【1547】先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症——《内科学》内分泌与代谢性疾病查房对象：医学生文献学习先天性肾上腺皮质增生症（CAH）概述项目内容英文CongenitalAdrenalHyperplasia（CAH）​本质肾上腺皮质激素生物合成过程中某种酶的先天性缺陷​→激素合成不足→一组常染色体隐性遗传病​发病机制皮质激素合成不足→对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制减弱​→ACTH分泌过多​→肾上腺皮质增生+缺陷酶作用的前体物质堆积临床/生化改变取决于缺陷酶的种类和程度​→表现为糖/盐皮质激素和性激素水平改变CAH主要类型：类型缩写/英文占比21-羟化酶缺乏症​21-OHD＞90%（最常见）11β-羟化酶缺乏症​11β-OHD5%～8%3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症3β-HSD罕见17α-羟化酶缺陷症17α-OHD罕见胆固醇碳链裂解酶缺乏症P450scc罕见类固醇激素合成急性调节蛋白缺乏症StAR罕见21-羟化酶缺乏症（21-OHD）（一）发病机制项目内容致病基因CYP21A2基因突变​酶缺陷后果21-羟化酶缺陷→孕酮和17-羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和11-脱氧皮质醇激素变化①皮质醇和醛固酮合成障碍；②皮质醇减少→负反馈减弱→前体物质（17-羟孕酮、孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、孕酮）产生过多；③前体物质大量转化为肾上腺雄激素（脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮）临床分型依表现分为：单纯男性化型、失盐型、非经典型​（二）临床表现项目内容酶缺陷程度不完全缺陷​→可少量合成皮质醇和醛固酮核心表现仅出现雄激素过多所致的男性化表现性别表现------------女孩​出生时外生殖器即出现不同程度的假两性畸形：阴蒂肥大、阴唇融合、尿生殖窦→此症是女性假两性畸形最常见原因；成年后：原发性闭经或月经不规则、多伴不孕和多毛男孩​出生时多无症状→雄激素持续刺激→6月龄时生长加速并性早熟→4～6岁时更甚→阴茎大、阴毛/腋毛/痤疮/变声等→躯体高大肌肉强健→但因骨骺闭合过早→最终身高低于预期；成年后：小睾丸、无精子症1.单纯男性化型（二）临床表现2.失盐型项目内容酶缺陷程度完全缺乏​核心表现雄激素过多+醛固酮缺乏​+肾素活性增加生化改变低血钠、高血钾、高尿钠→血容量降低、低血压、脱水、代谢性酸中毒​⚠️失盐危象出生后2周内发生→低血容量+低血糖的肾上腺危象​→若未及时诊断和治疗→可很快出现休克甚至死亡（二）临床表现项目内容缺陷程度较经典型轻​→女婴一般不会出现明显假两性畸形发病年龄多在肾上腺功能初现年龄阶段男孩表现痤疮、胡须、阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄超前女孩表现雄激素过多所致男性化+初潮延迟、原发性闭经、PCOS等成年后男女生育力可呈低下​3.非经典型（迟发型）（三）诊断（21-OHD）项目内容诊断依据临床表现​+生化和激素水平​+基因突变检测​高度疑似指征任何外生殖器模糊伴失盐、低血压或低血糖的新生儿​→应考虑21-OHD（三）诊断（21-OHD）关键指标：血17-羟孕酮浓度类型17-羟孕酮水平意义经典型​＞300nmol/L​支持诊断非经典型（排除）​＜6nmol/L​可排除非经典型项目内容------------非经典型诊断难点症状轻微→17-羟孕酮基础值不足以提供诊断依据ACTH兴奋试验​静脉注射人工合成ACTH250μg→后60分钟，17-羟孕酮＞30nmol/L​→考虑非经典型21-OHD⚠️鉴别诊断注意其他类固醇激素合成酶缺陷患者ACTH兴奋后17-羟孕酮也会升高→须同步检测皮质醇、DOC、11-脱氧皮质醇、17-羟孕烯醇酮、DHEA、雄烯二酮→有助于各种酶缺陷的鉴别基因诊断临床不能确诊或须与其他疾病鉴别时→必须做基因诊断确诊（CYP21A2）→基因型与表型有很好的相关性11β-羟化酶缺乏症（一）发病机制项目内容酶的作用11β-羟化酶是肾上腺皮质合成糖、盐皮质激素共同需要的酶同工酶①CYP11B1​→参与皮质醇合成；②CYP11B2​→参与醛固酮合成基因缺陷后果①11-脱氧皮质醇不能发生11位羟化→皮质醇产生受阻；②DOC的11位、18位羟化和18位氧化不能发生→不能产生醛固酮​代偿变化皮质醇合成减少→ACTH反馈性增加→过量前体物质转入肾上腺雄激素合成途径；同时DOC（弱盐皮质激素）增加→抑制肾素​→进一步降低醛固酮基因突变分型CYP11B1​突变→皮质醇合成缺陷；CYP11B2​突变→醛固酮合成缺陷（二）临床表现项目经典型11β-OHD非经典型11β-OHD盐皮质激素效应DOC增加→高血钠、低血钾、碱中毒、高血容量​血压正常或轻度升高血压约2/3​患者血压升高​正常或轻度升高外生殖器出生时外生殖器模糊（同21-OHD男性化）一般正常​高雄表现与21-OHD类似的单纯男性化表型​女孩：青春期前后轻度阴蒂肥大、多毛、月经稀少等；男孩：性早熟体征（三）诊断项目内容关键指标血浆DOC水平增高​→血浆肾素活性被抑制而降低​与21-OHD的主要区别高血压（21-OHD为低血压/失盐）共同表现高雄激素血症和体征与21-OHD类似非经典型诊断ACTH刺激后→血11-脱氧皮质醇和DOC​明显升高→有助于诊断3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症（一）发病机制项目内容酶的作用催化生物活性较弱的Δ⁵-类固醇​转化为生物活性较强的Δ⁴-类固醇​的必需酶缺陷后果孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、DHEA不能分别转化为孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮→皮质醇、醛固酮和雄激素合成皆受阻​（二）临床表现类型性别表现经典型​男性不能产生足够睾酮→外生殖器男性分化不全→男性假两性畸形（小阴茎、尿道下裂等）经典型女性大量DHEA在外周转化为睾酮→女性假两性畸形（阴蒂肥大、阴唇融合等）经典型共有糖皮质激素+盐皮质激素严重不足→出生后即出现厌食、恶心、呕吐、脱水、低血钠、高血钾等肾上腺皮质功能不全表现→严重者循环衰竭死亡非经典型​女性青春发育期前后出现多毛、痤疮、月经稀少、不孕等雄激素过多表现→类似PCOS（与21-OHD非经典型类似）非经典型男性出生时一般无异常（三）诊断项目内容经典型特征性失盐+男孩外生殖器分化不全+女孩男性化→血浆孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、DHEA升高​→Δ⁵/Δ⁴比值升高​→诊断较容易非经典型表现轻微、指标变化不显著→须行ACTH兴奋试验​→ACTH刺激下17-羟孕烯醇酮/17-羟孕酮比值​和17-羟孕烯醇酮/皮质醇比值升高​→重要诊断依据⚠肿瘤鉴别须排除肾上腺或卵巢分泌类固醇肿瘤时→行地塞米松加炔诺酮抑制试验​→本病可被抑制，而肿瘤不受抑制→进一步行超声/CT/MRI明确诊断17α-羟化酶缺陷症（17α-OHD）（一）发病机制项目内容致病基因CYP17A1基因突变​编码酶同时编码17α-羟化酶​和17,20-裂解酶​正常通路孕烯醇酮/孕酮→17α-羟化酶→17-羟孕烯醇酮/17-羟孕酮→17,20-裂解酶→DHEA/雄烯二酮缺陷后果①糖皮质激素及性激素合成下降；②孕烯醇酮向盐皮质激素转化增加​（二）临床表现项目内容盐皮质激素效应DOC和皮质酮增加→血容量增加、高血压、低血钾、碱中毒​肾上腺皮质功能皮质酮具一定糖皮质激素活性→肾上腺皮质功能不全症状轻​→不会出现肾上腺危象​性发育异常见下表性别性发育表现-----------------男性​假两性畸形→外生殖器呈女性幼稚型​→有盲端阴道、尿道下裂→无子宫和卵巢→可伴隐睾和乳房发育女性​性幼稚→青春期第二性征不发育​→原发性闭经​→无阴毛和腋毛共有性激素缺乏→负反馈不足→促性腺激素明显升高（高促性腺激素性性腺功能减退）→骨龄延迟类型表现------------非经典型​妇女可因月经不规律或不孕就诊→卵泡期孕酮升高、雌二醇降低→血钾/血压/外生殖器正常​（二）临床表现项目内容盐皮质激素效应DOC和皮质酮增加→血容量增加、高血压、低血钾、碱中毒​肾上腺皮质功能皮质酮具一定糖皮质激素活性→肾上腺皮质功能不全症状轻​→不会出现肾上腺危象​性发育异常见下表性别性发育表现-----------------男性​假两性畸形→外生殖器呈女性幼稚型​→有盲端阴道、尿道下裂→无子宫和卵巢→可伴隐睾和乳房发育女性​性幼稚→青春期第二性征不发育​→原发性闭经​→无阴毛和腋毛共有性激素缺乏→负反馈不足→促性腺激素明显升高（高促性腺激素性性腺功能减退）→骨龄延迟类型表现------------非经典型​妇女可因月经不规律或不孕就诊→卵泡期孕酮升高、雌二醇降低→血钾/血压/外生殖器正常​（三）诊断项目内容临床疑似男性假两性畸形或女性幼稚型外生殖器+青春期第二性征不发育+原发性闭经+低血钾+代谢性碱中毒+低肾素性高血压​实验室特征肾素活性、醛固酮、11-脱氧皮质醇、17α-羟孕酮、雄激素、雌激素、皮质醇→降低；孕烯醇酮、孕酮、DOC、皮质酮、FSH、LH、ACTH→升高​不典型者ACTH+HCG兴奋试验​有助于明确诊断先天性类脂性肾上腺增生（一）发病机制项目内容致病基因STAR基因突变​和CYP11A1基因突变​正常通路①StAR（类固醇激素合成急性调节蛋白）→负责将胞质中胆固醇转运至线粒体内膜；②CYP11A1编码胆固醇碳链裂解酶（P450scc）→将胆固醇转化为孕烯醇酮（类固醇激素合成的起始和限速步骤）缺陷后果两者缺陷→糖皮质激素、盐皮质激素和性激素合成障碍​形态特征大量胆固醇和脂质积聚于肾上腺皮质细胞内→呈明显增生的脂肪样外貌​（二）临床表现项目内容共有表现P450scc和StAR缺乏症临床表现高度相似→明显的肾上腺皮质功能不全​+性腺功能减退​+严重失盐症状​+皮肤色素加深​男性幼稚型外生殖器→青春期亦不发育女性因性激素类固醇合成障碍程度不同→生殖器可呈幼稚型，也可出现青春期发育两者区别相比较于StAR缺乏症→P450scc缺乏症患者起病较晚，早期症状较轻​（三）诊断项目内容临床线索出生后较早出现肾上腺皮质功能不全+外生殖器异常（男性假两性畸形、女性性幼稚）激素特征血/尿各种类固醇激素水平均降低​→血浆ACTH和肾素活性升高​先天性肾上腺皮质增生症的治疗1.糖皮质激素替代治疗项目内容地位各种类型CAH共同的主要治疗方法​作用机制①替代内源性糖皮质激素不足；②反馈抑制ACTH过量分泌→减少前体物质和雄