基于深度学习的甲状腺癌BRAF突变状态预测的超声影像组学与临床特征融合研究综述

基于深度学习的甲状腺癌BRAF突变状态预测的超声影像组学与临床特征融合研究综述甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近十年全球发病率年增长率达5.3%，其中乳头状甲状腺癌（PTC）占所有甲状腺癌病例的80%以上。BRAFV600E突变是PTC最常见的基因变异类型，突变率约为45%，该变异通过持续激活MAPK信号通路促进肿瘤细胞增殖、侵袭与去分化，与甲状腺癌的腺外侵犯、淋巴结转移、复发风险升高及放射性碘治疗抵抗直接相关。术前精准判断BRAF突变状态，对患者手术方案制定、风险分层及预后评估具有关键临床价值。目前临床金标准为术后组织基因测序，术前细针穿刺活检虽可实现部分突变检测，但属于有创操作，且存在15%-30%的标本不满意率，无法作为常规筛查手段。超声作为甲状腺疾病首选影像学检查方法，具有无创、经济、可重复性强的优势，而影像组学与深度学习技术的发展，使得从超声图像中挖掘肉眼无法识别的微观肿瘤异质性信息成为可能，为术前无创预测BRAF突变状态提供了新路径。一、甲状腺超声影像组学特征与BRAF突变的关联基础影像组学的核心假设是医学图像中包含与肿瘤基因型、分子表型相关的潜在信息，这些信息可通过定量特征提取与分析实现解码。甲状腺超声影像组学特征通常分为四大类：一阶统计特征、形状特征、纹理特征及小波变换特征，不同类型特征从不同维度反映肿瘤的异质性，且与BRAF突变的生物学行为存在明确对应关系。一阶统计特征描述图像灰度值的整体分布，常见指标包括均值、方差、偏度、峰度、百分位数等。多项研究显示，BRAF突变型PTC的超声灰度均值显著低于野生型，这与突变肿瘤细胞更密集、核异型性更明显导致声波反射减少有关，同时偏度值更高提示灰度分布更不对称，与肿瘤内部出血、坏死的不均匀病理特征一致。来自北京大学肿瘤医院的回顾性研究纳入327例PTC患者，提取超声灰度直方图特征后发现，第10百分位灰度值联合标准差预测BRAF突变的AUC可达0.72，且该特征在不同设备、不同医师扫查的图像中具有较好的稳定性。形状特征反映肿瘤的二维或三维几何形态，包括边缘不规则度、分叶指数、纵横比、紧凑度等。BRAF突变引发的肿瘤细胞侵袭性生长模式，直接导致肿瘤边缘更易出现毛刺、分叶及不规则浸润，因此形状特征与BRAF突变的相关性在多项研究中得到验证。一项纳入12项研究的Meta分析显示，超声提示边缘不规则的PTC患者BRAF突变风险是边缘规则患者的2.87倍，分叶状特征的风险比为2.41，纵横比>1的风险比为1.98。三维超声的应用进一步提升了形状特征的预测价值，通过容积扫描获取的肿瘤表面粗糙度、球形度等三维特征，较二维特征对BRAF突变的预测AUC可提升8%-12%。纹理特征描述图像灰度的空间分布关系，反映肿瘤内部的微观异质性，常用算法包括灰度共生矩阵（GLCM）、灰度游程长度矩阵（GLRLM）、灰度区域大小矩阵（GLSZM）等。BRAF突变肿瘤内部细胞排列紊乱、纤维间质增生及微钙化分布不均，会导致纹理特征的复杂度显著升高。研究发现，GLCM中的熵值、对比度在BRAF突变型肿瘤中明显升高，而能量、相关性则显著降低，其中熵值每升高1个单位，BRAF突变风险增加1.76倍。GLRLM中的短游程优势、高灰度级游程优势也与突变状态显著相关，这与肿瘤内部微小钙化、细胞密集区形成的短灰度游程模式一致。小波变换特征则通过多尺度分解图像，捕捉不同频率下的细节信息，高频子带的纹理特征能够反映更细微的肿瘤结构异质性，对BRAF突变的预测价值往往高于传统纹理特征。二、深度学习在超声影像特征自动提取与预测中的应用进展传统影像组学依赖手动分割肿瘤区域，存在分割一致性差、特征提取流程复杂、易受人为因素干扰等局限性，而深度学习技术可实现端到端的特征学习，无需人工设计特征，在超声影像分析领域展现出显著优势。目前用于BRAF突变预测的深度学习模型主要分为卷积神经网络（CNN）、Transformer及多模态融合网络三大类。卷积神经网络是最常用的超声影像分析模型，其中LeNet、AlexNet等基础网络早期被用于简单的图像分类任务，随着网络结构的优化，ResNet、DenseNet、EfficientNet等深度CNN逐渐成为主流。针对超声图像噪声多、对比度低的特点，研究者通常会对网络进行针对性改进：一方面在输入层加入图像预处理模块，通过自适应直方图均衡、非局部均值去噪等算法提升图像质量；另一方面在网络中加入注意力机制，引导模型重点关注肿瘤区域及边缘等关键部位，抑制无关背景噪声的干扰。2023年发表在《Radiology》的一项多中心研究，纳入来自5个中心的1872例PTC患者超声图像，采用加入注意力模块的ResNet-50模型预测BRAF突变，在内部验证集AUC达0.83，外部验证集AUC也达到0.79，显著优于传统影像组学模型的0.71。针对小样本数据问题，迁移学习技术被广泛应用，通过在大规模自然图像或其他医学图像数据集上预训练网络权重，再用甲状腺超声数据微调，可有效提升模型的泛化能力，即使在仅100例左右的小样本数据中，也能获得AUC>0.75的预测性能。Transformer模型凭借其全局信息建模能力，近年来逐渐被应用于超声影像分析。与CNN侧重局部特征提取不同，Transformer通过自注意力机制能够捕捉图像中远距离区域的特征关联，更适合分析肿瘤整体异质性及边缘与内部的空间关系。2024年国内团队提出的超声专用Swin-Transformer模型，通过分层窗口注意力机制降低计算复杂度，同时引入超声影像领域先验知识约束注意力权重，在1423例多中心数据集上预测BRAF突变的AUC达0.85，较同规模ResNet模型提升2.3个百分点，且对低分化、微小癌等特殊亚型的预测准确性提升更为显著。不过Transformer模型通常需要更大规模的训练数据，在小样本场景下性能容易出现波动，如何与CNN的局部特征提取优势结合，构建混合架构模型是当前的研究热点。为进一步提升模型性能，研究者开始探索多尺度、多视图的深度学习融合方法。甲状腺超声检查通常会采集横切面、纵切面等多个视角的图像，部分还会包含弹性超声、超声造影等功能成像数据。多视图融合网络通过分别提取不同切面图像的特征，再通过特征级或决策级融合整合互补信息，可有效降低单一切面信息不足带来的预测偏差。一项纳入892例患者的研究显示，融合横、纵两个切面图像特征的CNN模型，较单切面模型的预测AUC从0.78提升至0.82，召回率提升9.1%。融合弹性超声应变比、造影剂达峰时间等功能参数后，模型AUC可进一步提升至0.86，说明不同模态超声信息的融合能够提供更多与突变相关的互补特征。三、临床特征与影像特征融合的价值与实现路径仅依靠影像特征预测BRAF突变存在一定局限性，因为BRAF突变不仅影响肿瘤影像学表现，还与患者的临床特征、实验室检查结果密切相关，将多源信息融合能够进一步提升预测模型的准确性与临床适用性。与BRAF突变相关的临床特征主要包括人口学特征、血清学指标及临床病史三大类。人口学特征中，年龄是明确的相关因素，多项研究显示45岁以上PTC患者BRAF突变率显著高于年轻患者，且年龄每增加10岁，突变风险升高1.23倍；性别方面虽然整体突变率无显著差异，但男性患者中突变型肿瘤的侵袭性相关特征更明显。血清学指标中，术前促甲状腺激素（TSH）水平与BRAF突变呈正相关，TSH>2.5mIU/L的患者突变风险是正常水平患者的1.89倍，这可能与TSH通过激活TSH受体促进MAPK通路活化，与BRAF突变产生协同致癌作用有关；甲状腺球蛋白（Tg）、抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平也与突变状态存在相关性，突变型患者的术前Tg水平平均高出野生型患者1.7倍。临床病史方面，桥本甲状腺炎背景、颈部放射线暴露史、家族甲状腺癌病史均会显著升高BRAF突变概率，其中放射线暴露史患者的突变风险可升高3.2倍。临床特征与影像特征的融合方式主要分为数据级融合、特征级融合和决策级融合三种。数据级融合是在模型输入层直接将临床特征与图像数据拼接，这种方式实现简单，但两类数据异质性强，容易导致模型训练不稳定，目前应用较少。特征级融合是当前的主流方式，分别通过深度学习网络提取影像特征，通过全连接层对临床特征进行编码，再将两类特征映射到同一特征空间进行拼接，后续通过全连接层完成分类预测。为了更好地挖掘两类特征的交互作用，研究者通常会引入注意力机制自动学习不同特征的权重，对预测贡献大的特征赋予更高权重，抑制冗余特征的干扰。2022年《EuropeanRadiology》发表的研究构建了融合12项临床特征与CNN影像特征的模型，预测BRAF突变的AUC达0.87，较单纯影像模型提升0.05，较单纯临床模型提升0.18，且在直径<1cm的微小癌亚组中AUC仍可达0.82，显著优于单一模态模型。决策级融合则是分别训练影像模型和临床模型，再通过加权投票、逻辑回归等方法融合两个模型的输出结果，这种方式灵活性高，适合影像和临床数据来自不同数据集的场景，且单个模型更新时无需重新训练整个融合模型，更便于临床落地部署。临床特征的加入不仅提升了模型预测性能，还提高了模型的临床可解释性。通过特征重要性分析可以发现，当影像特征显示肿瘤边缘不规则、纹理熵值高，同时结合患者年龄>55岁、TSH水平升高、合并桥本甲状腺炎等临床特征时，模型预测BRAF突变的置信度可超过90%，这种多维度证据的组合更符合临床医师的决策逻辑，更容易被临床接受。部分研究还构建了可视化的列线图，将影像组学评分与临床特征量化为对应的风险得分，直观展示每个因素对突变风险的贡献程度，进一步提升了模型的临床实用性。四、当前研究面临的挑战与未来发展方向尽管深度学习与多特征融合在甲状腺癌BRAF突变预测领域已取得显著进展，但目前研究仍处于临床前验证阶段，距离大规模临床应用仍存在多方面挑战。首先是数据集的异质性问题。不同医疗机构的超声设备型号、扫查参数、医师操作习惯存在显著差异，导致图像质量与成像风格差异较大，单一中心训练的模型在外部验证时性能往往出现明显下降。目前公开的甲状腺超声标注数据集规模普遍较小，且多数未配套基因检测数据，缺乏大规模多中心、多设备的标注数据集是制约模型泛化性提升的核心瓶颈。此外，数据集的标注质量参差不齐，肿瘤分割边界的一致性、BRAF突变检测的金标准统一性都需要进一步规范，部分研究中突变检测采用不同的测序平台，阈值设定不统一，也会对模型训练产生干扰。其次是模型的可解释性不足。深度学习模型的“黑箱”特性是临床应用的主要障碍之一，临床医师无法理解模型预测的依据，也就难以信任模型输出的结果。目前多数研究仅关注模型的预测性能指标，对模型的可解释性研究不足，虽然部分研究通过类激活映射（CAM）方法可视化模型关注的图像区域，但只能提供宏观的区域解释，无法说明具体哪些图像特征与突变相关，也无法解释临床特征与影像特征的交互作用机制。如何构建可解释的融合模型，明确不同特征的贡献权重及生物学意义，是未来需要重点突破的方向。第三是临床应用场景的适配性不足。现有多数研究是基于回顾性数据开展的，纳入的病例通常经过严格筛选，排除了图像质量差、合并其他甲状腺疾病的病例，与真实临床场景存在较大差距。真实世界中超声图像存在大量伪影、肿瘤边界不清、合并结节性甲状腺肿等复杂情况，模型在这些场景下的鲁棒性尚未得到验证。此外，现有模型多为单任务预测，仅输出BRAF突变状态，而临床实际中还需要同时评估淋巴结转移风险、复发风险等多个预后相关指标，如何构建多任务联合预测模型，一次输出多个临床需要的关键信息，将显著提升模型的临床价值。未来研究的核心方向主要集中在三个方面：一是构建大规模标准化数据集，联合多家医疗机构统一数据采集标准、标注规范与基因检测流程，建立包含数万例以上多中心、多设备数据的公共数据集，为模型训练与验证提供数据基础；二是发展更高效的多模态融合与可解释AI技术，通过图神经网络、因果学习等方法挖掘影像特征与临床特征的内在关联，明确预测特征的生物学意义，实现模型预