《药剂学（第2版）》全套教学课件

药剂学第1章绪论本章主要内容概述明确剂型、制剂与药剂学的基础定义，构建学科认知框架药剂学的分支学科了解物理药剂学、生物药剂学等核心分支的研究范畴与关联剂型的分类与药用辅料深入探讨剂型的科学分类方式及药用辅料的关键作用药剂学的任务与发展剖析药剂学的核心使命，并回顾学科发展的重要历史演进节点药物制剂的质量控制掌握药品研发、生产到上市全生命周期的质量保障标准与体系01概述剂型vs制剂药物剂型(dosageform)定义：为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式。目的：使药物能够被患者安全、方便地使用，提高顺应性。举例与特点：常见有丸剂、片剂、胶囊等。同药可多剂型，如双氯芬酸钠可制成片剂、栓剂、滴眼剂。药物制剂(preparations)定义：根据药典或批准标准，制备的药物应用形式的具体品种。典型举例：对乙酰氨基酚泡腾片、尼莫地平分散片、吲哚美辛缓释片。核心区分：剂型是“形式”（如片剂），制剂是“具体产品”（如阿司匹林片）。药剂学与工业药剂学的定义药剂学(pharmaceutics)研究对象：药物制剂（最终供临床使用的药品形式）核心内容：1.基本理论（稳定性/物理化学性质）；2.处方设计（辅料选择与配比）；3.制备工艺（工业化前的成型技术）；4.合理应用（临床疗效最大化）。学科定义：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的一门综合性技术科学。工业药剂学(industrialpharmacy)学科定义：研究药物制剂在工业生产中的基本理论、技术工艺、生产设备选型以及全面质量管理的一门应用技术科学。核心任务：解决实验室成功的制剂处方如何在大生产中实现规模化、标准化、连续化的稳定生产。连接“实验室研究”与“临床应用”的关键桥梁药剂学的分支学科02主要分支学科概览物理药剂学(physicalpharmacy)运用物理化学原理研究药剂学问题，为药物的剂型设计、处方优化及生产工艺制定提供坚实的理论基础。生物药剂学和药物动力学（biopharmaceutics&pharmacokinetics)深入研究药物在体内的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程，并进行定量描述，科学评估药物的有效性与安全性。药用高分子材料学(polymerscienceinpharmaceutics)系统研究药用高分子材料的合成、结构与性能关系，为缓控释、靶向给药等现代新剂型的创制提供关键物质基础。计算药剂学(computationalpharmaceutics)融合AI与多尺度建模技术，推动制剂研发模式从传统的试错筛选向“理解—设计—验证—优化”的智能化方向转变。新兴领域：计算药剂学核心变革：从“试错”到“数据驱动”打破传统“筛选—验证”的黑盒模式，转变为基于AI与多尺度建模的“理解—设计—验证—优化”闭环模式，实现制剂研发的全流程可视化。关键技术工具箱融合机器学习算法、分子动力学模拟、工艺过程仿真与生理药代动力学(PBPK)建模等多种技术手段，构建多尺度的数字化研发体系。研发价值与未来方向显著缩短制剂开发周期，降低研发成本。推动个性化精准制剂发展，是实现制药工业“质量源于设计(QbD)”核心理念落地的关键技术支撑。剂型的分类与药用辅料03剂型的分类（按给药途径）经胃肠道给药口服给药最常见的方式，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等。主要特点简单、方便、安全、经济，是首选给药途径。局限性：存在首过效应，药物可能被胃酸破坏。非经胃肠道给药注射给药：静脉注射(iv)、肌内注射(im)、皮下注射(sc)等。呼吸道给药：气雾剂、粉雾剂，直达肺部起效快。皮肤给药：软膏剂、贴剂，可避免首过效应。黏膜/腔道给药：滴眼剂、舌下片剂、栓剂等，发挥局部或全身作用。药用辅料的重要性01/核心定义指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分外的重要组成部分，直接影响制剂的成型、稳定性与安全性。02/核心功能价值基础功能：充当药物载体、赋形，提升药品物理化学稳定性。高级功能：实现增溶助溶、调节药物释放（如缓控释、靶向）。03/行业发展趋势从传统单一的“填充剂”，向具有协同增效作用的“功能性材料”转变，成为提升制剂质量与疗效的关键因素。04/法规标准进展•标准完善：《中国药典》（2025年版）收载品种已达387个。•监管升级：全面实施“关联审评审批制度”，强化辅料质量与制剂安全性的直接关联。药剂学的任务与发展04药剂学的发展历程📜古代阶段·经验制剂以天然药物为主，依靠经验累积。代表：古埃及《伊伯氏纸草本》、中国《本草纲目》。🏭19世纪·工业基础奠定压片机、硬胶囊、安瓿瓶相继发明，标志着现代制剂工业生产体系的初步建立。🧪20世纪50年代·学科科学化物理药剂学兴起，将物理化学原理引入药剂学研究，使学科发展走向科学化轨道。🧬20世纪60~80年代·生物药剂学生物药剂学与药物动力学发展，揭示了“剂型因素”对药物体内过程及药效的决定性影响。🚀20世纪70年代后·新型DDS系统缓控释制剂、靶向制剂等新型药物递送系统(DDS)兴起，实现了药物的定时、定位、定量释放。🤖21世纪初至今·智能与计算药剂学智能给药系统（3D打印药物）与计算药剂学成为前沿热点，推动制剂研发向智能化、数字化转型。药物制剂的质量控制05质量控制体系药典具有法律约束力的技术规定，核心是《中华人民共和国药典》(ChP)。现行版为2025年版。药品生产质量管理规范

药品生产和质量管理的基本准则。重点强调对药品生产的全过程管理与质量风险管理，确保生产环节合规可控。仿制药一致性评价要求仿制药在质量和疗效上与原研药保持一致，旨在提升质量、降低药价。截至2023年底累计通过3797件谢谢第2章

生物药剂学与药物动力学基础本章主要内容生物药剂学研究药物体内吸收、分布、代谢、排泄，揭示剂型、机体与药效的关系，讲解生物膜转运机制、BCS/BDDCS分类系统，分析胃肠道及其他给药途径的吸收影响因素。药物动力学运用数学方法定量描述药物体内过程，涉及房室模型、速率过程、清除率等概念，还阐述生物利用度与生物等效性，为制剂设计、质量评价与临床合理用药提供理论支撑。一、概述01生物药剂学概念生物药剂学(biopharmaceutics)：研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，揭示药物的剂型因素、机体生物因素以及药物效应三者之间相互关系的一门科学。吸收(absorption)：指药物从用药部位进入体循环的过程。分布(distribution)：药物进入体循环后向器官、组织间液和细胞内液转运的过程。代谢(metabolism)：药物在吸收过程中或进入体循环后,受肠道菌群或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。排泄(excretion)：药物或其代谢产物排出体外的过程。转运(transport)：药物的吸收、分布和排泄过程。配置或处置(disposition)：药物的分布、代谢和排泄过程。消除(elimination)：药物的代谢与排泄过程。生物膜结构结构特点：(1)流动性：核心结构———脂质双分子层是液态的，具有流动性。

(2)不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。(3)半通透性：某些药物能顺利从膜一侧进入另一侧，另一些药物则无法通过。药物通过生物膜的转运途径与机理被动转运：单纯扩散、膜孔转运（顺梯度、无载体、无耗能）载体媒介转运：主动转运（逆梯度、需耗能、需载体）、促进扩散（顺梯度、无耗能、需载体）膜动转运：胞饮、吞噬（大分子或颗粒状物质）、胞吐药物的生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统(biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS)Ⅰ类药物

(高溶解/高渗透性药物)通常无生物利用度问题Ⅱ类药物(低溶解/高渗透性药物)限速过程为药物的溶出Ⅲ类药物(高溶解/低渗透性药物)限速过程为跨膜转运Ⅳ类药物(低溶解/低渗透性药物)限速过程是药物的溶出和透膜转运二、药物的吸收及其影响因素02影响药物胃肠道吸收的生理因素消化系统因素

胃肠液的成分与性质：胃液（酸性）、小肠（pH5~7）、胆汁（胆酸盐）、黏液（黏蛋白）胃肠道生理运动：胃排空（快慢用胃排空率表示）、肠内运行

胃肠道代谢作用的影响：消化酶和肠道菌群产生的酶食物的影响循环系统因素

胃肠血流速度与血流量：当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；反之，血流速率是吸收的限速过程肝首过效应：在肝脏的药物代谢酶作用下，药物可发生生物转化，从而在进入体循环前即被降解或失活

肝肠循环：经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象淋巴循环影响药物胃肠道吸收的理化因素

影响药物胃肠道吸收的剂型与制剂因素口服剂型生物利用度的高低顺序为：溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞普通片剂＞包衣片制剂与药物吸收：（1）辅料的影响：黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂（2）药物间及药物与辅料间的相互作用：胃酸调节、络合作用、吸附作用三、药物的分布、代谢与排泄03药物的分布表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)：在假设药物充分分布的前提下,体内药物总量(X)按血药浓度(C)分布时所需体液总容积。Vd=X/C影响药物分布的因素：组织血流速度、毛细血管及组织细胞膜的通透性、药物与血浆蛋白结合率、药物与组织成分结合血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)：脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障胎盘屏障(placentalbarrier)：胎盘绒毛组织与子宫血窦之间的屏障药物的代谢药物代谢反应：①Ⅰ相反应：包括氧化、还原和水解反应，通常是脂溶性药物通过Ⅰ相反应生成极性基团。②Ⅱ相反应：即结合反应，通常是药物或Ⅰ相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与体内内源性物质反应生成结合物。肝提取率(extractionratio,ER)是指在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。肝清除率(hepaticclearance,CLH)是指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除。药物的排泄肾的基本解剖单位是肾单位，由肾小体和肾小管组成。肾小体包括肾小球和肾小囊两部分。肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程:肾小球的滤过肾小管的主动分泌肾小管的重吸收01维生素A、维生素D、维生素E、性激素、甲状腺素及这些物质的代谢产物均主要经由胆汁排泄。药物向胆汁转运机制可分为被动扩散和主动转运。影响胆汁排泄的因素：排泄机制的影响、药物水溶性的影响

、药物分子量的影响。02肾脏排泄胆汁排泄四、药物动力学原理04药物动力学基本概念药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述通过各种途径给药后药物在体内的变化过程（药物的吸收、分布、代谢、排泄）的一门学科。房室模型(compartmentmodel)是把整个机体（人或其他动物）按动力学特征划分为若干个独立的房室，将这些房室串联起来构成的一种足以反映药物动力学特征的模型，可分为单室模型、双室模型、多室模型。生物半衰期(biologicalhalflife)是指药物在体内的量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t1/2

表示。清除率(clearance,CL)是指机体或某些消除器官在单位时间内清除所流经血液中所含药物的能力，反映药物从体内清除的速度。药物动力学基本概念一级速率过程(firstorderprocesses)又称一级动力学过程，是指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。①药物的生物半衰期与剂量无关。②一次给药后的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。③一次给药情况下，尿液排泄量与剂量成正比。零级速率过程(zeroorderprocesses)又称零级动力学过程，是指药物的转运速率保持恒定，与药物剂量或浓度无关。①药物的生物半衰期随剂量的增加而延长。②药物从体内消除速率取决于剂量的大小。③在一定范围内，分布容积与剂量无关。生物利用度与生物等效性生物利用度(bioavailability,BA)：指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速率和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。它包括绝对生物利用度和相对生物利用度。1绝对生物利用度(absolutebioavailability)：以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为对照制剂获得的活性物质吸收进入体内循环的相对量。相对生物利用度(relativebioavailability)：以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为对照制剂获得的活性物质吸收进入体循环的相对量。2生物等效性(bioequivalency,BE)：［以药物动力学（PK）为终点］是指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，变更后制剂中药物的吸收速率和吸收程度与变更前制剂的差异在可接受范围内。3药物动力学的发展趋势AI/ML为药物动力学带来新机遇。模型引导的药物开发（MIDD）获FDA、EMA等机构鼓励使用，可提升药物研发效率。中科院PRnet模型准确率达87%。AI/ML模型相较传统模型更准确、高效、普适，其在药动学预测主要用于传统模型参数预测与血药浓度-时间曲线直接预测两大方向。谢谢第三章液体制剂（一）CONTENTS目录01液体制剂概述02药物的溶解度与溶解速率03表面活性剂04液体制剂的常用溶剂和附加剂液体制剂概述01液体制剂的概念

液体制剂

是指药物以一定形式分散于适宜液体介质中制成的供口服或外用的液体形态制剂。

其理化性质、稳定性和药效与药物分散程度密切相关。按分散系统分类-均相液体制剂均相液体制剂为药物以分子或离子状态分散形成的热力学稳定体系，外观澄明。包括：低分子溶液剂（小分子药物以分子/离子状态分散）高分子溶液剂（高分子化合物均匀分散于溶剂）按分散系统分类-非均相液体制剂非均相液体制剂为药物以微粒或液滴状态分散形成的多相分散系统，属热力学不稳定体系。

包括：溶胶剂（固体药物以＜100nm微细粒子分散）乳剂（互不相溶液体在乳化剂作用下形成液滴分散体系）混悬剂（难溶性固体药物分散于溶剂）分散程度对稳定性的影响均相液体制剂因药物以分子/离子状态分散，处于稳定状态。

非均相液体制剂中微小颗粒或液滴表面自由能大，易发生物理变化（如混悬剂沉降、乳剂分层），长期放置物理稳定性降低。1.液体制剂的概念与分类液体制剂的优势2.液体制剂的特点与质量要求起效快：分散程度高，吸收快，生物利用度高。服用方便：可准确定量，适用于婴幼儿、老年患者及需调整剂量者。应用广泛：可内服及皮肤、黏膜、腔道用。减小刺激性：可调节浓度，降低胃肠道局部刺激性（如溴化物、水合氯醛）。液体制剂的局限性体积大，易泄漏，运输、储存、携带不便，对包装要求高；水性溶剂易霉变需加防腐剂；药物分散度大，易受氧气、水分、光照影响发生化学降解；混悬剂、乳剂等非均相制剂长期放置易出现物理稳定性降低的问题。质量要求核心指标均相制剂澄明，非均相制剂均匀分散或振摇后重新均匀分散。有效成分浓度准确，长期贮存含量稳定；优先选用水或水与乙醇、丙二醇等混合溶剂。附加剂品种与用量符合国家标准。口服液体制剂口感适宜、无刺激性，外用制剂对皮肤、黏膜无不良影响。采用适宜容器包装，确保运输、储存中的安全性。3.液体制剂的给药途径内服液体制剂用于全身治疗，药物经胃肠道吸收进入血液循环。典型剂型包括口服乳剂、糖浆剂、滴剂、混悬剂等，如止咳糖浆、口服补液盐。外用液体制剂-皮肤用用于皮肤疾病治疗或清洁，如洗剂（用于皮肤表面清洗）、搽剂（涂搽皮肤）、喷雾剂（直接喷于皮肤），如炉甘石洗剂、云南白药喷雾剂。外用液体制剂-五官科用针对眼、耳、鼻、口腔等部位，如洗耳剂（清洁耳道）、鼻用洗剂（鼻腔冲洗）、含漱剂（口腔清洁消毒），如复方硼砂含漱液、氧氟沙星滴耳液。外用液体制剂-腔道用用于直肠、阴道、尿道等腔道，如灌肠剂（直肠给药）、灌洗剂（阴道、尿道冲洗），如甘油灌肠剂、洁尔阴洗液。给药途径对制剂设计的影响内服制剂需考虑口感、胃肠道稳定性及吸收；外用制剂需关注皮肤/黏膜刺激性、局部作用效果及剂型分散特性，如皮肤用制剂需易涂布、不污染衣物，腔道用制剂需符合生理pH和黏度要求。药物的溶解度与溶解速率021.溶解度的基本概念与测定方法溶解度的定义溶解度系指在一定温度（气体在一定压力）下，药物在一定量溶剂中能溶解的最大量，是反映药物溶解性的重要指标。《中国药典》中关于溶解度的描述《中国药典》（2025年版）中溶解度通常以溶质1g(mL)溶于若干毫升溶剂中表示。关于药物溶解度有以下描述术语：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶、几乎不溶或不溶。特性溶解度与平衡溶解度特性溶解度是理想条件下药物的饱和溶解度，通过相溶解度法测定；平衡溶解度是实际条件下（含解离、缔合等）的溶解度，通过浓度梯度法测定，更贴近制剂研发需求。

2.影响溶解度的关键因素

药物分子结构遵循“相似相溶”原则。极性药物易溶于极性溶剂，形成氢键可增加溶解度（如乙醇与水）；分子内氢键会降低药物在极性溶剂中的溶解度。

粒子大小难溶性药物粒径＜100nm时，溶解度显著增加，符合Ostwald-Freundlich方程：

温度吸热溶解（ΔH＞0）时，溶解度随温度升高而增大（多数固体药物），放热溶解（ΔH＜0）则相反，如氢氧化钙。

晶型稳定型晶型溶解度最小，亚稳定型和无定形溶解度更高；药物结晶中含有溶剂的称为溶剂化物，亦称为假多晶型。制成可溶性盐弱酸性药物成钠盐（如青霉素钠）、弱碱性药物成盐酸盐（如盐酸普鲁卡因），反离子pKa与药物相差2~3个单位可显著提高溶解度。应用潜溶剂混合溶剂（如乙醇-水、丙二醇-水）通过氢键作用增加溶解度，如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。常用介电常数为25~80的混合溶剂。加入助溶剂与增溶剂助溶剂（如碘化钾与碘形成KI3）通过形成络合物增溶；增溶剂（HLB值16~18，如吐温80）通过胶束增溶，煤酚在肥皂溶液中溶解度从3%增至50%。改变晶型与纳米化无定形药物溶解度高于结晶型（如无定形头孢克肟）；纳米化（粒径＜100nm）通过增加比表面积提高溶解度，如纳米级布洛芬。3.提高药物溶解度的方法Noyes-Whitney方程4.溶解速率的影响因素与优化策略

溶解速率dC/dt=kS(Cs-C)。式中，k为扩散系数，S为表面积；Cs为饱和浓度；C为溶液浓度。表明溶解速率与表面积、浓度差正相关。影响因素

粒径越小表面积越大（微粉化可提高速率）；温度升高加速分子扩散；搅拌速度快，减小扩散层厚度；溶出介质性质（如pH、表面活性剂）影响Cs。优化策略

采用微粉化技术减小粒径；加入润湿剂（如十二烷基硫酸钠）改善疏水性药物润湿性；升高温度（需考虑药物稳定性）；加快搅拌速度或更换溶出介质。表面活性剂03

表面活性剂分子由亲油（疏水）基团与亲水基团构成。亲油基团常为非极性碳氢链、硅烷基等，亲水基团多为极性基团，二者形成不对称结构，使其兼具亲油和亲水特性，能在界面吸附并形成分子有序组合体。1.表面活性剂的结构与分类非离子型表面活性剂在水溶液中不解离，稳定性高，毒性、刺激性和溶血作用较小，如脂肪酸山梨坦类（司盘类）、聚山梨酯（吐温类）、聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽）、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆）等，可用于多种制剂。阴离子型表面活性剂解离后活性部分为阴离子，如高级脂肪酸盐（硬脂酸、油酸的金属盐等）、硫酸化物（十二烷基硫酸钠）、磺酸化物（十二烷基苯磺酸钠），pH大于7时活性强，主要用于外用制剂。阳离子型表面活性剂作用部分为阳离子，包括铵盐类和季铵盐类等，如苯扎氯铵、苯扎溴铵，具有强杀菌能力，作用不受pH影响，常用于消毒杀菌，在低浓度时可用作抑菌剂。两性离子型表面活性剂分子结构同时含阳离子和阴离子基团，包括磷脂类（如卵磷脂，天然两性离子表面活性剂，主要成分磷脂酰胆碱）、甜菜碱型、咪唑啉型等，在不同pH下表现不同性质，生物相容性较好。1.表面活性剂的结构与分类

2.胶束的形成与临界胶束浓度（CMC）胶束的形成机制表面活性剂分子的疏水基团因疏水作用相互靠拢缔合，形成疏水基团向内、亲水基团向外的稳定缔合体，即胶束。当表面活性剂在溶液表面吸附达饱和后，浓度继续增大则形成更多胶束，此过程类似相分离。

临界胶束浓度（CMC）的定义表面活性剂开始形成胶束的最低浓度。其大小与表面活性剂结构、组成、温度及溶液pH等有关。CMC越小，表面活性剂形成胶束和达到表面吸附饱和所需浓度越低。可通过表面张力法、电导法等测定。

不同表面活性剂的CMC值示例25℃时，十二烷基磺酸钠CMC为9.0×10－3mol/L，吐温

80为

1.4×10－2mol/L，氯化十六烷基三甲基铵为1.6×10－2mol/L；50℃时硬脂酸钾CMC为4.5×10－4mol/L。

胶束形态随浓度的变化规律浓度略超过CMC时胶束呈球状；浓度为CMC的10倍或更浓时呈棒状；浓度继续增加，棒状胶束聚集形成束状；浓度更高时则形成板状或层状。此过程中，碳氢链从混乱分布转为规则排列，溶液向液晶态转变。HLB值的概念HLB值表示表面活性剂分子亲水和亲油基团对油或水综合亲和能力的大小，是相对值。石蜡HLB值为0，聚氧乙烯HLB值为20，非离子型表面活性剂HLB值通常在0~20之间，值越高亲水性越强，反之亲油性越强。HLB值的计算方法基团数法：HLB=∑（亲水基基团数）-∑（亲油基基团数）+7，适用于阴离子型、吐温类等。格里菲法：HLB=亲水基质量/（亲水基质量/亲油基质量）×20，用于聚氧乙烯型非离子型表面活性剂。还可通过经验估算法及多元醇脂肪酸酯型计算公式等获取。HLB值与表面活性剂功能的关系HLB值3~8的表面活性剂适宜作W/O型乳化剂；7~9适宜作润湿剂与铺展剂；8~16适宜作O/W型乳化剂；16~18适宜作增溶剂。实际应用中可根据油相所需HLB值，通过公式计算复合乳化剂配比。常用表面活性剂的HLB值示例司盘60为4.7，司盘80为4.3；吐温20为16.7，吐温80为15.0；十二烷基硫酸钠为40.0，单硬脂酸甘油酯为3.8。3.亲水亲油平衡值（HLB）及其应用

4.表面活性剂的生物学性质毒性比较毒性大小顺序：阳离子型表面活性剂＞阴离子型表面活性剂＞非离子型表面活性剂。阳离子型可穿透细胞膜干扰细胞功能，阴离子型有一定毒性，非离子型相对安全。

溶血作用阴离子型表面活性剂溶血作用较强，如月桂醇硫酸钠在0.001%低浓度时即有强溶血作用，禁用于注射剂。非离子型溶血作用较小，吐温类溶血作用顺序为吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80，目前主要限于某些肌内注射液使用。

刺激性对皮肤黏膜刺激性大小顺序与毒性一致。季铵盐类化合物浓度高于1%时对皮肤有损害，十二烷基硫酸钠浓度达20%以上产生损害，吐温类刺激性相对较低，聚氧乙烯醚类浓度超过5%可能产生损害。刺激性随温度和湿度增加而加重。

5.表面活性剂在制剂中的应用增溶剂基于胶束增溶机制，表面活性剂形成胶束包藏难溶物，增溶量与胶束数量相关。最适HLB值16~18，常用聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类等。如煤酚在肥皂溶液中溶解度从3%增至50%（煤酚皂溶液）。还可防止药物氧化、水解以提高稳定性。

乳化剂阳离子型因毒性刺激性一般不用于内服乳剂，阴离子型常作外用制剂乳化剂，非离子型因对pH和电解质敏感性低、相容性好、毒性低，广泛用于外用或内服制剂。HLB值8~16作O/W型乳化剂，3~8作W/O型乳化剂，实际常应用复合乳化剂，根据油相所需HLB值计算配比。

润湿剂能降低固-液界面张力和接触角，促进液体在固体表面铺展或渗透，所需HLB值通常7~9。制备混悬剂时，加入表面活性剂可使自由能较高的固体粉末表面转为低能表面，消除气膜或疏水性阻碍，制得分散均匀或易于再分散的液体制剂。起泡剂和消泡剂起泡剂：产生和稳定泡沫的物质。通常具有较高的HLB值和较强的亲水性，主要应用于腔道给药和皮肤用药。消泡剂：用来消除泡沫的物质。HLB值通常为1~3，水溶性较小，加入后可吸附于泡沫表面，但由于其碳链较短不能形成坚固的液膜，从而使泡沫破坏。消毒剂和杀菌剂消毒剂大多数为阳离子型和两性离子型表面活性剂，少数阴离子型表面活性剂也有杀菌消毒作用。根据不同的使用需求，可以选择不同浓度的表面活性剂,用于伤口或黏膜消毒、手术前的皮肤消毒、医疗器械和环境消毒等。液体制剂的常用溶剂和附加剂04

1.溶剂的分类与选择原则按极性分类的溶剂类型溶剂按极性可分为极性溶剂（如水、甘油、二甲基亚砜）、半极性溶剂（如乙醇、丙二醇、聚乙二醇）和非极性溶剂（如脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯），其极性大小由介电常数决定。

溶剂选择的核心原则溶剂选择需满足：对药物溶解性好；化学性质稳定，不与药物反应；不影响药效与含量测定；毒性小，无刺激性；成本低廉，易获取。实际应用中常采用混合溶剂以优化性能。

2.常用极性溶剂的特性与应用水的特性与应用水是最常用溶剂，能溶解无机盐、极性有机物等。需用纯化水配制制剂。但水性制剂易水解、氧化和霉变，需加入抗氧剂和防腐剂，不宜长期贮存。

甘油的特性与应用甘油为黏稠液体，味甜、毒性小，30%以上浓度有防腐作用，常作为黏膜用药溶剂（如滴鼻剂、栓剂），兼具保湿性；10%水溶液可缓和药物刺激性。

二甲基亚砜的特性与应用二甲基亚砜为透明油状液体，吸湿性强、热稳定性好，能与水、乙醇任意比例混合。溶解范围广，可溶解多种难溶性药物，但皮肤刺激性需注意。被称为“万能溶剂”。

3.半极性与非极性溶剂的应用半极性溶剂的特点与适用剂型乙醇溶解范围广，20%以上有防腐作用，常用于内服制剂（如酊剂）；丙二醇黏度小、能延缓药物水解，适用于内服及肌内注射剂；聚乙二醇（PEG

300~600）稳定易混溶，可溶解水溶性无机盐和有机药物，用于液体制剂和外用洗剂。

非极性溶剂的特点与适用剂型脂肪油（如麻油、豆油）能溶解油溶性药物，多作为外用制剂（如洗剂、搽剂）溶剂，但易酸败和皂化；液状石蜡化学性质稳定，口服可润肠通便，用于口服制剂和搽剂；乙酸乙酯溶解挥发油和甾体药物，常用作外用搽剂溶剂，需加抗氧剂防止氧化。4.防腐剂的作用与常用品种防腐剂的必要性液体制剂易被微生物污染，导致理化性质改变、药效降低甚至产生有害物质。即使严格灭菌，储存使用中仍可能染菌，需添加防腐剂抑制微生物生长，符合《中国药典》（2025年版）卫生标准。羟苯酯类（尼泊金类）包括羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，用量0.01%~0.25%。对霉菌抑制力强，对细菌较弱；偏酸性及中性溶液中抑菌力强，弱碱性溶液中因酚羟基解离而减弱。混合使用（如乙酯和丙酯1∶1）有协同作用，不适用于含聚山梨酯类药液。苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸最适pH为4.0，用量0.03%~0.1%，防霉作用较尼泊金弱但防发酵能力强。苯甲酸钠在水中溶解度大，酸性溶液中防腐作用与苯甲酸相当。0.25%苯甲酸与0.05%~0.1%尼泊金联合使用，适用于中药液体制剂。

4.防腐剂的作用与常用品种

山梨酸及山梨酸钾山梨酸通过与微生物酶系统中的巯基结合发挥作用，对霉菌和细菌抑制作用强，最适pH为4.0。细菌最低抑菌浓度0.02%~0.04%，酵母、真菌0.8%~1.2%。山梨酸钾溶解度大，需在酸性条件下发挥防腐作用，中性时作用低。

苯扎溴铵季铵盐类阳离子型表面活性剂，溶于水和乙醇，溶液中稳定，用量0.02%~0.2%，多外用，具有杀菌消毒作用。

5.矫味剂甜味剂天然甜味剂，如蔗糖，应用广泛，可与甘油、山梨醇合用以防止析出，果汁糖浆兼具矫味矫臭作用；合成甜味剂，如阿司帕坦，几乎不产生热量，适用于糖尿病、肥胖病患者，用量0.01%~0.6%，遇氧化剂、碱性药物易氧化分解。

芳香剂天然芳香剂包括植物挥发油（如柠檬油、薄荷油）及其制剂（如薄荷水、橙皮酊）和动物来源芳香物质；人造香料由人工香料与溶剂调和而成，如苹果香精、香蕉香精，可改善制剂气味。

胶浆剂具有黏稠缓和性质，能降低药物刺激性并干扰味蕾味觉，常用的有阿拉伯胶、琼脂、明胶、羧甲纤维素钠等，可加入糖精钠或甜菊苷增强矫味效果。

泡腾剂由有机酸（如柠檬酸）与碳酸氢钠组成，遇水反应产生大量二氧化碳，麻痹味蕾，降低对苦味、涩味、咸味的感受，改善药物口感。6.着色剂

着色剂分为天然色素（如植物性的甜菜红、姜黄素，矿物性的氧化铁）和合成色素，用量通常为0.0005%~0.001%。需选用国家批准的食用色素，符合《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》（GB2760—2024）的规定。颜色应与制剂成分或使用习惯协调，常配成溶液使用以保证分布均匀。7.其他附加剂01

01抗氧剂防止药物在制剂过程中因氧化而降解，保证药物稳定性，常用品种需根据药物性质选择，如维生素C、亚硫酸钠等。

02pH调节剂调节制剂pH，以增强药物稳定性、减少刺激性，如盐酸、氢氧化钠、缓冲液等，需使制剂pH符合要求。

03金属离子络合剂与制剂中的金属离子结合，防止其与其他成分发生反应，提高制剂稳定性，如依地酸二钠等。

04附加剂的选择原则附加剂需与主药、辅料无配伍禁忌，保证药物安全与稳定，选择时应综合考虑制剂性质、药效及患者需求，严格控制用量，确保制剂质量。谢谢第四章

液体制剂（二）

本章主要内容01溶液型液体制剂制剂种类及制备方法02溶胶剂构造、性质及制备方法03混悬剂稳定性、制备方法及质量评价04乳剂形成机理、乳化剂、制备方法、质量评价05不同给药途径用液体制剂合剂、洗剂、冲洗剂等06液体制剂的包装与贮存包装及贮存2一、溶液型液体制剂01溶液型液体制剂概述基本定义药物均匀分散于溶剂中形成的均相液体制剂，供口服、腔道用及外用，可获得均匀给药。按分散粒子不同，可分为小分子溶液剂与高分子溶液剂。主要类别小分子溶液剂溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、醑剂、酊剂高分子溶液剂亲水性或非水性高分子溶液；兼具较高黏度与渗透压处方要点关注溶剂选择、助溶/稳定、防腐、包装与贮存条件典型用途内服、外用、口腔与耳鼻喉部位给药41.1溶液型液体制剂溶解法将固体药物直接溶于适宜溶剂中。

特点：工艺简单，适用于化学性质较稳定的药物。稀释法将高浓度溶液或贮备液，用溶剂定量稀释至所需浓度。

特点：高效便捷，常用于医院药房的临时调配。化学反应法通过两种或多种药物在溶剂中发生化学反应，生成可溶性药物溶液。

特点：需严格控制反应条件和产物纯度。💡核心要点：无论采用何种方法，最终都需获得稳定且浓度准确的液体制剂。5【处方组成】碘50g，碘化钾100g，纯化水加至1000mL。【制备工艺】取碘化钾，加纯化水100mL溶解，加入碘搅拌溶解，再加纯化水至全量，搅匀即得。【关键注解】助溶剂：碘化钾形成络合物，显著增加碘的溶解度。稳定性：碘具氧化性，需玻璃磨口瓶密封、避光保存。用途：口服补充碘，临床用于调节甲状腺功能。处方示例：复方碘溶液(溶解法)复方碘溶液6【处方组成】

主要成分与配比：过氧乙酸(20%)：50mL纯化水：加至1000mL【制备工艺】采用稀释法制备，操作流程如下：容器内先加入少量纯化水，缓慢加入过氧乙酸浓液，搅拌混匀，补加纯化水至总量，再次搅匀即得。【关键注解】必须将浓溶液缓慢加入水中，严禁反向操作，防止局部过热引发危险，本品为消毒剂。过氧乙酸消毒液处方示例：过氧乙酸溶液(稀释法)7【处方组成】硼砂15g,碳酸氢钠15g,液化苯酚3mL,甘油3mL,乙二胺四乙酸二钠0.01g，纯化水加至1000mL。【制备工艺】硼砂与碳酸氢钠溶于水；液化苯酚、乙二胺四乙酸二钠和甘油混合后倾入上述溶液，搅拌至气泡不再产生，过滤，加水至全量。【关键注解】复方硼砂含漱剂处方示例：复方硼砂含漱剂(化学反应法)化学反应：硼砂与甘油生成甘油硼酸钠和硼酸甘油,后者又与碳酸氢钠反应生成甘油硼酸钠,同时放出二氧化碳气体，再与碳酸氢钠反应放出二氧化碳。作用与用途：甘油硼酸钠呈碱性，去除酸性分泌物；苯酚抑菌局麻；用于扁桃体炎、口腔炎等。8【处方组成】甲酚500mL，植物油173g，氢氧化钠适量(约27g)，纯化水加至1000mL。【制备工艺】将植物油与氢氧化钠混合，发生皂化反应，生成钠肥皂。趁热加入甲酚，充分搅拌使其溶解。最后加入纯化水，定容至1000mL，即得。【关键注解】甲酚皂溶液处方示例：甲酚皂溶液(化学反应法)核心原理：增溶作用。利用生成的钠肥皂作为增溶剂，使难溶于水的甲酚增溶，形成50%的澄清浓溶液。临床与环境用途：本品为消毒防腐药。严禁直接使用，用于环境或器械消毒时，需按比例用温水稀释。91.2糖浆剂(syrups)02/核心制备工艺热溶法(hotdissolution)特点：制备速度快，能杀灭微生物。注意：需控制温度，避免成分被破坏或糖浆变色。冷溶法(colddissolution)特点：成品色浅、质量好。注意：制备周期较长，环境控制不当极易滋生微生物。混合法(mixingmethod)将药物浓溶液与单糖浆按比例直接混合，工艺简便，适用于大多数药物。03/生产与贮藏关键控制防止霉败低浓度糖浆需添加尼泊金类等防腐剂避免沉淀严控原辅料杂质，注意药物配伍禁忌控制变色避免过度加热，防止酸性条件下水解药典规定含糖量≥45%，需密封、避光、阴凉贮存01/定义及分类定义：糖浆剂（syrups）系指含有原料药物的浓蔗糖水溶液。分类：单糖浆：纯蔗糖的近饱和水溶液，蔗糖浓度85％（g/ml）或67%（g/g）•矫味糖浆：如姜糖浆、橙皮糖浆药物糖浆：如布洛芬糖浆、川贝枇杷糖浆10【处方组成】蔗糖850g，纯化水加至1000mL。【制备工艺】取纯化水450mL煮沸，加蔗糖搅拌溶解后加热至100℃，用脱脂棉滤过并洗净滤器。放冷后，加纯化水补足至1000mL，搅匀即得。【关键注解】单糖浆处方示例：单糖浆(溶解法)制备过程操作需尽快。本品为无色或者淡黄色浓厚液体，味甜。可做矫味剂、赋形剂。应30℃以下避光保存；本品也可用渗漉法制备。11【处方组成】百部(蜜制)、黄芩、陈皮各100g；桑白皮、桔梗、苦杏仁、枳壳(炒)各50g；知母、麦冬、甘草、天南星(制)各25g。【制备工艺】上述十一味水煎煮2次，合并滤液浓缩；取蔗糖650g制成单糖浆，与浓缩液混合煮沸，放冷后加入防腐剂、香精，定容即得。【关键注解】小儿百部止咳糖浆处方示例：小儿百部止咳糖浆(混合法)典型工艺：提取→浓缩→混合→配液，属于中药糖浆剂标准制备流程。功能用途：清热化痰剂，主治小儿痰热蕴肺所致的咳嗽、痰多。121.3芳香水剂

(aromaticwaters)定义

指芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液，是一种澄明、气味芳香的液体制剂。主要特点

核心用途：矫味、矫臭，改善制剂的感官性状。

稳定性：浓度极低，易挥发/霉败，不宜大量配制和久贮。制备方法溶解法/稀释法：适用于纯挥发油和化学药物。

蒸馏法：适用于含挥发性成分的植物药材提取。处方示例：浓薄荷水薄荷油+90%乙醇(增溶)+滑石粉(助滤/分散)+纯化水。浓薄荷水131.4醑剂(spirits)定义

指用于治疗或芳香挥发性药物的浓乙醇溶液。乙醇作为主要溶剂，能显著增加挥发性成分的溶解度。主要特点

浓度高于芳香水剂，挥发性成分含量高。乙醇具有天然防腐作用，制剂稳定性好，不易霉败。应用广泛，可供内服（如复方樟脑醑）或外用。制备方法溶解法：将药物直接溶解于乙醇中，适用于化学性质稳定的药物。

蒸馏法：适用于挥发性物质含量较低或需纯化的药材提取。处方示例：复方薄荷脑醑【处方组成】薄荷脑3g|苯酚5g|90%乙醇630mL

纯化水加至1000mL【注解】本品为典型的醑剂。乙醇作为溶剂溶解薄荷脑与苯酚，具有清凉、止痒、轻度消毒的作用，临床主要用于小儿皮肤瘙痒及轻度晒伤护理。141.5酊剂(tinctures)定义

指将原料药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂。主要特点

药物成分复杂，多为浸出制剂。乙醇浓度视药物性质而定。制备方法主要包含溶解法、稀释法、浸渍法、渗漉法四种核心工艺。处方示例：碘酊【处方组成】碘20g,碘化钾15g,乙醇500mL,纯化水加至1000mL。【注解】碘化钾作助溶剂/稳定剂。本品用于皮肤感染消毒。151.6甘油剂(glyceritums)定义

指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油作为溶剂，同时赋予制剂独特的物理性质。主要特点

甘油黏稠性强，可延长药物在皮肤/黏膜表面的滞留时间，增强局部作用；兼具一定防腐性与滋润性，对黏膜刺激性小，常用于口腔、耳鼻喉科。制备方法主要采用溶解法（适用于大多数药物）和化学反应法（适用于特定药物反应制备）。处方示例：碘甘油【处方组成】碘10g+碘化钾10g+纯化水10mL+甘油(加至)1000mL【注解】注解：碘化钾助溶，甘油为溶剂。用于口腔黏膜感染、牙龈炎及冠周炎等局部感染的治疗。161.7高分子溶液(polymersolution)02/核心制备工艺主要方法：溶解法根据高分子溶解的两步特性，通常采用“分散→溶胀→溶解”的工艺步骤，必要时辅助加热或搅拌以加速溶解。分为两个关键阶段：1.有限溶胀：溶剂渗入高分子间隙，体积膨胀。2.无限溶胀：经搅拌或加热，完全分散溶解。💡提示：溶胀是制备的关键阶段01/定义及性质定义：指高分子化合物溶解于溶剂中，制成的均匀分散的液体制剂，外观澄明。荷电性：部分高分子在溶液中可解离带电，蛋白质在等电点处性质显著改变。黏度：摩尔质量越大，黏度通常越高。渗透压：亲水性高分子溶液渗透压较高。胶凝性：琼脂、明胶等的水溶液可转为凝胶。稳定性：依赖水化膜与静电排斥；电解质、脱水剂、相反电荷高分子可致聚结。17【处方组成】含糖胃蛋白酶(1∶1200)20g，单糖浆100mL，稀盐酸20mL，橙皮酊20mL，纯化水加至1000mL。【制备工艺】先将单糖浆、稀盐酸加入纯化水中搅匀；再将胃蛋白酶均匀撒于液面，待其自然溶胀、完全溶解后，加水定容至全量。【关键注解】胃蛋白酶合剂

pH敏感：须控制pH在1.5～2.5以保持酶活性稳定。

严禁振摇：自然溶胀，忌猛烈振摇或加热。

不宜过滤：防止活性成分被滤材吸附而损失。胃蛋白酶应先溶胀后溶解，本品不宜与胰酶、碱、氯化钠、鞣酸、浓乙醇、碘以及重金属配伍。处方示例：胃蛋白酶合剂18二、溶胶剂02溶胶剂：构造、性质与制备概念固体微粒分散在水中形成的非均相液体制剂，粒径通常为1~100nm。属于疏水胶体溶液，热力学不稳定。双电层与ζ电位胶粒表面带电后，吸引反离子形成吸附层与扩散层。ζ电位越高，静电斥力越强，溶胶越稳定；降至约25mV以下时易聚结。主要性质光学：丁铎尔现象。电学：电泳等界面动电现象。动力学：布朗运动，扩散与沉降并存。稳定性：溶胶剂是热力学不稳定体系。制备与纯化分散法机械分散法、胶溶法、超声分散法。目标：将粗大粒子分散到胶粒尺寸范围。凝聚法先形成过饱和溶液，再经物理/化学凝聚法生成胶粒。常见：氧化、还原、水解、复分解等。纯化利用溶胶不能透过半透膜的性质，采用渗析法或超滤法去除小分子杂质。20三、混悬剂03混悬剂概念混悬剂(suspensions)：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。特点粒径：0.5~10μm（一般情况下）分散介质：水、植物油热力学不稳定动力学不稳定非均匀分散体系液体混悬剂和干混悬剂22混悬剂对药物的要求1.

难溶性药物制成混悬液，以液体剂型应用于临床。2.

两种溶液混合使药物溶解度降低，或产生难溶性化合物时，可制成混悬液。3.

长效作用，控制药物释放和吸收速率（如右美沙芬和可待因树脂型控释混悬剂)。4.提高药物在水溶液中的稳定性（如普鲁卡因青霉素混悬剂)。5.

毒剧药或剂量小的药物不适宜制成混悬剂。6.

改善药物不良味道（如棕榈氯霉素混悬剂)。23混悬剂质量要求药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求。粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应结块，轻摇后应迅速均匀分散。混悬剂微粒大小应符合不同用途的要求，长时间放置后其混悬粒子大小应保持不变。有黏度要求，使用时易于从容器中均匀倒出，外用时易于涂布。24混悬剂的物理稳定性1.沉降遵循Stokes定律:V=2r²(ρ₁－ρ₂)g/9ηV为沉降速度；r为微粒半径；(ρ₁－ρ₂)为微粒和介质的密度差；η为分散介质的黏度。关键控制策略：减小微粒半径(r)、降低两相密度差(ρ₁－ρ₂)、增大分散介质黏度(η)减小粒子半径时，r不能太小，否则增加热力学不稳定性。加入高分子助悬剂可增加分散介质黏度，减小固体微粒与分散介质密度差。25混悬剂的物理稳定性2.絮凝与反絮凝絮凝(flocculation)：加入适当电解质，使ζ电位降低以减小微粒间的排斥力，从而使混悬微粒形成疏松聚集体，该过程称为絮凝。加入的电解质称为絮凝剂。反絮凝(deflocculation)：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使其变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。

絮凝特点：沉降速度快，沉降面明显；沉降体积大；振摇后能迅速恢复原有状态。一般控制ζ电位在20～25mV，恰好产生絮凝。同一电解质可以是絮凝剂也可以是反絮凝剂，只是用量不同。如枸橼酸盐/酒石酸盐/磷酸盐/氯化物26混悬剂的物理稳定性3.微粒间相互作用微粒间总位能(VT)=斥力位能(VR)+引力位能(VA)。右图展示了位能随粒子间距(H)的变化曲线。S（第二最低值）：引力稍大于斥力，粒子形成絮凝状态，形成疏松聚集体振摇后易重新分散。M（第一最高值）：斥力＞引力，微粒间无法聚集而处于非絮凝状态，这是理论上最稳定的状态。P（第一最低值）：微粒间强烈相互吸引而结块，无法恢复混悬状态。图：DLVO理论粒子间位能随距离变化曲线絮凝反絮凝结块M274.

微粒增长与晶型转化5.

流变性表现为塑性流体、假塑性流体、触变性流体触变性流体利于防止药物沉降和取用。6.

分散相浓度与温度分散相浓度增加，稳定性降低。温度升高，降低介质黏度，加快沉降速度；冷冻可使稳定性降低。PharmaceuticalPreparationTechnology|乳剂的稳定性与制备工艺混悬剂的物理稳定性

药物微粒（＜0.1μm）与溶解度的关系：Ostwald-Freundlich方程S1：半径为r1的药物的溶解度S2：半径为r2的药物的溶解度σ：表面张力

T：热力学温度M：分子量ρ：固体药物密度小粒子溶解度

＞大粒子溶解度亚稳晶型溶解度

＞

稳定型溶解度28混悬剂的稳定剂助悬剂系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。1．低分子助悬剂：甘油、糖浆2．高分子助悬剂天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆合成：MC、CMC-Na、HPMC、Carbopol硅皂土（蒙脱石）触变胶润湿剂系指能增大疏水性药物微粒被水润湿能力的附加剂。表面活性剂（HLB=7~9）聚山梨酯类（吐温）聚氧乙烯蓖麻油类泊洛沙姆絮凝剂与反絮凝剂枸橼酸盐酒石酸盐磷酸盐氯化物阴离子絮凝作用大于阳离子高价离子絮凝作用大于低价离子，但三价离子毒性大29混悬剂的制备分散法亲水性药物（氧化锌、炉甘石）

：加液研磨疏水性药物（硫磺、阿司匹林）

：润湿剂质重、硬度大药物（朱砂、雄黄）

：水飞法凝聚法物理凝聚（将处于分子或离子分散状态的药物溶液加入到另一种分散介质凝聚成混悬液的方法)。化学凝聚（用化学方法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备成混悬剂的方法)。30微粒大小的测定方法：显微镜法、筛分法、沉降法、光散射法、库尔特计数法、漫反射法等。沉降体积比的测定定义：沉降物体积/沉降前混悬液的体积F=V/V0=H/H0F值越大越稳定絮凝度β=F/F∞

（絮凝混悬液

F

/反絮凝混悬液F）

絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果愈好。质量评价方法HH031质量评价方法重新分散试验优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。ζ电位测定ζ电位的大小可表明混悬剂的状态。一般ζ电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；ζ电位为50~60mV时，混悬剂呈反絮凝状态。流变性特性主要是用旋转黏度计测定混悬液的流变特性曲线。由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。32四、乳剂04乳剂乳剂定义也称乳浊液，是指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体（分散相/内相）以液滴状态分散于另一相液体（分散介质/外相）中形成的非均相液体制剂。两相介质油相(O)：与水不相溶的有机液体。

水相(W)：水或含有可溶性溶质的水溶液。乳化剂乳剂不可或缺的组成部分。主要作用是降低油-水两相之间的界面张力，并在液滴表面形成坚固的界面膜，防止液滴聚结，保持乳剂稳定。基本组成三要素油相(oil)

水相(water)

乳化剂(emulsifyingagents)34乳剂类型与特点核心特点与优势1.药物吸收：分散度大，生物利用度高。2.液体化：油性药物分剂量准确，使用方便。3.掩味性：O/W型外相为水，有效掩盖异味。4.作用温和：改善其对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性。5.靶向性：静注乳剂可浓集于肝、脾等器官。类型O/WW/O外观乳白色油色稀释水油导电性有无水溶性染料（亚甲蓝）外相染色—油溶性染料（苏丹红）—内相染色35乳剂形成机理1.降低界面张力乳剂形成过程中需对体系做功以克服表面自由能，所消耗的功W与表面积的增加ΔA及液-液界面张力σL-L成正比：

W=σL-L·ΔA乳化剂（如表面活性剂）能吸附于液-液界面，显著降低σL-L从而减小所需机械功，并维持乳剂稳定。2.形成牢固的界面吸附膜乳化剂分子在液滴表面定向排列形成保护膜，阻止液滴碰撞合并。吸附膜类型单分子膜：表面活性剂类乳化剂多分子膜：亲水性高分子化合物类乳化剂→防止合并固体微粒膜：如硅皂土、氢氧化镁等→防止合并复合膜：两种或以上乳化剂同时使用→强度增大表面张力↓防止合并乳化剂强吸附性乳化剂两亲性牢固的界面膜→防止液滴合并→稳定性↑36乳化剂的种类与基本要求天然乳化剂O/W型：阿拉伯胶、明胶、磷脂等W/O型：羊毛脂、胆固醇等特点：亲水性强，形成的多分子膜稳定性好，但原料易受微生物污染而霉败。表面活性剂类组成：阴离子型、非离子型、两性离子型特点：乳化能力强，性质稳定，应用广泛；但单用时形成的界面膜较脆弱。固体粉末乳化剂亲水(O/W)：氢氧化镁、二氧化硅疏水(W/O)：氢氧化钙特点：固体微粒被吸附于油水分界面形成物理膜，稳定性不受电解质影响。基本要求乳化力强，能形成牢固的乳化膜；提高乳剂稳定性，减少外界因素影响；具有适宜的ζ电位以形成电屏障；适当增加乳剂黏度；用量小，无毒、无刺激性；化学性质稳定，不与药物反应。37乳化剂的选择根据乳剂类型O/W型乳剂—O/W型乳化剂；W/O型乳剂—W/O型乳化剂。根据给药途径口服乳剂选无毒的天然胶或非离子表面活性剂；外用乳剂选无刺激性表面活性剂；注射用乳剂需使用高纯度的磷脂、泊洛沙姆等。混合乳化剂混合使用乳化剂可按要求改变HLB值，并形成更牢固的复合膜，产生显著的协同效应，能有效提高乳剂的物理稳定性。38决定乳剂类型的因素1.乳化剂的性质核心机制：乳化剂的亲水性或疏水性是决定乳剂类型的主要依据。HLB值的影响：•亲水性较强时（高HLB值表面活性剂或亲水性高分子），膜向油相弯曲，亲水链段在水相形成屏障，油滴被稳定分散，水滴聚并成连续相，形成O/W型乳剂。•疏水性较强时（低HLB值表面活性剂），膜向水相弯曲，疏水链段在油相形成屏障，水滴被稳定分散，油滴聚并成连续相，形成W/O型乳剂。2.相体积分数(Φ)一般规律：体积分数大的相，通常更容易成为乳剂的外相（连续相）。界面膜的影响（规律例外）：•O/W型：得益于界面膜的电荷屏障作用，内相体积分数可高达74%而不发生转相。•W/O型：内相体积分数一般不超过40%。若超过此值，乳剂稳定性下降，极易发生转相。39乳剂的稳定性（一）分层分层是乳剂放置过程中分散相液滴因密度差而上浮或下沉的现象，其本质是可逆的物理变化，液滴保持完整，经振摇可恢复原状。主要成因：分散相与分散介质的密度差。影响因素：乳滴直径、分散介质黏度、两相密度差（符合Stokes定律），以及相体积分数Φ（与分层速度成反比）。关键特征：液滴保持完整，振摇可恢复原状。解决方法：增加连续相黏度。40乳剂的稳定性（二）絮凝絮凝是乳剂中分散相液滴因电荷中和而发生可逆的聚集现象。主要成因：电解质或离子型乳化剂中和乳滴电荷，使ζ电位降低。影响因素：乳剂黏度、流变性及相体积分数。关键特征：乳滴聚集但界面膜完整，未发生合并，过程可逆。风险提示：絮凝状态进一步发展可导致乳滴合并。41乳剂的稳定性（三）转相转相是乳剂由一种类型（O/W或W/O）转变为另一种类型的现象。主要成因：乳化剂性质改变（如油酸钠遇氯化钙生成油酸钙）。影响因素：相反类型乳化剂的加入量、相体积分数Φ（W/O型Φ值达50%~60%时易转相，O/W型需更高）。关键特征：转相临界点处乳剂极不稳定。结果：乳剂类型发生根本性改变。W/OO/W42乳剂的稳定性（四）合并和破裂合并是乳滴乳化膜被破坏导致乳滴变大的现象。破裂是合并进一步发展使乳剂分为油水两层的不可逆现象。主要成因：乳化膜稳定性降低。影响因素：加入与乳化剂反应的物质；加入油水两相均能溶解的溶剂；添加大量电解质；高温或低温；微生物污染。关键特征：乳化膜破坏，乳滴合并，过程不可逆。结果：乳剂完全破坏，振摇不能恢复。43乳剂的稳定性（五）酸败酸败是乳剂受外界因素及微生物影响而发生油、乳化剂等变质的不可逆现象。主要成因：光、热、空气及微生物作用。影响因素：油相酸败、水相发霉、乳化剂及药物的水解氧化。关键特征：乳剂组分发生化学变质。解决方法：加入抗氧剂、防腐剂及采用适宜包装。44乳剂的制备方法油中乳化剂法（干胶法）先将乳化剂（如阿拉伯胶）分散于油相中研匀，再按比例加水相制成初乳，最后加水稀释至全量。该法适用于天然胶类乳化剂。水中乳化剂法（湿胶法）先将乳化剂溶于水相制成胶浆，再将油相分次加入，边加边搅拌制成初乳，最后稀释。新生皂法利用植物油中的脂肪酸与碱溶液（如NaOH）在高温下发生皂化反应，生成的新生皂作为乳化剂。机械法借助乳化机械（如高压均质机、胶体磨）提供的强大剪切与撞击能量，将油水两相快速混合并细化乳滴。是目前工业生产各类乳剂的主要方法。两相交替加入法向乳化剂中交替加入少量水和少量油，边加边搅拌，即可形成乳剂。R—COOH+金属离子→加热反应（70℃）→新生皂45乳剂的制备设备搅拌器：利用高速搅拌产生的剪切力使液体分散，通过调节转速和时间控制乳滴大小，常用于制备粗乳。高压均质机：通过增压使粗乳高速通过均质腔，物料受剪切、振荡和空穴等机械力作用，形成乳滴细小均匀的乳剂，常用于静脉乳剂。胶体磨：利用高速旋转的转子与定子间的强大剪切力使液体乳化，适用于黏稠或对质量要求不高的乳剂。超声波乳化器：通过高压喷射使物料撞击刀刃，激发超声共振，利用液体的剧烈振荡乳化成细乳剂。46乳剂的质量评价粒径大小与分布直接影响稳定性和药效。静脉乳剂要求90%乳滴粒径＜1μm，不得有>5μm的乳滴存在。分层现象观察通过离心法或长期留样观察分层速度来评估稳定性。合格的乳剂在离心试验后不应出现明显的油水分层。稳定常数测定通过离心前后吸光度变化百分率评价乳剂稳定性，变化越小则乳剂越稳定。乳滴合并速率的测定乳滴合并符合一级动力学规律，通过测定不同时间乳滴数，计算合并速率常数k和半衰期t₁/₂。k值大、t₁/₂小表明乳滴合并快，乳剂不稳定。lgN=lgN0－kt/2.303t1/2=0.693/k电导率测定利用W/O型乳剂稳定时电导率小，乳滴破坏后电导率明显增大的特性考察其稳定性；但对O/W型乳剂不适用，因其电导率变化不明显。47五、不同给药途径用液体制剂05内服与外用液体制剂内服液体制剂合剂(mixtures)由饮片提取物制成，允许有少量沉淀，是常用的内服液体制剂。外用液体制剂洗剂(lotions)专供清洗无破损皮肤使用。具有清洁、收敛、止痒等作用，使用方便。搽剂(liniments)供无破损皮肤揉擦使用。通过揉擦促进药物透皮吸收，具有良好的镇痛、抗炎效果。其他外用剂型涂剂(paints)用棉球、纱布等柔软物料蘸取后涂于皮肤或黏膜表面，用于局部消毒或保护。涂膜剂涂搽后溶剂挥发能形成薄膜，对创面有保护作用，并可缓慢释放药物以延长药效。49体腔与黏膜用液体制剂冲洗剂(irrigationsolutions)：冲洗开放性伤口/腔体，必须无菌、等渗。灌肠剂(clysters)：直肠灌注，用于治疗、诊断或营养供给。含漱剂(gargles)：清洗咽喉、口腔，起清洁、收敛、消炎作用。滴耳剂(eardrops)：专供滴入外耳道，用于治疗耳道感染或清洁。常用水、乙醇或甘油作为溶剂。洗耳剂：用于清洁外耳道的液体制剂。耳用喷雾剂：借喷雾器雾化的耳用液体制剂。滴鼻剂(nasaldrops)：滴入鼻腔局部治疗。需严格调节渗透压至等渗，pH控制在5.5~7.5之间，以保护鼻黏膜纤毛正常运动。50六、液体制剂的包装与贮存06液体制剂的包装液体制剂包装需综合考虑包装材料成分、药品特性及使用方式，以长期保证药品的安全性、有效性和稳定性，并方便患者取用。容器材料玻璃瓶：化学稳定性好、透明但易碎，为首选内包装材料；塑料瓶：体轻不易碎、灌装效率高但可能缩短有效期，使用日益增多；复合塑料容器：阻隔性能更好但价格较高。配套材料瓶塞：软木塞、橡胶塞、塑料塞；瓶盖：塑料盖、金属盖；其他：说明书、标签、纸盒、纸箱、木箱等。安全设计家庭用包装应选用儿童不易开启的盖子；盖子不能与药剂长期直接接触（除非气相）；衬里应与药剂性质相适宜并保证严密封合；包装瓶应贴标签，便于区分；医院投药瓶应贴签，外用液体制剂为白底红字或黄字，内服为白底蓝字或黑字。52液体制剂的贮存液体制剂贮存需根据剂型特性采取相应的密封、避光及温度控制措施，以确保药品质量稳定。通用要求：所有液体制剂均应密封或密闭贮存，对热敏感品种应在2~8℃保存和运输。避光贮存：溶液剂、混悬剂、乳剂、搽剂、涂膜剂、涂剂、糖浆剂及酊剂等均需避光（遮光）密封贮存。涂膜剂还应采用非渗透性容器包装，远离火源；糖浆剂宜置干燥处；酊剂宜置阴凉处。特殊要求：冲洗剂应严封贮存。53谢谢第五章无菌制剂本章主要内容无菌制剂即指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。本章内容旨在介绍无菌制剂的相关概念、工艺技术及几种常见的无菌制剂。1.对无菌制剂进行概述，明确灭菌的重要意义，并进一步介绍常用的灭菌方法及无菌操作法；以无菌制剂中应用最广泛的注射剂为例，对其概念及质量要求作简单介绍。2.概述无菌制剂制备过程中几种基本工艺（包括注射用水制备、液体过滤技术、空气净化技术以及洁净室相关GMP规定）。3.对小体积注射剂、输液、注射用无菌粉末及眼用液体制剂这四种应用较为广泛的无菌制剂的处方组成、制备工艺及质量要求、临床常用产品进行举例分析。第一节概述01无菌制剂相关概念消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭物体上或介质中的除芽孢以外的病原微生物。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称为消毒剂。防腐(antisepsis)：用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长或繁殖具有抑制作用的物质称为防腐剂或抑菌剂。灭菌(sterilization)：用适当的物理或化学等方法杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的过程。所应用的方法或技术称为灭菌法。采用灭菌法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂称为灭菌制剂。无菌制剂相关概念无菌(sterility)系指在给定的物体、介质或环境中，不存在任何活的微生物。无菌操作(asepticprocessing)系指整个操作过程在无菌环境中制备无菌制剂的方法或技术。无菌操作法(aseptictechnique）系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免微生物污染的一种操作方法或技术。无菌制剂(sterilepreparations)系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。对于那些热稳定性差的药物，蛋白质、核酸和多肽类等生物大分子药物经常采用无菌操作法制备无菌制剂。无菌制剂分类对于无菌制剂，可根据给药方式、给药部位、临床应用等特点进行分类：①注射剂原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液；②眼用制剂直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，如滴眼液、眼用膜剂、眼膏和眼用凝胶等；③植入剂系指由原料药物与辅料制成的供植入人体内的无菌固体制剂，如植入片、植入棒、原位凝胶等；④局部制剂用于外伤、烧伤及溃疡等创面的制剂，如溶液、凝胶、软膏和气雾剂等；⑤手术用制剂手术时使用的制剂，如止血海绵和骨蜡等。灭菌过程只是一个统计学意义的现象，并不能使物料绝对无菌，在实际生产中，以最终无菌产品的微生物存活概率，即无菌保证水平(sterilityassurancelevel，SAL)作为评价灭菌效果的一个质控指标，要求SAL≤10-6。无菌保证水平灭菌参数D

值指在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%

时所需的灭菌时间，D

值随微生物的种类、环境和灭菌温度的变化而异。Z

值为降低一个lgD

值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。或相同灭菌时间内，杀灭90%微生物所需提高的温度。F

值指在一定灭菌温度下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时，其灭菌效果相当于在参比温度下的灭菌时间。F0

值指在一定灭菌温度、Z值为10℃时灭菌t

时间所产生的灭菌效果与121℃时、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时，其灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0时间的效果。因此F0又称为标准灭菌时间(min)。物理灭菌法及设备物理灭菌法：利用蛋白质与核酸具有遇热、对射线不稳定的特性，可以对应采用加热、射线和滤过