1。2026版指南更新内容总结参见表2。本指南由国家病理质控中心、中华医学会病理学分会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国胸部肿瘤研究协作组及中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会共同牵头制定。为确保内容的科学性与专业性，组建了涵盖病理科、呼吸内科、胸外科、肿瘤内科等多个学科的专家工作组，并按照职责分工设立了指南指导委员会、执笔人团队、专家共识组和证据评价组。所有参与成员均填写了利益冲突声明表，确认不存在与本指南内容直接相关的利益冲突。2026版指南沿用8大类关键问题框架。在更新前，证据检索与评价小组在PubMed、Embase.com、Clinicaltrial.gov、CochraneLibrary、WebofScience、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯网、中国生物医学文献数据库和中华医学期刊全文数据库等多个中英文数据库中系统检索了自上一版指南更新以来发表的关键文献。对于检索到的文献，工作组进行了系统归纳与数据提取，并采用“推荐意见分级的评估、制定及评价”（gradingofrecommendationsassessmentdevelopmentandevaluation，GRADE）方法［3］对证据质量进行分级评估。指南制定工作组在参考国内外循证证据的基础上，结合我国筛查人群的偏好、价值取向及筛查措施的成本与利弊，初步拟定了临床问题的推荐意见。随后，通过德尔菲法以电子邮件方式向专家进行意见征询，依据反馈进一步完善推荐内容，并最终达成推荐强度的共识。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台完成注册，注册网址：https：//www.guidelines/，注册号：PREPARE2026CN1144。一、NSCLC分子病理检测的内容及临床意义推荐意见1：NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐开展的必检基因包括EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、RET重排、NTRK重排、BRAF突变、MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增、KRAS突变及HER2突变（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）；NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐开展的扩展基因包括MET过表达、HER2扩增及过表达、NRG1/2重排、MTAP缺失及SMARCA4缺失等（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）。靶向治疗相关的基因包括常见变异基因EGFR突变（30.4%~55.0%）、KRAS突变（8.0%~10.3%）、ALK重排（5%~10%）；少见变异基因如ROS1重排（2%~3%）、MET第14号外显子跳跃突变（2%~4%）、HER2突变（2%~4%）、BRAF突变（1%~2%）、RET重排（1%~4%）以及罕见变异基因NTRK重排（<1%）、NRG1/2重排（<1%）等。除极少数病例存在共突变外（如EGFR突变与ALK、HER2、RET、ROS1等基因变异共存），上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象［45］。目前国内已上市的靶向药物明确需要伴随诊断的基因/变异包括EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增、BRAF突变、RET重排、NTRK重排、KRASG12C突变及HER2突变；研究数据表明有相应靶向药物但尚未在国内上市的靶基因包括HER2扩增及过表达、MET过表达、NRG1/2重排。MTAP缺失及SMARCA4缺失是NSCLC的潜在治疗靶点，针对以上两种基因变异的相关临床试验正在进行中。二、检测适用人群推荐意见5：拟进行根治性放化疗治疗的局部晚期、不可切除（Ⅲ期）NSCLC患者，推荐行EGFR突变检测（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）。LAURA［6］与POLESTAR［7］两项Ⅲ期临床试验证实，对于EGFR敏感突变的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，在根治性同步放化疗后，序贯三代EGFR抑制剂巩固治疗可显著延长无进展生存期。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）用于EGFR突变NSCLC患者（Ⅲ期）根治性放化疗后的序贯治疗策略已纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等诊疗指南。因此，对于拟接受根治性同步放化疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，推荐进行EGFR基因突变检测，以便科学制定后续巩固治疗方案，进一步提升患者的长期生存获益。随着临床循证证据的不断积累，NSCLC患者的目标检测人群范围也在持续扩大。目前，临床病理分期为IB期至Ⅳ期的NSCLC患者，均被推荐接受至少包含EGFR基因在内的分子病理检测。三、NSCLC重要靶分子基因变异（一）MET扩增及过表达推荐意见25：MET扩增优先推荐采用FISH方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）；MET扩增可考虑采用下一代测序（nextgenerationsequencing，NGS）方法进行检测（GRADE证据分级：低；推荐级别：弱推荐）。MET基因扩增包括原发扩增和继发扩增，其中继发扩增较多见于驱动基因阳性患者经TKI治疗进展后，是EGFRTKI及ALKTKI治疗耐药的重要机制之一，发生率达17%~24%［89］。目前，国内已有多款MET抑制剂获批用于MET扩增NSCLC患者的靶向治疗。MET基因扩增的检测方法目前主要包括FISH、NGS等。MET扩增优先推荐采用FISH方法进行检测，亦可考虑采用NGS方法进行检测。FISH检测法可区分局部扩增和多体，是检测MET基因扩增的金标准。目前，我国已有获批的FISH伴随诊断检测试剂用于NSCLCMET扩增的临床检测。既往，METFISH检测结果的判断主要参考科罗拉多大学癌症中心（UniversityofColoradoCancerCenter，UCCC）标准和Cappuzzo标准，其中UCCC标准中将MET/CEP7≥2视为MET扩增，这是目前最广为接受的标准之一［10］；Cappuzzo标准中MET基因拷贝数（genecopynumber，GCN）≥5视为MET扩增［11］。SACHI研究是一项针对EGFRTKI奥希替尼耐药后MET扩增晚期NSCLC中国人群患者的Ⅲ期临床研究［12］，基于该项研究结果，国家药品监督管理局（nationalmedicalproductsadministration，NMPA）批准赛沃替尼用于治疗EGFR基因突变阳性经EGFRTKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。SACHI研究中采用FISH法检测MET扩增的阳性判断及入组标准如下：对于经一代或二代EGFRTKI治疗进展的NSCLC患者METGCN≥5或MET/CEP7≥2；对于经三代EGFRTKI治疗进展的患者METGCN≥10。其他针对MET扩增开展的大型临床研究，如SAVANNAH和INSIGHT2，其入组标准分别为MET免疫组织化学3+且阳性肿瘤细胞比例≥90%或FISH检测METGCN≥10［13］，以及FISH检测METGCN≥5［14］。鉴于不同临床研究采用的MET扩增判定阈值尚未完全统一，建议在临床病理检测报告中同时记录平均METGCN和MET/CEP7的比值，为患者筛选及临床治疗决策提供更全面的参考依据。NGS作为一种高通量检测方法，可以对多基因多种变异形式同时进行检测，也是临床中常用的MET扩增检测方法。NGS检测MET扩增是基于算法来区分局部扩增还是多体扩增，不同NGS平台对于MET扩增的定义尚无统一标准，临床试验中采用NGS方法检测MET扩增使用的MET/CEP7阳性阈值从≥1.8到≥3.0不等。NGS与FISH检测的对应性比较复杂。基于组织样本的DNANGS与FISH检测MET基因扩增的阳性一致性受扩增水平影响显著，高水平扩增（METFISHGCN≥10或MET/CEP7≥5）时一致性可达65%~92%（部分研究高达95%）［1516］，而低中等水平扩增时一致性则明显下降；多体是导致两者判读不一致的关键因素，若将多体与阴性结果合并分析，总体一致性可由74.0%提升至93.9%［17］，且NGS对低水平扩增（FISHMET/CEP7<3）存在明显的漏检风险。2025年ESMO一项研究结果显示，使用68基因panel对431例组织样本进行MET扩增NGS检测，MET基因NGS扩增的判定阈值为GCN≥2.25。NGS检测的总体MET扩增率为9%（39/431），检出率随FISH确定的拷贝数而异：在METFISHGCN为5~10的患者中，检出率为8.3%（9/108）；在METFISHGCN≥10的患者中，检出率为55%（30/55）［18］。由广东省人民医院吴一龙教授牵头的一项研究，通过对5家基于组织检测的NGSpanel进行算法优化和临床验证，确定了METNGSGCN最佳阈值为6.55（对比FISHGCN5；AUC=0.935，特异度100%，灵敏度70%）；以METFISHGCN10为阳性标准时，基于组织样本的NGSMETGCN良好阈值为8.63（AUC=0.887，特异度100%，灵敏度60%）［19］。与组织标本相比，基于血液样本的ctDNANGS检测MET基因扩增的阳性一致性更低，约为3.3%~26.0%［18］。这是由于血浆ctDNA中的MET扩增检测受到肿瘤DNA释放量、肿瘤负荷、转移部位、扩增亚克隆比例及检测算法等因素影响。因此，血浆NGS检出明确MET扩增可为临床提供参考，但阴性结果不能排除MET扩增。综上，推荐在组织样本中采用FISH方法进行MET扩增检测；采用NGS进行MET扩增检测时，对于检测结果不能确定、有扩增信号但不典型或者位于临界值的患者，建议使用FISH进行复测。对于特殊患者人群，如EGFRTKI耐药后T790M及其他耐药机制阴性人群，或者组织标本中肿瘤细胞含量较低时，考虑到NGS检测拷贝数变异可能存在的漏检风险，当NGS报告MET扩增阴性时，仍可考虑FISH复测。推荐意见26：MET蛋白过表达推荐采用免疫组织化学方法进行检测（GRADE证据分级：低；推荐级别：强推荐）；MET抗体类型多样，免疫组织化学结果的判读标准尚不统一；需待相应药物及其伴随诊断试剂获批后，方可应用于相应药物的伴随诊断。目前国内暂无获批用于MET蛋白过表达的靶向治疗药物及配套伴随诊断试剂，相关临床研究仍在进行中。MET蛋白过表达常规采用免疫组织化学方法检测。临床研究中使用的抗体、检测平台、判读标准及阳性阈值不同，尚无统一的标准。常用的MET抗体包括SP44、D1C1、3077、OTIR3D11、MXR039、LBP4CMET等。在SAVANNAH、TATTON、NCT02099058等多个大型临床研究中［13，2021］，SP44抗体被用作MET过表达的入组检测。MET免疫组织化学判读标准及阳性阈值不同，目前临床常用ClinicalScore标准和Hscore标准，免疫组织化学染色强度和阳性肿瘤细胞比例是判读的关键内容，染色强度可分为无着色（0）、弱阳性（1+）、中等阳性（2+）及强阳性（3+）表达。ClinicalScore标准通常分别记录0、1+、2+和3+染色的肿瘤细胞比例；Hscore则根据不同染色强度的细胞比例计算综合分值，范围为0~300。目前MET阳性细胞比例的阈值并无明确标准，临床研究中与治疗获益相关的阳性阈值可作为参考，多数临床研究采用50%的阈值作为入组标准。对于MET免疫组织化学检测，建议待相应药物及其伴随诊断试剂均获得批准后，方应用于相应药物的伴随诊断。（二）HER2基因变异推荐意见31：HER2突变推荐采用NGS或RTPCR方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）。推荐意见32：HER2扩增推荐优先采用FISH方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）；HER2扩增可考虑采用NGS方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：弱推荐）。推荐意见33：HER2蛋白过表达推荐采用免疫组织化学方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）；HER2蛋白表达免疫组织化学结果的判读标准不统一；需待相应药物及其伴随诊断试剂获批后，方可应用于相应药物的伴随诊断。HER2是由原癌基因ERBB2编码的跨膜糖蛋白，与HER1、HER3、HER4同属HER家族。HER2变异可导致相关信号通路过度激活，促进肿瘤的发生发展。HER2变异主要有HER2突变、HER2扩增和HER2过表达。HER2突变包括点突变、插入或缺失，我国NSCLC患者中HER2突变占比为2%~4%，其中76.2%为酪氨酸激酶结构域第20外显子的框内非移码插入突变（ex20ins）［2223］。HER2突变中最常见者为A775_G776insYVMA，即在第20号外显子编码的第775位丙氨酸与第776位甘氨酸之间，插入酪氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸及丙氨酸4种氨基酸残基。该突变约占全部HER2突变的34%，可导致受体在无需配体结合的情况下即发生组成性激活。此外，酪氨酸激酶结构域中尚存在其他突变类型，如G776delinsVC及G778_P780insGSP，同样具有驱动致癌信号通路激活的作用。除ex20ins外，其他罕见突变类型也可发生于HER2基因的细胞外及跨膜结构域，例如I655V、P122L及S310F。对于罕见的突变类型，应结合数据库、功能研究及临床证据判断其致病性。HER2基因突变的检测方法有Sanger测序、RTPCR、NGS等，推荐采用NGS及RTPCR方法进行检测。鉴于HER2基因突变频率低，且形式复杂、位点多，罕见突变及新发突变类型易漏检，推荐采用NGS方法与其他驱动基因一起检测［24］；肿瘤异质性、样本质量不佳及ctDNA假阴性率较高，均可导致检测结果不准确，组织不足或结果阴性时，建议采用多平台验证，耐药或进展时建议重新检测［2526］。HER2突变更易发生于女性、从不吸烟的肺腺癌患者。HER2突变与侵袭性更强的疾病进程相关，例如增高的脑转移风险，尤其是在携带YVMA突变的肿瘤患者中表现更为显著。基于DestinyLung01/02研究结果，美国食品药品监督管理局已批准TrastuzumabDeruxtecan用于伴有HER2基因突变的NSCLC患者［2728］。国内现已获批多款HER2靶向药物，包含小分子TKI与抗体偶联药物（ADC），可用于HER2突变型NSCLC的临床治疗。与乳腺癌等其他恶性肿瘤相比，HER2扩增在NSCLC中相对少见，仅占全部病例的2%~4%［2223］，HER2过表达占7.7%~23%［25］；HER2扩增和HER2过表达常见于吸烟的男性肺腺癌患者。部分研究表明，HER2扩增可能参与介导对EGFRTKI的耐药。针对HER2扩增和HER2蛋白过表达人群的相关临床研究正在开展中。HER2扩增的检测方法主要包括NGS和FISH等。根据扩增形式，HER2扩增可分为局部扩增和多倍体扩增两种类型。在NSCLC中，HER2扩增多由第17号染色体多倍体引起，而针对此类型扩增的靶向药物疗效仍有待临床试验进一步验证。在NSCLC中，推荐采用FISH法检测HER2扩增，结果判读可参照乳腺癌HER2FISH判断标准［25］；采用NGS方法检测时，各平台之间的判读阈值尚未统一，结果易出现偏差，需谨慎评估。HER2蛋白表达的检测方法为免疫组织化学法。在NSCLC中，HER2蛋白表达尚无统一判读标准及获批伴随诊断试剂，暂无法直接指导临床用药；HER2蛋白表达免疫组织化学结果的判读标准不统一；需待相应药物及其伴随诊断试剂获批后，方可应用于相应药物的伴随诊断。现阶段，HER2免疫组织化学判读标准可沿用胃癌或乳腺癌HER2判读标准，或采用HScore方法进行记录及判断。与乳腺癌不同，NSCLC中HER2扩增与HER2表达之间的关联性较差。真实世界数据显示，在NSCLC中，采用NGS检测HER2扩增，约1/3的免疫组织化学3+和2/3的免疫组织化学2+的病例会被漏诊。在此项研究中，HER2免疫组织化学检测（克隆号4B5）结果采用美国临床肿瘤学会/美国病理学会（ASCO/CAP）乳腺癌评分标准，样本免疫组织化学2+或3+即定义为HER2过表达阳性。NGS检测HER2扩增时，当GCN≥2.8时，判定为HER2扩增阳性［29］，但该阈值与靶向药物疗效的相关性尚不明确，临床解读结果时需审慎评估。（三）KRAS基因变异推荐意见34：KRAS突变检测推荐采用NGS或RTPCR方法进行检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）。KRAS是人类RAS基因家族的重要成员之一，编码一种GTP/GDP结合蛋白，参与调控细胞增殖、分化和存活等关键信号通路。发生突变后，它会持续激活，导致细胞增殖不受控，最终引发癌症。亚洲人群中KRAS基因突变率为8%~10%，低于欧美人群（突变率为25%~30%）。NSCLC中存在多种KRAS突变亚型，这些突变主要发生于KRAS蛋白的GTP结合域，以第2号外显子的12、13号密码子及第3号外显子的61号密码子突变常见；其中第12号密码子突变最为常见，包括G12C、G12V、G12D等亚型［30］。KRASG12C突变与已知的可靶向驱动突变呈互斥关系，但非驱动性共突变则较为常见，超过50%的KRAS突变NSCLC患者会同时存在一个或多个其他基因变异，主要包括TP53、STK11、KEAP1、CDKN2A、AKT1、PI3KA、BRAF；最常见的共突变为TP53和STK11。KRAS突变易于发生于吸烟的肺腺癌患者，与患者预后差、化疗耐药及靶向治疗疗效差等相关，KRAS突变与STK11或KEAP1突变共存时，会导致免疫检查点抑制剂耐药。KRAS基因检测需兼顾灵敏度、时效性与临床需求，推荐采用NGS或RTPCR方法进行检测。美国食品药品监督管理局已批准Sotorasib和Adagrasib用于伴有KRASG12C突变的NSCLC患者，国内亦有多款相关靶向药物获批上市。除了已获批的KRASG12C抑制剂外，针对其他KRAS突变位点（如G12D、G12V等）的靶向药物，以及能覆盖多种突变类型的泛KRAS抑制剂，均有多项临床试验正在积极推进中。（四）其他重要靶分子基因变异：NRG1/2、MTAP、SMARCA4等NRG1/2基因重排在NSCLC中发生率约为0.3%，常见融合伴侣为CD74，是肺癌中罕见但重要的驱动基因异常，可激活HER3/HER2信号通路，尤其多见于浸润性黏液腺癌［31］。NRG1融合蛋白通常保留NRG1蛋白的EGF样结构域，融合蛋白作为异常配体与HER3/ERBB3结合，继而促使HER3与HER2/ERBB2形成异二聚体，持续激活PI3K及RAS信号通路。美国食品药品监督管理局已批准了用于NRG1融合阳性NSCLC相关靶向治疗药物，该药物国内尚未获批；迄今为止，尚无NRG2相关靶向治疗药物获批。SMARCA4缺失在NSCLC中的发生率约为5.0%~8.6%，是独立的不良预后标志物，常与经典驱动基因阴性、高侵袭性及治疗反应不佳等临床病理特征相关［7］。SMARCA4编码BRG1蛋白，其同源蛋白BRM由SMARCA2编码；SMARCA4及SMARCA2两者均为SWI/SNF复合物的ATP酶核心。当SMARCA4失活后，肿瘤细胞依赖SMARCA2维持残余的染色质重塑功能；进一步抑制或降解SMARCA2可破坏SWI/SNF复合物功能，诱导肿瘤细胞发生合成致死［32］。目前，针对SMARCA2的抑制剂和蛋白降解剂已进入SMARCA4异常的NSCLC早期临床试验。此外，SWI/SNF复合物功能缺失可使肿瘤细胞对PRC2EZH2通路产生依赖，部分EZH2抑制剂临床试验已将SMARCA4缺失或致病性变异作为入组标志物。NSCLC中，MTAP纯合缺失或MTAP蛋白缺失表达发生率约为10%，是PRMT5/MAT2A抑制剂治疗的重要靶点［33］。目前针对以上靶点相应治疗药物尚未获批，相关临床研究正在开展中。MTAP位于染色体9p21.3，与抑癌基因CDKN2A/CDKN2B相邻，因此肿瘤发生9p21区域缺失时，MTAP常与CDKN2A/B共同缺失；多数MTAP缺失的晚期NSCLC患者可同时存在EGFR、KRAS、ALK等驱动基因异常［34］。四、NSCLC分子病理检测展望随着分子生物学技术的革新和精准治疗理念的深化，将会有越来越多的治疗相关靶基因及位点被发现，NSCLC分子病理检测领域正朝着多维度突破的方向发展。然而，检测可及性与标准化仍是关键的挑战。随着国产创新药物与伴随诊断试剂的加速涌现，亟须探索更为高效、经济的分层检测策略推动基层医疗机构检测能力同质化。人工智能辅助的病理图像分析与自动化报告解读系统的不断发展，有望提升检测效率与结果一致性；数智病理分析可通过病理图像探索新兴生物标志物，如TROP2NMR为伴随诊断和药物治疗决策提供新方向［35］。未来指南更新将持续融合真实世界数据，尤其应关注中国人群特有变异谱的临床价值挖掘，从而最终实现精准检测驱动精准治疗的目标。参考文献[1]中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J].中华病理学杂志,2021,50(4):323-332.DOI:10.3760/112151-20201220-00945.[2]国家病理质控中心,中华医学会病理学分会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等.非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024版)[J].中华病理学杂志,2024,53(10):981-995.DOI:10.3760/112151-20240527-00338.[3]RosenbaumSE,Mober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