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文档简介

中国抗体偶联药物角膜和眼表不良反应管理专家共识(2026年)【摘要】抗体偶联药物(ADC)是一种新型靶向抗肿瘤药物,在显著提高疗效的同时,其眼部不良反应已成为影响患者生活质量和治疗依从性的重要问题。ADC眼部不良反应主要累及角膜和眼表组织,随着中国多种ADC应用于临床以及开展大量临床试验,眼部不良反应亟需进行规范化管理。中国民族卫生协会眼学科分会干眼研究型学组和中国康复医学会视觉康复专委会干眼康复学组联合相关领域的专家,结合国内外最新研究结果,采用规范的共识制订方法,针对与ADC角膜和眼表不良反应相关的8个临床问题,形成共识性推荐意见,旨在为预防、诊断及治疗ADC角膜和眼表不良反应提供依据,以多学科协作提高ADC治疗获益,从而最大限度保障患者的视觉健康和生活质量。【关键词】免疫轭合物;角膜疾病;药物相关性副作用和不良反应;干眼综合征;抗体偶联药物;多数赞同一、概述(一)制订背景和目的抗体偶联药物(antibodydrugconjugate,ADC)是一种新型的靶向抗肿瘤药物,通过特定的连接子,将具有高度靶向性的单克隆抗体(单抗)与具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联,利用抗体可与靶抗原特异性结合的特点,将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞,从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。ADC通常由3个部分组成,即高特异性和亲和力的抗体,高稳定性的连接子,高效的小分子细胞毒性药物[12]。虽然相较于传统小分子化学治疗药物,ADC的疗效显著,但其不良反应也不容忽视。针对ADC的多项临床试验结果显示,ADC治疗与多种角膜和眼表不良反应相关[3]。这些角膜和眼表不良反应的临床表现和程度各不相同,轻者仅表现为眼干、视物模糊等可逆症状,重者可出现角膜溃疡,甚至角膜穿孔,造成不可逆视功能损伤,因此需要充分认识ADC角膜和眼表不良反应的流行病学和临床特征以及发生机制,密切监测并进行科学防控。目前中国临床使用的ADC有10余种,还有大量ADC正在进行Ⅰ~Ⅲ期临床研究。基于ADC角膜和眼表不良反应的潜在致盲风险,由中国民族卫生协会眼学科分会干眼研究型学组和中国康复医学会视觉康复专委会干眼康复学组牵头,组织相关眼科专家和肿瘤科专家共同讨论和制订本共识,以推进ADC的临床研究,规范其临床应用,同时强化ADC的安全性管理。(二)制订方法在国际实践指南注册与透明化平台(http://www.guidelines)注册(注册号:PREPARE2026CN1617)后,由中国民族卫生协会眼学科分会干眼研究型学组和中国康复医学会视觉康复专委会干眼康复学组,共同组织国内相关领域专家成立3个工作组。共识学术秘书组负责系统检索文献,回顾ADC在临床应用中相关眼部不良反应的类型、发生率及临床管理策略证据,初拟临床问题,经共识核心专家组讨论,最终遴选出8个临床问题。在PubMed、Embase、WebofScience、CochraneLibrary、中国知网、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库(维普)、中华医学期刊全文数据库中进行证据检索,检索时间范围自各数据库建库至共识初稿确定,共识终稿确定前进行补充检索。结合中国实际情况,基于推荐分级的评估、制订与评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)标准,评估研究的证据质量。证据质量分级为高级别1级(严谨的荟萃分析、大型随机对照试验),次高级别2级(一般质量的荟萃分析、小型随机对照试验、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究),低级别3级(非对照的临床研究、病例报告、专家观点)。共识核心专家组对纳入文献完成证据提取以及证据综合后,基于8个临床问题进行证据梳理,同时结合国内ADC的临床应用现状,进行多轮修改,形成共识初稿。由德尔菲专家组采用德尔菲法对初稿内容进行投票(非常同意、基本同意、不同意、不确定)并提出建议。根据专家建议完善推荐意见,并形成不同强度的推荐,以“非常同意”的票数占比≥60%为强推荐,“非常同意”与“基本同意”票数合计占比≥60%为弱推荐。分别于2025年6月20日和2025年9月4日采用共识会议法对共识性意见进行讨论和完善。后续提交外审专家审阅,根据审阅意见修改后形成终稿。本共识拟在《中华眼科杂志》全文刊登,以期有效指导肿瘤科和眼科医师正确认识和对待ADC角膜和眼表不良反应,推动ADC在临床实践中安全合理应用。(三)适用范围本共识主要针对ADC角膜和眼表不良反应的发生率、程度以及应对措施进行讨论和总结,旨在为眼科医师和肿瘤科医师在使用ADC和进行ADC临床试验中,认识和监管角膜和眼表不良反应提供参考和借鉴依据,改善患者的临床预后质量。二、ADC角膜和眼表不良反应的作用机制ADC角膜和眼表不良反应的机制目前尚不完全明确,可能与药物的结构设计及角膜和眼表生物学特性相关。ADC结构设计的相关因素主要为连接子不稳定,引起细胞毒性载荷提前释放,导致脱靶毒性(即非肿瘤靶点效应),常见于携带微管蛋白抑制剂类载荷,如N2′{4[(3羧丙基)二硫代]4甲基1氧代2磺基戊基}N2′脱乙酰基美登素、单甲基澳瑞他汀E和单甲基澳瑞他汀F的ADC[3]。ADC角膜和眼表不良反应的脱靶毒性机制:(1)细胞毒性载荷毒素的直接细胞杀伤作用:多数ADC的细胞毒性载荷毒素主要杀伤分裂活跃的细胞。角膜上皮细胞更新快,易受到脱靶细胞毒性载荷毒素攻击,导致角膜上皮脱落、溃疡甚至穿孔。(2)泪液排泄途径的局部暴露:部分细胞毒性载荷毒素通过泪腺分泌至眼表,长期接触角膜和眼表组织,导致角膜损伤。(3)免疫介导的抗体依赖性炎性反应:ADC中的抗体可能激活补体或招募免疫细胞(如巨噬细胞),引发眼部炎性反应。(4)旁观者效应:死亡细胞释放细胞毒性载荷毒素,杀灭邻近细胞[35]。此外,部分ADC的靶抗原在正常眼部组织低表达,是ADC角膜和眼表不良反应的靶点相关毒性机制。三、ADC角膜和眼表不良反应的临床特点和诊断临床问题1:ADC角膜和眼表不良反应具有哪些临床特点?ADC的眼部不良反应主要累及眼前节,包括角膜、结膜及泪膜。患者常主诉视物模糊、畏光、眼干、眼红、眼部异物感等。ADC角膜和眼表不良反应可表现为干眼、结膜炎、角膜上皮损伤、角膜神经病变、角膜溃疡,严重者可导致角膜穿孔[6]。其中,可逆性角膜上皮病变,即角膜上皮微囊样改变是典型表现,特征为在裂隙灯显微镜和活体共聚焦显微镜下可见微小囊状结构或类似囊肿的形态学改变,呈环状分布于角膜周边,并向角膜中央迁移,可伴或不伴角膜荧光素染色阳性(图1)[7]。ADC角膜不良反应还可表现为角膜上皮损伤和角膜炎,可见角膜上皮弥漫性反复剥脱和缺损,并伴有不同程度眼表炎性反应,严重者可导致角膜溃疡,影响视功能。在ADC眼表不良反应中,干眼表现为泪液分泌减少或泪膜稳定性下降;结膜炎表现为眼红(结膜充血、水肿)、眼痒、流泪,眼部烧灼感及异物感、分泌物增加等。【推荐意见1】临床应密切关注ADC角膜和眼表不良反应的特征性表现,角膜上皮微囊样病变为其典型表现。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题2:不同ADC的角膜和眼表不良反应类型及其发生率有何差异?一项基于美国食品药物监督管理局不良事件报告系统的药物警戒研究结果显示了4种ADC导致的眼部不良反应[8]。目前在中国已获批用于临床的ADC包括维恩妥尤单抗、德曲妥珠单抗、维替索妥尤单抗及索米妥昔单抗,均用于治疗晚期肿瘤,用药时长为用药至疾病进展或患者出现不可耐受的不良反应,治疗肿瘤的种类、剂量及角膜和眼表不良反应发生率见表1。在临床研究中,眼部不良反应干眼的发生率维恩妥尤单抗为16%,德曲妥珠单抗为12%,维替索妥尤单抗为23%,索米妥昔单抗为28%;其他眼部不良反应的发生率,结膜炎为26%(维替索妥尤单抗),角膜炎为11%(维替索妥尤单抗),角膜病变为32%(索米妥昔单抗)。根据2017年美国国家癌症研究所发布的标准[9],经处理多数眼部不良反应均可缓解至基线水平或1级[1018]。Ev301是一项关于维恩妥尤单抗的全球随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入608例患者[10]。眼部不良反应为干眼和角膜病变,发生率分别为15.9%和0.7%,其中3级及以上眼部不良反应的症状仅为干眼。Ev302是另一项关于维恩妥尤单抗的全球随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入886例患者[11]。眼部不良反应为干眼,发生率为18.6%,均为1~2级。DestinyBreast01是一项关于德曲妥珠单抗的Ⅱ期非对照临床研究,共纳入184例患者[12]。眼部不良反应干眼的发生率为11.5%,其中3级及以上眼部不良反应的发生率为0.5%,其余均为1~2级眼部不良反应。维替索妥尤单抗的眼部不良反应发生率较高。在innovaTV204试验中,101例复发性或转移性宫颈癌患者使用维替索妥尤单抗,发生138例次眼部不良反应(53%),多数为1~2级,且局限于眼表;其中,26%患者为结膜炎,表现为眼部痒、疼痛或灼烧感,流泪以及分泌物增加等,23%患者为干眼,11%患者为角膜炎[13]。innovaTV206试验的眼部不良反应基本相同[14]。Mirasol是一项关于索米妥昔单抗的全球随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入453例患者[15]。角膜病变和干眼的发生率分别为32%和28%,其中为3级眼部不良反应的角膜病变和干眼比例分别为9.2%和3.2%。眼部不良反应经处理后均缓解为基线水平或1级;4例患者(1.8%)因眼部不良反应停用索米妥昔单抗。无4级或更严重的眼部不良反应,且无角膜溃疡、穿孔或永久性眼部后遗症。在Li等[18]的研究中,35例中国患者接受索米妥昔单抗治疗,86.7%2~3级眼部不良反应为角膜病变所致。患者经处理后,病变程度恢复到基线水平或1级;无角膜溃疡或穿孔,无永久性眼部后遗症。【推荐意见2】应充分认识到不同ADC的角膜和眼表不良反应类型及发生率存在差异,重点关注ADC治疗过程中角膜病变、干眼和结膜炎的发生。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题3:如何对ADC角膜和眼表不良反应进行诊断和分级?ADC角膜和眼表不良反应需要结合病史、症状及眼部检查结果,遵循以下流程和标准进行诊断和分级。(一)诊断流程1.询问ADC的用药史:记录ADC的使用剂量和使用阶段。2.评估症状:建议采用问卷对眼部症状进行评估[3,5,7,19]。3.眼科检查:需要及时进行全面的眼科检查[7,1920]。主要检查内容:(1)视力,包括裸眼视力和最佳矫正视力;(2)眼压;(3)使用裂隙灯显微镜检查眼前节情况;(4)角膜荧光染色情况;(5)使用前节OCT(anteriorsegmentopticalcoherencetomography,ASOCT)进行检查;(6)使用活体共聚焦显微镜进行检查;(7)泪膜破裂时间和泪液分泌试验(Schirmer试验)。(二)诊断和程度标准患者须有明确的ADC用药史。完成眼部的症状评估和检查后,根据眼部疾病特点进行诊断并评估程度[4,6,8]。1.角膜病变的诊断和程度标准[20]:(1)有眼部症状;(2)角膜上皮微囊样病变,角膜上皮点状或片状缺损、糜烂等;(3)ASOCT检查提示角膜上皮层缺失;(4)活体共聚焦显微镜检查提示角膜神经纤维的形态和密度异常。满足(2)或(3)可明确诊断。角膜病变的程度:(1)轻度:非融合性角膜上皮微囊样病变或角膜上皮点状缺失;(2)中度:融合性角膜上皮微囊样病变或角膜上皮大范围糜烂;(3)重度:角膜上皮大范围缺损或角膜基质溃疡。2.干眼的诊断和程度标准[19]:(1)存在干眼相关症状;(2)泪膜或泪液分泌异常。同时满足(1)和(2)可明确诊断。干眼的程度:(1)轻度:5s<泪膜破裂时间(breakuptimeoftearfilm,BUT)≤10s,5mm<Schirmer试验值≤10mm,角膜染色点数<5个;(2)中度:2s≤BUT≤5s,Schirmer试验值≤5mm,角膜染色点数为5~30个,累及角膜范围≤2个象限;(3)重度:BUT<2s,角膜染色点数≥30个,或者染色融合成片状,累及角膜范围≥2个象限。3.结膜炎的诊断和程度标准[21]:(1)存在典型症状,如眼痒,可伴有异物感、结膜囊分泌物增多;(2)出现结膜充血、结膜水肿、结膜滤泡或结膜乳头(至少1项)。结膜炎程度:(1)轻度:少量结膜血管扩张,区域性结膜水肿;(2)中度:结膜充血介于轻度和重度之间,弥漫性全结膜轻度水肿(未超出睑裂水平);(3)重度:结膜血管明显扩张至无法区分血管走行,弥漫性全结膜水肿(超出睑裂水平)。【推荐意见3】ADC角膜和眼表不良反应需要通过综合症状和眼科检查结果进行诊断,并根据疾病特点评估程度。(证据级别:1级,推荐级别:强)四、ADC角膜和眼表不良反应的管理临床问题4:如何进行ADC治疗前评估?Mirasol研究和innovaTV301试验均明确要求,在ADC治疗前需要通过既往史和眼科检查结果进行眼部评估[14,22]。关于ADC眼部不良反应临床实践管理的综述显示,多种ADC临床研究方案均需要在ADC治疗前严格评估眼科的症状和体征[5]。ADC治疗前评估需要综合病史、问卷结果以及眼科检查结果,包括眼科基础检查(视力、眼压、眼前节情况)、眼表功能(Schirmer试验、角膜荧光染色)及必要时的辅助检查(ASOCT和活体共聚焦显微镜检查)。【推荐意见4】ADC治疗前进行问卷评估,首选眼表疾病指数问卷和中国干眼问卷量表。(证据级别:1级,推荐级别:强)。【推荐意见5】ADC治疗前应进行眼科检查,包括视力、眼前节情况及干眼相关检查等。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题5:接受ADC治疗的患者是否需要启动以及如何有效进行ADC角膜和眼表不良反应的预防?(一)预防的基本原则所有即将接受具有明确眼部不良反应风险ADC治疗的患者,均应启动基础预防;根据药物眼部不良反应风险分层加强干预;预防措施应先于或与首次用药同步开展。(二)预防的具体措施具体措施包括使用糖皮质激素、眼表润滑剂(如人工泪液)等。糖皮质激素的初始使用和续用均须在眼科检查评估后进行,并严格监测眼部变化情况[3,5]。例如,索米妥昔单抗用药前1d至用药第4天,眼部使用1%泼尼松龙滴眼液或等效糖皮质激素药物,每天6次,每次双眼各1滴;索米妥昔单抗用药第5~8天,眼部药物使用频率为每天4次;建议在索米妥昔单抗治疗期间,根据需要每天眼部至少使用人工泪液4次[14]。【推荐意见6】ADC治疗期间应预防性使用滴眼液(糖皮质激素、人工泪液等),以降低发生ADC角膜和眼表不良反应的风险。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题6:如何治疗ADC角膜和眼表不良反应?(一)角膜病变的治疗对于轻度角膜病变者,眼部使用促进角膜上皮修复药物,包括人工泪液、小牛血去蛋白提取物滴眼液或凝胶、生长因子类滴眼液。对于中度角膜病变者,眼部使用小牛血去蛋白提取物滴眼液或凝胶、20%~40%自体血清等,严重者根据情况给予眼部包扎、绷带式角膜接触镜治疗。对于出现角膜溃疡或基质混浊、最佳矫正视力≤20/200者且上述眼部药物治疗效果不佳者,可考虑行羊膜覆盖术、睑裂缝合术[19]。对于伴有眼表炎性反应者,眼部同时给予糖皮质激素或免疫抑制剂进行抗炎治疗,如0.1%氟米龙滴眼液或他克莫司滴眼液等[2324],后续使用低浓度糖皮质激素减量维持,根据角膜上皮损伤情况及时调整用药。(二)干眼的治疗对于轻度干眼者,眼部使用低黏稠度的眼表润滑剂,如0.1%玻璃酸钠、聚乙二醇等,每天4次。对于中、重度干眼者,眼部使用高黏稠度的眼表润滑剂,如0.3%玻璃酸钠等,使用频率根据病情进行调整[20,25]。对于伴有眼部炎性反应者,需要重视眼部抗炎药物的使用,包括糖皮质激素、免疫抑制剂,可单独或联合使用药物[2431]。(三)结膜炎的治疗对于轻度结膜炎者,眼部使用人工泪液(如玻璃酸钠、羧甲基纤维素钠),每天4~6次或按需使用。对于中度结膜炎者,眼部可联合使用糖皮质激素(如0.1%氟米龙滴眼液等),尤其适用于眼部疼痛明显者。对于重度结膜炎者,眼部可短期使用强效糖皮质激素(如1%泼尼松龙滴眼液),不耐受者可改用免疫抑制剂(如他克莫司滴眼液)。对于合并感染者,可联合使用抗生素滴眼液。【推荐意见7】根据ADC角膜和眼表不良反应的程度,眼部使用人工泪液、促角膜和眼表修复药物等进行治疗;对于伴有炎性反应者,必要时在角膜和眼表专科医师的指导下,眼部使用糖皮质激素或免疫抑制剂。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题7:对于发生ADC角膜和眼表不良反应的患者,后续ADC治疗应如何进行药物剂量调整?根据国外大型临床研究结果和国内外专家临床经验[9,15,22],建议根据角膜病变的程度对ADC角膜和眼表不良反应进行临床处理和ADC治疗管理。对于轻度角膜病变者,可继续原ADC剂量治疗并密切监测;对于中度角膜病变者,应暂停ADC治疗,直至眼部症状改善或消退后,继续原ADC剂量或降低一个剂量水平治疗。对于重度角膜病变者,应暂停ADC治疗,直至眼部症状改善或消退后,继续降低一个ADC剂量水平治疗。对于出现不同程度角膜穿孔者,建议终止ADC治疗。不同程度角膜病变临床处理及ADC治疗管理见表2。【推荐意见8】在ADC治疗期间,应由眼科医师定期对患者的眼部情况进行全面评估和监测。对于出现眼部症状者,应尽快与眼科会诊,确定不良反应的性质和程度,由肿瘤科和眼科根据情况,共同管理ADC治疗(暂停、减量或终止治疗)。(证据级别:1级,推荐级别:强)临床问题8:如何监测管理ADC角膜和眼表不良反应?ADC角膜和眼表不良反应的监测管理,需要由肿瘤科与眼科持续合作完成。在ADC治疗期间,眼科医师应定期全面评估患者的眼部情况,包括治疗前检查、治疗中监测和治疗后随访。科学合理的眼部管理以及ADC剂量调整,可最大限度降低ADC角膜和眼表不良反应的发生率和程度。同时,在ADC治疗期间应注意眼部护理,如眼部冷敷,日常保持外眼区域清洁,日光下戴墨镜,避免配戴接触镜等。肿瘤科应告知患者ADC治疗可能发生的眼部不良反应,以及及时进行眼科检查的必要性。在开始ADC治疗前14d内,进行基线眼科检查。ADC治疗期间应每1~2周进行眼科随访,评估眼部不良反应的发生情况。若出现新的眼部症状和体征,或者眼部症状和体征恶化(如眼部疼痛、视力模糊等),患者须及时就诊,眼科医师应及时通知肿瘤科,根据眼部症状和体征程度调整随访频率[3,5,27]。肿瘤科和眼科应综合眼部症状和体征,参考国内外相关标准,对患者眼部不良反应进行诊疗,并管理ADC治疗(暂停、减量或中止治疗)。【推荐意见9】ADC治疗期间须定期监测眼部情况,随访频率为1~2周。(证据级别:1级,推荐级别:强)五、总结ADC治疗期间,预防和管理角膜和眼表不良反应,对维持患者的生活质量及治疗依从性至关重要。为预防和治疗ADC的角膜和眼表不良反应,建立眼科与肿瘤科的专门协作机制势在必行。值得注意的是,应在ADC治疗初期为患者提供全面的ADC相关眼部健康教育,旨在确保患者可持续接受足够剂量的ADC治疗,获得更高的客观缓解率并延长总生存期。参考文献[1]ChauCH,SteegPS,FiggWD.Antibody-drugconjugatesforcancer[J].Lancet,2019,394(10200):793-804.DOI:10.1016/S0140-6736(19)31774-X.[2]TarantinoP,CarmagnaniPestanaR,CortiC,etal.Antibody-drugconjugates:smartchemotherapydeliveryacrosstumorhistologies[J].CACancerJClin,2022,72(2):165-182.DOI:10.3322/caac.21705.[3]DyGK,FarooqAV,KangJJ.Ocularadverseeventsassociatedwithantibody-drugconjugatesforcancer:evidenceandmanagementstrategies[J].Oncologist,2024,29(11):e1435-e1451.DOI:10.1093/oncolo/oyae177.[4]LindgrenES,YanR,CilO,etal.Incidenceandmitigationofcornealpseudomicrocystsinducedbyantibody-drugconjugates(ADCs)[J].CurrOphthalmolRep,2024,12(2):13-22.DOI:10.1007/s40135-024-00322-5.[5]BouguerraZinaB,RousseauF,FauquierS,etal.Practicalclinicalmanagementofocularadverseeventsrelatedtoantibody-drugconjugatesingynaecologicalmalignancies[J].CancerTreatRev,2025,134:102867.DOI:10.1016/j.ctrv.2024.102867.[6]抗体药物偶联物实体瘤治疗中眼部不良反应管理专家共识专家组.抗体药物偶联物实体瘤治疗中眼部不良反应管理专家共识(2025版)[J].中华肿瘤杂志,2026,48(3):388-399.DOI:10.3760/112152-20251013-00506.[7]EatonJS,MillerPE,MannisMJ,etal.Ocularadverseeventsassociatedwithantibody-drugconjugatesinhumanclinicaltrials[J].JOculPharmacolTher,2015,31(10):589-604.DOI:10.1089/jop.2015.0064.[8]MaoK,ChenP,SunH,etal.Ocularadverseeventsassociatedwithantibody-drugconjugatesinoncology:apharmacovigilancestudybasedonFDAadverseeventreportingsystem(FAERS)[J].FrontPharmacol,2024,15:1425617.DOI:10.3389/fphar.2024.1425617.[9]NationalCancerInstitute.CTCAEandadverseeventreporting:CTCAEv5.0resources[EB/OL].(2017-11-27)[2025-05-10]./research/ctep-trials/for-sites/adverse-events.[10]PowlesT,RosenbergJE,SonpavdeGP,etal.Enfortumabvedotininpreviouslytreatedadvancedurothelialcarcinoma[J].NEnglJMed,2021,384(12):1125-1135.DOI:10.1056/NEJMoa2035807.[11]PowlesT,ValderramaBP,GuptaS,etal.Enfortumabvedotinandpembrolizumabinuntreatedadvancedurothelialcancer[J].NEnglJMed,2024,390(10):875-888.DOI:10.1056/NEJMoa2312117.[12]ModiS,SauraC,YamashitaT,etal.TrastuzumabderuxtecaninpreviouslytreatedHER2-positivebreastcancer[J].NEnglJMed,2020,382(7):610-621.DOI:10.1056/NEJMoa1914510.[13]ColemanRL,LorussoD,GennigensC,etal.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