丁型肝炎防治专家共识

丁型肝炎防治专家共识摘要:丁型肝炎是乙型肝炎病毒与丁型肝炎病毒共感染或重叠感染所致,是进展最快、最为严重的病毒性肝炎。为规范我国丁型肝炎筛查、诊断、治疗及预防工作,中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会与中华医学会肝病学分会组织相关专家,在系统阐述了丁型肝炎的病原学、自然史与发病机制、流行病学的基础上,围绕筛查、诊断、治疗和预防提出规范化推荐意见,以期为我国丁型肝炎的防治实践提供科学指导,助力实现消除病毒性肝炎公共卫生危害的总体目标。关键词:丁型肝炎;丁型肝炎病毒;筛查;诊断;治疗;预防据世界卫生组织(WorldHealthOrganiza-tion,WHO)估计,全球慢性乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染者中,有近4.5%(约1200万例)患者合并有丁型肝炎(丁肝)病毒(hepatitisDvirus,HDV)感染[1]。HDV是HBV的卫星病毒,其无法独立完成生命周期,必须依赖HBV包膜蛋白才能进行包装和感染,在个体间主要经血液传播[2]。丁肝是由HDV和HBV同时感染,或在慢性HBV感染基础上重叠感染HDV而引起的病毒性肝炎。HBV合并HDV感染是病毒性肝炎中进展最快且最为严重的疾病,会显著增加患者发生肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝移植以及肝病相关死亡的风险[3]。随着科学技术的进步,对丁肝的病原学、临床诊断、治疗和预防等方面的研究取得较大进展,临床和公共卫生领域对丁肝的规范化筛查、诊断、治疗及预防亦提出迫切需求。为响应WHO2016年提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的愿景,促进我国消除病毒性肝炎工作的实施,落实《中国防治病毒性肝炎行动计划(2025—2030年)》,中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会、中华医学会肝病学分会组织国内公共卫生、临床和临床检验医学等领域专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,经过充分讨论,形成此共识,旨在为我国丁肝防治实践提供指导意见,供相关医务人员在进行HDV感染筛查、诊断、治疗和预防时参考。本共识涉及的相关术语和定义见表1。1病原学HDV是一种缺陷型RNA病毒,需要以HBV的包膜蛋白作为其外膜才能感染肝细胞,完成病毒颗粒的组装和释放[2]。因此,HDV感染仅发生在存在HBV感染的情况下。1977年意大利Riz-zetto等[4]学者首次在患有严重肝炎的HBV感染者肝组织中发现该病原体。HDV是迄今已知可感染人类基因组最小的病毒[5],长度约为1.7kb,不编码任何病毒复制所需的酶类及外膜蛋白,仅含单一开放阅读框,编码丁肝抗原(hepatitisδantigen,HDAg)。其完整生活史如图1所示。HDV首先通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparansulfateproteoglycan,HSPG)黏附于肝细胞表面,然后通过病毒大包膜蛋白(largehepatitisBsur-faceantigen,L-HBsAg)上的HBV前S1抗原(preS1antigenofHBV,PreS1)结构域与HBV的共同细胞受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(Na+-taurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP)特异性结合,从而介导病毒进入肝细胞[6]。在肝细胞核内,HDVRNA利用宿主RNA聚合酶II进行滚环复制,并产生小δ抗原(smallδantigen,S-HDAg)或大δ抗原(largeδanti-gen,L-HDAg)调控病毒复制,二者与HDVRNA基因组结合形成新的RNP复合体。最终被HBV的三种包膜蛋白(large-/medium-/small-HBsAg,L-/M-/S-HBsAg)包裹,组装为成熟病毒颗粒释放到细胞外,见图1。HDV基因组具有高度的变异性,目前已知有8种基因型,每种基因型又包含2~4个亚型,各基因型之间的序列差异约为35%[7]。基因型1是全球主要流行的基因型,也是我国主要流行基因型,其他基因型呈地域性分布,如基因型2常见于亚洲(尤其是东南亚)、中东地区和俄罗斯,基因型3流行于亚马逊盆地,基因型4在我国台湾地区和日本有报道,基因型5~8主要流行于非洲[8]。2自然史和发病机制2.1自然史HDV感染主要分为共感染(coin-fection)和重叠感染(superinfection)两种类型。共感染是指人体同时感染HBV和HDV,其通常会引起急性病毒性肝炎,多为自限性且病程较短。临床表现为无症状、轻度肝炎至急性肝衰竭,极少数可发展为暴发性肝炎[10]。急性HBV/HDV共感染的潜伏期为3~7周,随后进入急性期(7~32周),期间可检测到血清丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)伴/不伴总胆红素的双相升高,两次间隔约2~5周。通常情况下,90%~95%的患者在急性感染恢复期和病毒清除期可完全清除这两种病毒感染,仅有约5%的感染者会转为慢性HDV感染[11-12]。重叠感染是指已存在慢性HBV感染的个体,再感染HDV。HDV的重叠感染会导致严重的急性病毒性肝炎,但仅少数表现为自限性急性肝炎,多达90%的感染者会发展为慢性HDV感染[13]。在临床上,慢性HDV感染者可能会出现非特异性症状或者无明显症状。慢性丁型病毒性肝炎(chronichepatitisD,CHD)被认为是一种最严重的病毒性肝炎。与HBV单一感染相比,HBV和HDV的合并感染可更快地进展为肝硬化或肝癌,可在诊断后的5年内发展为肝硬化,10年内发生肝癌[14],超过50%确诊为慢性HDV感染者将在10年内死于肝脏相关疾病[15-16]。然而,近期也有研究发现,少部分慢性丁型病毒性肝炎患者仅表现为轻度的慢性肝炎症状,疾病进展较慢[17]。相比于HBV单一感染,HBV/HDV合并感染者发生肝硬化的风险增加2~3倍,且通常累及年轻患者群体[3,8],发生肝癌的风险增加3~6倍[18],发生肝功能失代偿、肝移植和死亡风险分别增加2倍[14,19]。据估计,全球范围内约有1/6的肝硬化病例和1/5的肝癌病例,是由慢性乙肝患者合并感染HDV所致[20]。持续的HDVRNA病毒血症是慢性HDV感染者进展为肝硬化和发生死亡的独立危险因素[21]。其他与慢性HDV感染患者长期结局相关的预测因素有:男性、高龄、合并人类免疫缺陷病毒(hu-manimmunodeficiencyvirus,HIV)或丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染、HBV复制、晚期肝病、ALT/天门冬氨酸氨基转氨酶(aspar-tateaminotransferase,AST)和γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase,GGT)水平升高、胆碱酯酶下降、酗酒、糖尿病及肥胖等[22-23]。也有研究报告出生地[24]、HDV基因1或3型感染[25-26]和HBV基因型[24]是影响疾病转归的相关因素。2.2发病机制HDV具有严格的嗜肝性,其感染和复制仅限于肝细胞,因此感染所致的病理改变局限于肝脏。目前对HDV感染的致病机制尚未完全阐明。现有证据表明,HDV本身对感染肝细胞无直接的细胞病变效应,病毒引起的免疫反应可能是HDV感染所致的肝损伤和炎症的主要机制[2,27-28]。炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HDV感染者进展为肝硬化甚至肝细胞癌的重要因素。3流行病学HDV的传播途径与HBV相似,可通过接触感染者的血液或其他体液(例如精液)进行传播,也可经性接触传播。母婴垂直传播虽有可能发生,但较为少见[29]。HDV也可在流行地区的家庭内传播。HDV感染呈世界性流行。根据WHO发表的《2026年全球肝炎报告》[1],全球估计有约1200万人感染HDV。HDV感染的高流行区域包括蒙古、摩尔多瓦共和国、中亚、东欧、西非与中非、亚马逊流域及部分太平洋岛屿[20]。这些地区的高感染率可能是由多种因素造成的,包括受人口流动模式、社会经济条件、乙肝疫苗接种的时机和覆盖范围,以及不同HDV基因型之间的差异影响[17]。由于筛查率和诊断率较低,全球HDV流行率和疾病负担的准确数据仍旧缺乏。目前,我国HDV感染呈现低流行状态,但准确的流行病学数据尚不明确。HDV的感染率研究因所调查的历史时期、地理区域、和研究对象群体的不同而有所差异。1992年和1996年的HDV流行率调查结果显示,我国乙肝表面抗原(hepati-tisBsurfaceantigen,HBsAg)携带者中抗-HDV的流行率分别为1.15%[30]和1.46%[31],此后暂无全国性的HDV流行情况调查数据。近年来,我国一些地区性和单中心的研究报告显示,HBsAg阳性人群的抗-HDVIgG的阳性率约为0.1%~16.1%,HDV感染存在地区性差异[32-41]。HDV感染高风险的人群主要包括血液透析患者、HCV或HIV感染者、静脉药瘾者、男性同性行为者、性工作者、HDV感染高发地区的个体、HDV感染者的家庭成员或伴侣等[20]。另外,HDV感染在慢性乙肝、乙肝相关肝硬化和肝细胞癌患者中的几率分别是无症状慢性HBV感染者的3.56、6.75和5.61倍,HDV感染与HBV相关肝病严重程度呈显著正相关[3]。4筛查开展HDV的早期筛查是管控HDV感染和阻断疾病进展的首要环节。不同国家及学术组织推荐采用两种HDV筛查策略:第一种是对所有HB-sAg阳性者进行抗-HDV的血清学筛查[17,42-46],第二种是基于HDV感染风险的筛查[47]。近期的研究提示,第二种基于感染风险的HDV筛查策略可能会遗漏相当比例的HDV感染者[48]。而第一种推荐对所有HBsAg阳性个体进行抗-HDV普遍筛查的国家,实际的HDV筛查率也很低[49]。这两种策略下的HDV筛查率均未达到筛查策略制定的目标[50]。这一状况可能与感染者和医务人员对HDV的认知不足,缺乏标准化的诊断检测方法,以及缺乏有效的治疗手段有关。HDV触发检测可提高早期筛查率和诊断率,最新几项来自欧洲的研究数据表明,在HBsAg阳性人群中进行抗-HDV普遍筛查,HDV筛查率为7.6%~40%,而采用HDV触发检测后,筛查率显著提升至83%~99.4%[49,51-53],提示触发检测模式是提高HDV筛查率的有效策略。上述不同筛查策略与检测方法已有相应循证研究支持[54-55]。我国HDV的诊断率和治疗率均很低,基层诊疗能力不足。考虑到我国HBV的慢性感染者数量巨大,全面深入调查我国HDV感染情况有现实意义。随着HDV诊断方法逐渐可及,以及新的丁肝治疗性药物上市,有必要对所有HBsAg阳性携带者(尤其是HDV感染高风险人群)至少进行1次抗-HDV筛查,对于持续面临HDV暴露风险的人群,应每年进行重复筛查。目前,在我国HDV感染高发病地区和高风险人群中,应制定与实施标准化的基于实验室的HDV触发检测筛查方案:在HBsAg检测结果呈阳性后,进行抗-HDV(总抗或IgG)的触发检测;若抗-HDV初筛阳性,则进一步进行HDVRNA触发检测。此外,具备HDVRNA检测能力的机构可在HBsAg检测结果呈阳性后直接进行HDVRNA核酸检测,尤其在免疫抑制和HDV感染高风险人群中,通过直接检测HDVRNA可提高诊断效率。建议将HDV筛查纳入现有的国家或重点地区的乙肝筛查项目中,推进开展“多病共检”,以整合防控资源,健全HDV的主动监测网络,主动上报明确诊断的HDV病例,提高筛查覆盖率和效率。筛查应配合适当的咨询,并用于指导进一步的评估、转诊、实现与治疗的相衔接。依据血清/血浆HDVRNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度,同时结合年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险,并决定是否需要启动抗病毒治疗。应将确诊的慢性HDV感染患者纳入慢性HBV感染分级管理,初次评估要询问患者的肝硬化和肝癌家族史、饮酒史以及免疫接种史,并定期对患者评估和随访。5诊断HDV感染的诊断需结合血清学检测抗-HDV(抗-HDVIgM、抗-HDVIgG或总抗)和HBV标志物,以确定既往或现症HDV感染;同时通过定性或定量血清/血浆HDVRNA核酸检测以明确是否为活动性感染。HBsAg阳性人群中HDV感染的筛查与诊断流程见图2。丁肝的诊断可基于临床症状、体征和实验室检查(病毒学检查、肝功能检查等),结合流行病学资料进行,但确诊则须依赖患者血清/血浆和(或)肝组织中HBV和HDV生物学标志物的检测。丁肝在临床症状、生化指标以及组织学特征上并不具有特异性[10],其症状和体征与其他类型的病毒性肝炎难以区分。其临床表现可有发热、乏力、食欲减退、肝区不适或隐痛、恶心和呕吐等非特异性症状[13],部分急性患者可有肝脏肿大、触痛或叩痛。慢性患者可有脾大、肝掌、蜘蛛痣等。少数患者可出现黄疸;部分患者无明显症状。急性丁肝的诊断:急性HBV/HDV共感染表现为急性乙肝与急性丁肝的并发,症状体征重叠出现,不能区分。一般有明确的流行病学史(就诊前6个月内的输血史、应用血液制品史或明确的HDV暴露史)。同时可检测到急性HBV感染标志物(HBsAg、抗-HBcIgM、抗-HBcIgG)以及急性HDV感染的标志物(HDAg、抗-HDVIgM、IgG及血清/血浆HDVRNA)[56],而血清ALT伴/不伴总胆红素的双相升高。慢性丁肝的诊断:HDV感染持续6个月或更长时间,或有6个月以前的流行病学史。HBsAg阳性,血清抗-HDV阳性和病毒核酸HDVRNA阳性,并伴有ALT水平升高。当ALT水平正常时,是否符合慢性肝炎还可通过肝脏组织病理学检查判断,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合判断。肝活检病理诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。有报道血清抗-HDVIgM水平与HDV相关炎症及生化指标反映的疾病活动相关,但与肝病分期等无显著关联[57-58]。6实验室检查丁肝的实验室检查除肝功能检查外,主要包括血清学和病毒学检查。6.1血清学检测血清抗-HDV检测:抗-HDV包括IgM和IgG,血清抗-HDV检测是筛查HDV感染的首选方法。目前,临床可选择的检测方法包括免疫印迹法、放射免疫法、酶联免疫吸附试验(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)和化学发光免疫分析(如磁微粒化学发光法)[59],以检测特异性的抗-HDVIgG、抗-HDVIgM,或总抗-HDV。此类检测技术具有较高的敏感性及特异性,已有商业化试剂盒应用于临床,成为丁肝诊断和流行病学调查的有效工具。临床上,抗-HDVIgM阳性通常提示近期急性感染,或慢性感染近期有炎症活动,但因其持续时间较短(通常仅2周~2个月),难以区分HDV的急、慢性感染。在急性感染期,抗-HDVIgM血清水平在症状出现后2~3周可检测到,滴度较高,并在急性感染后期迅速下降[60-61]。抗-HDVIgG的产生晚于抗-HDVIgM,在急性HDV感染者的缓解期和慢性HDV感染者中均可检测到血清抗-HDVIgG,其滴度较高、较稳定、且较IgM更易检出,更适合临床应用。近年来,抗-HDVIgG检测试剂的敏感度和特异度显著提高,抗-HDVIgG阳性已成为诊断HDV感染的可靠指标[62]。在HDV感染诊断中进行HDV抗体检测时,应优先采用抗-HDVIgG或总抗体[63],仅检测抗-HDVIgM易造成漏诊。除此之外,正在开发的HDV抗体胶体金试纸检测法[64-65],其检测准确性与ELISA法基本相当,且具备操作便捷、无需专用仪器等优势,可在采样现场快速完成检测,未来具有重要的应用价值。HDV抗原(HDAg):HDAg是HDV感染的诊断标志物之一,血清中HDAg在HDV感染的急性期(抗体出现前约2周)仅暂时出现;而在慢性感染时,血清中HDAg滴度低,且会与抗-HDV结合形成抗原-抗体复合物影响阳性检出率,灵敏度欠佳。因此,临床上检测血清HDAg的应用价值和实用性有限。此外,由于HBV感染对HDV感染者的诊断、结局及疾病进展均具有重要影响[66],应常规检测相关HBV血清学标志物,包括HBsAg、HBeAg和抗HBc-IgM等。在慢性HDV感染者中,常可检测到非特异性自身抗体,但其临床意义尚不明确[67]。6.2病毒学检测HDVRNA作为病毒活跃复制的直接标志物,可确定是否存在活动性的HDV感染,也是评估和监测抗病毒治疗效果的重要定量指标。临床上,血清/血浆HDVRNA检测是诊断HDV感染最可靠的指标。HDVRNA检测通常采用反转录聚合酶链式反应(reversetranscrip-tion-polymerasechainreaction,RT-PCR),近年来,已有多种自建和商业化的RT-PCR方法,可用于HDVRNA的定性和定量检测。这些方法依赖于与DNA结合的荧光染料或探针技术,扩增靶标位于HDV中高度保守的HDAg区域或核酶区域。然而,HDV环状基因组具有高GC含量和分子内的碱基配对,形成稳定的二级结构,不同HDVRNA检测方法在性能特征上存在显著差异,主要影响因素包括:病毒RNA的提取和逆转录效率;各HDV基因型之间序列高度变异,引物/探针设计困难;自动化程度不足,增加结果变异[68]。因此,亟需开发对所有HDV基因型均具有较高准确性和可靠性的全自动HDVRNA定量检测方法。鉴于HDV流行地区多为偏远或医疗条件有限的地区,应同步推动即时检测(point-of-caretesting,POCT)技术的应用,以提升HDV的诊断可及性。建议使用经WHOHDVRNA国际标准品溯源的标准化的HDVRNA实时定量检测方法,用于活动性HDV感染的准确诊断及抗病毒治疗疗效的动态监测。此外,HBV复制可能促进HDV感染者的疾病进展,因此应监测HDV感染者HBV病毒复制水平,并根据目前的慢性乙肝防治指南进行抗病毒治疗的选择。6.3血清生化检查转氨酶(ALT/AST)与GGT水平升高是慢性HDV感染者肝脏疾病进展的高风险因素。转氨酶可作为疾病活动度的间接标志物,其水平与组织学上坏死-炎症程度相关,但在疾病后期(尤其是肝硬化阶段)其水平可能下降[69]。相反,GGT升高与肝硬化呈正相关[58]。7肝纤维化无创检查在慢性病毒性肝炎中,常用的无创检查包括:肝纤维化血清标志物检测[如天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(aspartateaminotransferasetoplateletratioindex,APRI)、纤维化-4指数(fi-brosis-4index,FIB-4)等]和影像学肝脏硬度值测定(liverstiffnessmeasurements,LSM)。LSM主要包括基于超声技术的瞬时弹性成像(transientelastography,TE)、点剪切波弹性成像(pointshearwaveelastography,p-SWE)、二维剪切波弹性成像(2Dshearwaveelastography,2D-SWE),以及磁共振弹性成像(magneticresonanceelastog-raphy,MRE)。血清纤维化评分的诊断效能通常低于TE。在HDV感染中,振动控制瞬时弹性成像(vibration-controlledtransientelastography,VCTE,FibroScan®)的诊断效能与在HBV和HCV感染中相当,表明其是评估HDV相关肝脏纤维化的有效无创工具[70]。然而,在肝脏炎症活动明显的慢性HDV感染患者中,肝纤维化血清标志物和VCTE结果可能会高估纤维化程度[71]。因此,对于慢性丁肝患者,无创检测方法尚未在多中心大规模临床研究中得到系统验证,解读结果时需结合临床综合判断。8影像学检查常用的影像学诊断方法包括腹部超声检查、电子计算机断层成像(computedtomography,CT)和磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI或MR)等,主要目的是监测慢性HDV感染肝硬化疾病进展情况,发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。对于慢性HDV感染者,当影像学已明确提示肝硬化特征(如肝硬化结节、门静脉高压表现等)时,可直接确诊肝硬化,无需进行肝活组织检查(肝活检)。9病理组织学检查肝活检是精准评估肝脏疾病的标准方法,能够对坏死性炎症和纤维化进行明确的分级和分期。检测肝组织内HDVRNA和HDAg,可用于评估HDV感染的负荷。HDVRNA的检测主要采用原位杂交和实时定量RT-PCR;而HDAg的检测主要包括免疫组织化学和免疫印迹法。丁肝的组织病理学与其他病毒性肝炎相似。对于慢性HDV感染者的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期,可参考国内现行的慢性乙肝防治指南。肝活检侵入性高,操作要求高,且可能引发并发症[72],因此不建议用于HDV感染的常规临床诊断和监测慢性丁肝的病情进展。但若肝活检结果可能影响临床或治疗决策,特别是当影像学与血液检查结果存在矛盾,或需明确多种肝病共存情况下HDV的影响时,应考虑进行肝活检[17]。10治疗10.1治疗目标和终点HDV感染治疗的目标为减缓肝脏疾病进展,最大限度降低肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌及肝脏相关死亡的发生率[73],同时改善患者的长期生活质量[74]。驱动慢性丁肝疾病进展的主要因素为肝脏中HDV的持续复制,其水平与不良临床结局密切相关[21-22,75-77]。在慢性病毒性肝炎中,ALT是肝细胞坏死和炎症活动的直接生化标志,其水平持续升高提示肝病进展风险显著增加,而其复常则意味着疾病进展风险降低。因而,外周血HDVRNA水平下降且ALT复常,可作为预测临床长期获益的指标。目前,在慢性HDV感染治疗药物的临床试验中,这一复合终点常被用作评估药物疗效的“替代”终点[78-80]。对于以长期治疗抑制病毒为目标的治疗方案,以治疗期间HDVRNA检测不到或下降≥2log10,且ALT复常作为疗效替代终点;而对于有限疗程治疗方案,则以治疗结束后6个月时HDVRNA检测不到且ALT复常作为主要疗效终点。尽管这些终点在临床实践中尚缺乏完整验证,但仍可合理用于慢性HDV感染患者的临床管理。10.2抗病毒治疗的适应证血清/血浆HDVRNA阳性的患者需要抗病毒治疗。10.3急性HDV感染的治疗急性HDV感染绝大多数为自限性的,少部分会进展为暴发性或急性肝衰竭。因此,治疗原则仍以对症支持性疗法为主,尚无经临床研究证实有效的特异性抗病毒方案。对于病情较重、出现凝血功能障碍或黄疸急剧加深的患者,可考虑使用核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]抑制HBVDNA复制,以降低进展为肝衰竭的风险[81]。干扰素曾被尝试用于治疗暴发性丁肝,但疗效并不理想[82]。另外聚乙二醇干扰素α(peginterferonα,PEG-IFNα)存在引发严重急性肝炎并导致急性肝衰竭的风险,不建议使用[83]。对于进展为暴发性肝衰竭的患者应尽早评估肝移植。10.4慢性HDV感染的治疗慢性HDV感染者原则上都需要抗病毒治疗。10.4.1NAs治疗NAs常用于管理慢性HBV感染,但对HDV感染无直接抑制作用[84]。在慢性HDV感染者中,HBV活跃复制(HBVDNA>2000IU/ml)可能促进其疾病进展,对预后产生不利影响[66],因此推荐HDV感染者按照现行的慢性乙肝防治指南使用NAs来抑制HBV的复制。此外,HBV与HDV的复制水平在感染过程中可能出现显著波动[69,85-86],在肝病晚期阶段,HDV病毒载量的下降或转阴,可能与HBV复制再激活相关[86]。因此,对于代偿期肝硬化患者,若血清中检测到HBVDNA,应立即启动NAs治疗;对于失代偿期肝硬化患者,无论是否存在HBV病毒血症,均应启动NAs治疗[87]。10.4.2抗HDV感染治疗近年来,HDV治疗药物的研发进展迅速。全球范围内,有两种针对慢性HDV感染的药物已获批上市。另外,还有多种新药处于临床试验阶段,包括病毒进入抑制剂、单克隆抗体、siRNA、病毒组装抑制剂及HBsAg释放抑制剂等。立贝韦塔单抗注射液(Libevitug或HH-003)是我国2026年获批上市的全球首个靶向HBV表面抗原大蛋白PreS1区域的全人源单克隆抗体药物,通过特异性结合HBV/HDV包膜PreS1区域,阻断病毒与肝细胞NTCP受体结合,抑制病毒进入肝细胞,中和病毒感染[88-89]。临床推荐剂量为10mg/kg(体质量),每两周静脉输注给药一次。另外根据患者的个体情况并经有经验的医生评估后可增加至每次20mg/kg(体质量)。最佳治疗疗程尚待确定,基于IIb期研究,一般推荐治疗周期为48周。一项国际多中心、随机、对照、开放标签关键临床IIb期研究(HH003-204,NCT05861674)共纳入100例慢性HDV感染者,按2∶2∶1比例随机分配至HH-00310mg/kg组,HH-00320mg/kg组和对照组,所有组接受富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)用于HBV感染的背景治疗。治疗24周后,HH-00310mg/kg和20mg/kg组HDVRNA病毒学应答率分别为35.5%和42.5%,病毒学和ALT生化学复合应答率分别为32.4%和35.0%。治疗48周后,HDVRNA病毒学应答率分别提高至50.0%和60.0%,病毒学和ALT生化学复合应答率分别提高至44.1%和42.5%,ALT的复常率可达70.0%。另外立贝韦塔单抗治疗的受试者肝硬度显著得到了改善[90]。立贝韦塔单抗曾相继获得我国国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)与美国食品药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration,FDA)授予的突破性疗法认定,用于治疗慢性HDV感染。布来韦肽(bulevirtide,BLV)是一种合成的、由HBV表面抗原大蛋白PreS1结构域N端的47个氨基酸组成的肉豆蔻酰化脂肽,通过靶向结合肝细胞表面NTCP受体,阻断HBV/HDV病毒进入肝细胞[91]。BLV(2.0mg)和BLV(8.5mg)分别于2023年获得欧盟药品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMA)和2026年获得FDA的上市批准。BLV尚未在中国获批上市。2023年《EASL丁型肝炎临床实践指南》推荐伴有代偿期肝病的慢性HDV感染患者均应考虑接受BLV长期治疗(建议剂量2.0mg/d),但最佳剂量和疗程尚未明确[17]。BLV总体安全性良好,主要不良反应为血清总胆汁酸水平升高、注射部位反应、头痛及瘙痒。需要注意的是,BLV与NTCP结合部分阻断胆汁酸转运,可能引发胆汁酸相关的代谢效应,临床应用时应警惕潜在的药物相互作用,避免与NTCP底物联用[17]。目前仍在开发过程中的抗HDV药物还有:Brelovitug(BJT-778)[92-93]和Tobevibart(VIR-3434)[94],两者均为靶向HBsAg的单克隆抗体药物。在慢性丁肝患者的II期临床研究中,Brelovi-tug单药治疗以及Tobevibart联合Elebsiran(VIR-2218,一种靶向HBVRNA转录本、抑制HBV病毒蛋白合成的小干扰RNA)治疗均展现出良好的病毒学应答率,上述两项研究目前均已进入慢性丁肝患者的III期临床研究阶段。此外,还有多种作用机制的新药[95],包括靶向NTCP阻断病毒侵入肝细胞的贺普拉肽[96]和ABI-6250[97]、靶向PreS1阻断病毒进入的单克隆抗体药物GS-4321、抑制病毒的组装与分泌的法尼基转移酶抑制剂Lonafarnib[98-99]、聚乙二醇干扰素λ[100]、抑制HBV亚病毒颗粒组装和释放的核酸聚合物(如REP-2139)[101-103]以及小干扰RNA(如JNJ-3989和VIR-2218)[104]等。10.4.3PEG-IFNαPEG-IFNα以往被超适应证(off-label)用于HDV感染的治疗,以抑制病毒复制[17,105]。标准48周疗程治疗后持续病毒学应答率(治疗后6个月HDVRNA水平检测不到)为25%~30%[106-107],超过50%的应答者在后续长期随访中出现病毒学复发[108-109]。值得指出的是,受限于HDVRNA检测试剂和技术,上述研究中所采用的HDVRNA检测方法灵敏度不足(检测限为102~103IU/ml量级),部分低于检测下限的病毒未被检测到,可能导致应答率被高估[110-111]。PEG-IFNα的应用受限于疗效欠佳,不良反应显著(包括神经精神系统及血液系统不良反应)以及相关禁忌症(如晚期肝病或严重肝外疾病)[84,108-109]。10.4.4其他治疗HDV感染后导致肝细胞炎症坏死和肝纤维化是疾病进展的重要病理过程,因此抗炎、抗氧化、保肝治疗、抗纤维化治疗和调节免疫也可酌情选用。10.4.5特殊人群的治疗对于HDV相关失代偿肝硬化、终末期肝病患者,尚无获批的治疗方案,肝移植仍是重要的治疗选择。预防肝移植后HDV复发,可长期使用乙肝人免疫球蛋白(hepatitisBimmuneglobulin,HBIG)联合高耐药基因屏障NAs[112-113]。然而,最佳HBIG剂量及其给药方式尚未明确。11HDV感染者的监测和随访管理11.1未经治疗HDV感染者的监测在HDV感染者中,基线诊断评估对于准确界定HDV感染阶段、评估疾病活动性、纤维化分期及协同风险因素至关重要。对HDV感染状态和肝脏疾病进展的定期监测,有助于及时识别需要启动抗病毒治疗的指证。慢性HDV感染者应每3~6个月接受1次常规肝病评估;其病毒学标志物检查应包括HBsAg、HBVDNA与HDVRNA的定量检测。11.2治疗过程中的监测和结束后的随访HDV感染者在治疗期间应进行疗效和安全性监测,在治疗结束后应对停药患者进行密切随访以评估抗病毒治疗的长期疗效,监测停药后的反应和疾病进展,以及HCC的发生。治疗期间,建议每3个月采用标准化且经验证的RT-PCR方法定量检测HDVRNA水平1次,以评估治疗应答及维持情况[73];应至少每3~6个月检测1次生化ALT水平,以评估HDV抑制是否伴随ALT水平的下降;对于未接受NAs治疗的患者,建议每6个月检测1次HBVDNA[86]。肝功能应每3~6个月检查一次。对于肝硬化或ALT显著异常者,可酌情增加检查频率[17]。治疗结束后,应根据所采用的治疗方案制定个体化的HDVRNA和HBVDNA定量复测计划,以监测可能出现的HDV/HBV复制再激活或复发,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。同时应结合其他病毒学指标、肝功能指标及患者临床症状,综合评估患者停药后的反应。在治疗期间和治疗后应遵循相关的临床实践指南,监测HDV感染者肝脏相关的临床事件的发生(如肝硬化、HCC的发生),以实现肝纤维化、肝硬化、肝功能失代偿及HCC的早期筛查与干预[88]。在常规临床随访中不建议肝活检,除非治疗期间出现ALT异常升高,难以解释时,可通过肝活检进一步明确原因。12预防通过接种乙肝疫苗预防HBV感染,可间接预防HDV感染。对HBV/HDV合并感染母亲的新生儿,联合接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白可有效阻断母婴传播。此外,若HDV感染者的性伴侣或家庭成员对HBV易感,也建议接种乙肝疫苗。目前尚无疫苗可预防HBV感染者免于HDV重叠感染。因此,慢性HBV感染者预防HDV感染的有效措施是避免经血液或性接触暴露于HDV感染者[50]。13专家共识共识1:所有HBsAg阳性者至少应完成1次抗-HDV的血清学筛查。在实验室能力或其他资源有限,无法开展普遍的抗-HDV血清学检测的情况下,优先考虑在以下特定HBsAg阳性人群中进行抗-HDV的筛查:(1)慢性乙肝患者中经规范抗HBV治疗后,仍出现ALT水平异常或肝病进展,且已排除HCV等病毒感染和脂肪肝等代谢性肝病的人群;(2)慢性肝病发生急性失代偿的患者;(3)患有晚期肝病、临床表现提示有HDV感染(如HBVDNA低水平而ALT高水平)的患者;(4)有HDV感染流行率高地区的居住或旅行史,或已确证有HDV感染的家庭成员或伴侣;(5)持续面临HDV感染高风险的人群(如血液透析患者、HCV或HIV感染者、静脉吸毒者、男性同性行为者、性工作者)应每年进行1次抗-HDV的重复筛查。共识2:当HBsAg检测结果呈阳性后,进行抗-HDV(总抗或抗-HDVIgG)的检测;若抗-HDV阳性,则进一步触发进行HDVRNA的检测。也可在HBsAg检测结果呈阳性后直接进行HDVRNA核酸检测。共识3:HDVRNA是确证活动性HDV感染的“金标准”,所有抗-HDV阳性者(总抗或抗-HDVIgG),应进一步核酸检测HDVRNA,以明确是否为活动性HDV感染。共识4:建议将HDV筛查纳入现有的乙肝筛查项目中,推进开展“多病共检”,提高筛查率。共识5:在急性丁肝患者中,可检测抗-HBcIgM以区别是HBV/HDV共感染,还是HBsAg阳性者的HDV重叠感染。共识6:对于存在转氨酶(ALT/AST)和GGT水平升高、晚期肝病、持续HDV病毒血症、高水平血清HBVDNA和合并其他病毒感染,以及酗酒、肥胖、糖尿病等CHD患者,应作为重点加强随访和监测。共识7:血清/血浆HDVRNA阳性丁肝患者需要抗HDV治疗。共识8:鉴于慢性HBV合并HDV感染可加速肝脏疾病进展,推荐按照现行的慢性乙肝防治指南采用NAs对HDV感染者进行抗HBV感染的管理。共识9:对已确诊的慢性HDV感染伴代偿期肝病患者,优先推荐进行立贝韦塔单抗治疗,推荐剂量为10mg/kg(体质量),每两周静脉输注给药1次,根据患者的HDVRNA和ALT的动态变化,确定个体化治疗疗程,一般推荐治疗周期为48周。共识10:对已确诊的慢性HDV感染伴代偿期肝病患者,若不适合立贝韦塔治疗且对干扰素治疗耐受和无禁忌者,可考虑采用PEG-IFNα治疗,根据HDVRNA和ALT的动态变化及治疗的耐受性,确定个体化治疗疗程,一般治疗周期为48周(180μg,每周1次皮下注射)。共识11:慢性HDV感染者应每3~6个月接受1次常规肝病评估;其病毒学标志物检查应包括HBsAg、HBVDNA与HDVRNA的定量检测。共识12:治疗期间,建议每3月进行1次HDVRNA定量检测,以评估病毒学应答情况。生化ALT应至少每3~6个月检测1次,以评估HDV抑制是否伴随ALT水平的下降。共识13:治疗期间,对于HBVDNA检测不到且未接受NAs治疗的慢性HDV感染患者,建议每6个月检测1次HBVDNA,以及时发现HBV再激活。肝功能应每3~6个月检查1次。对于肝硬化或ALT显著异常者,可酌情增加检查频率。共识14:治疗结束后,应根据所采用的治疗方案制定个体化的HDVRNA和HBVDNA水平定期复测计划,以监测可能出现的HBV/HDV复制再激活或复发,若符合抗病毒治疗指征,及时启动治疗。共识15:对HBV/HDV合并感染母亲的新生儿,推荐联合接种乙肝疫苗和乙肝人免疫球蛋白以阻断母婴传播。对易感的其他高风险人群,也建议接种乙肝疫苗。14展望针对我国丁肝防治的现状与多重挑战,未来需采取多维度协同的综合防控策略:(1)提高对丁肝公共卫生危害的认识,采取积极的行动。持续扩大乙肝疫苗接种覆盖面,在HDV高流行区和人群中探索“筛查+补种”策略。(3)将HDV检测和病例发现措施纳入慢性乙肝的常规检测和治疗体系,并构建全国性、标准化的丁肝监测体系,开展HDV流行病学调查,准确掌握流行趋势与疾病负担。(4)推动HDV诊断试剂特别是HDVRNA定量检测的研发和使用,提升HDV检测试剂的标准化和可及性,完善丁肝诊断标准,强化高风险人群、高流行地区HBsAg阳性者的HDV筛查工作。尤其应关注POCTHDVRNA在医疗资源欠发达或人口稀疏区域的应用价值,以切实提升丁肝诊断可及性,并配套开展对基层医疗机构的规范化培训,保障检测质量与临床应用的规范性。(5)加强基层医院及非感染科医生的HDV认知培训,开发面向患者的科普材料,提升主动筛查意识,推动患者教育与临床实践的深度融合。(6)提高抗病毒治疗药品的可及性和可负担性,优化患者转诊与管理体系和路径。同时,对于抗病毒治疗后HDV感染者远期预后的改善,仍需上市后临床研究提供长期获益的证据支持,同步加强真实世界数据积累。此外,对已有治疗方式效果不佳的患者,在确保患者安全和尊重患者意愿的前提下,可考虑开展HDV的试验性治疗包括联合治疗。早筛查,早诊断,早治疗,助力我国早日实现消除病毒性肝炎危害的总体目标。参考文献[1]WorldHealthOrganization.Globalhepatitisreport[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2026.[2]UrbanS,Neumann-HaefelinC,LamperticoP.HepatitisDvirusin2021:virology,immunologyandnewtreatmentap-proachesforadifficult-to-treatdisease[J].Gut,2021,70(9):1782-1794.[3]MiaoZJ,ZhangSS,OuXM,etal.Estimatingtheglobalprevalence,diseaseprogression,andclinicaloutcomeofhepatitisdeltavirusinfection[J].JInfectDis,2020,221(10):1677-1687.[4]RizzettoM,CaneseMG,AricòS,etal.Immunofluores-cencedetectionofnewantigen-antibodysystem(delta/anti-delta)associatedtohepatitisBvirusinliverandinser-umofHBsAgcarriers[J].Gut,1977,18(12):997-1003.[5]FloresR,OwensRA,TaylorJ.Pathogenesisbysubvirala-gents:viroidsandhepatitisdeltavirus[J].CurrOpinVirol,2016,17:87-94.[6]YanH,ZhongGC,XuGW,etal.Sodiumtaurocholateco-transportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus[J].Elife,2012,1:e00049.[7]LeGalF,BrichlerS,DruganT,etal.Geneticdiversityandworldwidedistributionofthedeltavirusgenus:astudyof2152clinicalstrains[J].Hepatology,2017,66(6):1826-1841.[8]ChenHY,ShenDT,JiDZ,etal.PrevalenceandburdenofhepatitisDvirusinfectionintheglobalpopulation:asys-tematicreviewandmeta-analysis[J].Gut,2019,68(3):512-521.[9]Turon-LagotV,SavianoA,SchusterC,etal.TargetingthehostfornewtherapeuticperspectivesinhepatitisD[J].JClinMed,2020,9(1):222.[10]AsselahT,RizzettoM.HepatitisDvirusinfection[J].NEnglJMed,2023,389(1):58-70.[11]PanC,GishR,JacobsonIM,etal.Diagnosisandmanage-mentofhepatitisdeltavirusinfection[J].DigDisSci,2023,68(8):3237-3248.[12]TseligkaED,ClémentS,NegroF.HDVpathogenesis:un-ravellingAriadne'sthread[J].Viruses,2021,13(5):778.[13]FarciP,NiroGA.ClinicalfeaturesofhepatitisD[J].Se-minLiverDis,2012,32(3):228-236.[14]DaBL,HellerT,KohC.HepatitisDinfection:frominitialdiscoverytocurrentinvestigationaltherapies[J].Gastroen-terolRep(Oxf),2019,7(4):231-245.[15]FattovichG,GiustinaG,ChristensenE,etal.InfluenceofhepatitisdeltavirusinfectiononmorbidityandmortalityincompensatedcirrhosistypeB.TheEuropeanConcertedAc-tiononViralHepatitis(Eurohep)[J].Gut,2000,46(3):420-426.[16]NiroGA,SmedileA,IppolitoAM,etal.Outcomeofchro-nicdeltahepatitisinItaly:along-termcohortstudy[J].JHepatol,2010,53(5):834-840.[17]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonhepatitisdeltavirus[J].JHepatol,2023,79(2):433-460.[18]AlfaiateD,ClémentS,GomesD,etal.ChronichepatitisDandhepatocellularcarcinoma:asystematicreviewandme-ta-analysisofobservationalstudies[J].JHepatol,2020,73(3):533-539.[19]MuhammadH,TehreemA,HammamiMB,etal.Hepati-tisDvirusandlivertransplantation:indicationsandout-comes[J].WorldJHepatol,2021,13(3):291-299.[20]StockdaleAJ,KreuelsB,HenrionMYR,etal.TheglobalprevalenceofhepatitisDvirusinfection:systematicreviewandmeta-analysis[J].JHepatol,2020,73(3):523-532.[21]PalomA,Rodriguez-TajesS,NavascuesCA,etal.Long-termclinicaloutcomesinpatientswithchronichepati-tisdelta:theroleofpersistentviraemia[J].AlimentPhar-macolTher,2020,51(1):158-166.[22]RoulotD,BrichlerS,LayeseR,etal.Origin,HDVgeno-typeandpersistentviremiadetermineoutcomeandtreat-mentresponseinpatientswithchronichepatitisdelta[J].JHepatol,2020,73(5):1046-1062.[23]LutterkortGL,WrankeA,YurdaydinC,etal.Non-inva-sivefibrosisscoreforhepatitisdelta[J].LiverInt,2017,37(2):196-204.[24]KamalH,WestmanG,FalconerK,etal.Long-termstudyofhepatitisdeltavirusinfectionatsecondarycarecenters:theimpactofviremiaonliver-relatedoutcomes[J].Hepa-tology,2020,72(4):1177-1190.[25]SuCW,HuangYH,HuoTI,etal.GenotypesandviremiaofhepatitisBandDvirusesareassociatedwithoutcomesofchronichepatitisDpatients[J].Gastroenterology,2006,130(6):1625-1635.[26]MeloDaSilvaE,KayA,LobatoC,etal.Non-FHBV/HDV-3coinfectionisassociatedwithsevereliverdiseaseinWesternBrazilianAmazon[J].JMedVirol,2019,91(6):1081-1086.[27]SureauC,NegroF.Thehepatitisdeltavirus:replicationandpathogenesis[J].JHepatol,2016,64(1Suppl):S102-S116.[28]ProtzerU,MainiMK,KnollePA.Livingintheliver:he-paticinfections[J].NatRevImmunol,2012,12(3):201-213.[29]SellierPO,MaylinS,BrichlerS,etal.HepatitisBvi-rus-hepatitisDvirusmother-to-childco-transmission:aret-rospectivestudyinadevelopedcountry[J].LiverInt,2018,38(4):611-618.[30]戴志澄,祁国明.中国病毒性肝炎血清流行病学调查(上卷)1992—1995[M].北京:科学技术文献出版社,1997.[31]詹美云,刘善虑,易炎杰,等.我国丁型肝炎病毒分子生物学和血清流行病学的研究[J].医学研究通讯,1996,25(10):9-11.[32]王彦.我国丁型肝炎病毒感染情况调查和病毒分子特性研究[D].北京:中国疾病预防控制中心,2018.[33]詹美云,汤少华,马虹,等.我国25省市自治区丁型肝炎病毒感染的流行病学调查研究[J].病毒学报,1991(S1):93-99.[34]刘玉梅,郭小平,张慧敏,等.我国部分地区慢性HBV感染者HDV感染情况调查[J].临床肝胆病杂志,2023,39(4):795-803.[35]刘慧敏,谭朝霞,杨京,等.中国西南地区丁型肝炎的流行状况与临床特征分析[J].中华实验和临床病毒学杂志,2022:36(1):7.[36]RoggenbachI,ChiXM,LemppFA,etal.HDVseroprev-alenceinHBsAg-positivepatientsinChinaoccursinhotspotsandisnotassociatedwithHCVmono-infection[J].Viruses,2021,13(9):1799.[37]LiangXE,ChenQQ,TangH,etal.Prevalenceofhepati-tisDvirusantibodypositivityinChinesepatientswithchro-nichepatitisBvirusinfection[J].JClinTranslHepatol,2025,13(4):278-283.[38]PolarisObservatory.Adjustedestimateoftheprevalenceofhepatitisdeltavirusin25countriesandterritories[J].JHepatol,2024,80(2):232-242.[39]付春山,冯笑梅,迟秀梅,等.内蒙古自治区蒙古族聚集区丁型肝炎流行现状分析[J].临床肝胆病杂志,2023,39(5):1076-1080.[40]郑嵘炅,塔拉甫,邓泽润,等.新疆地区单中心乙型肝炎病毒感染者中丁型肝炎病毒感染的血清流行病学特点[J].中华肝脏病杂志,2022,30(10):1044-1049.[41]WangY,ShenGZ,LuRC,etal.TheprevalenceofHDVamongHBsAg-positivepopulationswithandwithoutHIV-1inChina[J].IntJInfectDis,2024,140:70-77.[42]WorldHealthOrganization.Guidelinesfortheprevention,diagnosis,careandtreatmentforpeoplewithchronichepati-tisBinfection[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2024.[43]SarinSK,KumarM,LauGK,etal.Asian-PacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB:a2015update[J].HepatolInt,2016,10(1):1-98.[44]KushnerT,CohenSM,AhnJ,etal.AGAclinicalpracticeupdateonmanagementofhepatitisdelta:commentary[J].Gastroenterology,2025,169(5):1063-1069.[45]ClinicalPracticeGuidelinesCommittee,Osiowy,Panel,etal.ThemanagementofchronichepatitisB:2025guide-linesupdatefromtheCanadianAssociationfortheStudyoftheLiverandAssociationofMedicalMicrobiologyandInfec-tiousDiseaseCanada[J].CanLiverJ,2025,8(2):368-440.[46]AlqahtaniSA,SanaiFM,BanamaMA,etal.Multisocietyconsensusrecommendationsonhepatitisdeltavirusinfection[J].SaudiJGastroenterol,2025,31(1):5-13.[47]TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.Updateonpre-vention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2018hepatitisBguidance[J].Hepatology,2018,67(4):1560-1599.[48]NathaniR,LeibowitzR,GiriD,etal.TheDeltaDelta:GapsinscreeningandpatientassessmentforhepatitisDvi-rusinfection[J].JViralHepat,2023,30(3):195-200.[49]PalomA,Rando-SeguraA,VicoJ,etal.Implementationofanti-HDVreflextestingamongHBsAg-positiveindividu-alsincreasestestingforhepatitisD[J].JHEPRep,2022,4(10):100547.[50]NegroF,LokAS.HepatitisD:areview[J].JAMA,2023,330(24):2376-2387.[51]ElBouzidiK,ElaminW,KranzerK,etal.Hepatitisdeltavirustesting,epidemiologyandmanagement:amulticentrecross-sectionalstudyofpatientsinLondon[J].JClinVirol,2015,66:33-37.[52]BrichlerS,TrimouletR,Roque-AfonsoAM,etal.Hepa-titisdeltavirusscreeningstrategiesinFrenchuniversityhospitallaboratories:advocacyforreflextestingimplemen-tation[C]//ProceedingsoftheHepatologyForum,2023.[53]FuentesA,DeSalazarA,Chaves-Blanco,etal.Implemen-tationofadoublereflexstrategyforhepatitisdeltadiagnosisinsouthernSpain:astoryofsuccess[C]//ProceedingsoftheHepatologyForum,2023.[54]OkamotoEE,IslamR,BajisS,etal.Howtotestforhep-atitisDvirusinfection:evidenceandrationaletoinformpol-icyrecommendationsandfuturedirections[J].LancetGas-troenterolHepatol,2026,11(5):426-436.[55]BajisS,LuhmannN,OkamotoE,etal.WhototestandreflextestingforhepatitisDvirusinfection:evidenceandrationaletoinformpolicyrecommendationsandfuturedirec-tions[J].LancetGastroenterolHepatol,2026,11(5):417-425.[56]KnipeDM,HowleyPM.Fieldsvirology[M].6thed.:WoltersKluwerHealth/LippincottWilliams&Wilkins,2013.[57]WrankA,HeidrichB,ErnstS,etal.Anti-HDVIgMasamarkerofdiseaseactivityinhepatitisdelta[J].PLoSOne,2014,9(7):e101002.[58]ZachouK,YurdaydinC,DrebberU,etal.QuantitativeHBsAgandHDV-RNAlevelsinchronicdeltahepatitis[J].LiverInt,2010,30(3):430-437.[59]PanZZ,ChenSS,XuL,etal.Diagnosticefficacyofsero-logicalantibodydetectiontestsforhepatitisdeltavirus:asystematicreviewandmeta-analysis[J].Viruses,2023,15(12):2345.[60]PondeRAA.TheserologicalmarkersofacuteinfectionwithhepatitisA,B,C,D,EandGvirusesrevisited[J].ArchVirol,2017,162(12):3587-3602.[61]ChenLY,PangXY,GoyalH,etal.HepatitisD:challen-gesintheestimationoftrueprevalenceandlaboratorydiag-nosis[J].GutPathog,2021,13(1):66.[62]TaylorJM.Infectionbyhepatitisdeltavirus[J].Viruses,2020,12(6):648.[63]MenthaN,ClementS,NegroF,etal.Areviewonhepati-tisD:Fromvirologytonewtherapies[J].JAdvRes,2019,17:3-15.[64]LemppFA,RoggenbachI,NkongoloS,etal.Arapidpoint-of-caretestfortheserodiagnosisofhepatitisdeltavi-rusinfection[J].Viruses,2021,13(12):2371.[65]迟秀梅,牛俊奇.丁型肝炎流行病学筛查检测指标及适宜人群[J].临床肝胆病杂志,2023:39(4):771-775.[66]SmedileA,RosinaF,SaraccoG,etal.HepatitisBvirusreplicationmodulatespathogenesisofhepatitisDvirusinchronichepatitisD[J].Hepatology,1991,13(3):413-416.[67]HermanussenL,LampalzerS,BockmannJ,etal.Non-organ-specificautoantibodieswithunspecificpatternsareafrequentpara-infectiousfeatureofchronichepatitisD[J].FrontMed(Lausanne),2023,10:1169096.[68]WedemeyerH,LeusM,BattersbyTR,etal.HDVRNAassays:performancecharacteristics,clinicalutility,andchallenges[J].Hepatology,2025,81(2):637-650.[69]CavigliaGP,MartiniS,CiancioA,etal.ThehepatitisDvirusinItaly.Avanishinginfection,notyetavanisheddis-ease[J].JAdvRes,2021,33:183-187.[70]DaBL,SuranaP,TakyarV,etal.Vibration-controlledtransientelastographyforthedetectionofcirrhosisinchron-ichepatitisDinfection[J].JViralHepat,2020,27(4):428-436.[71]TakyarV,SuranaP,KleinerDE,etal.Noninvasivemark-ersforstagingfibrosisinchronicdeltahepatitis[J].AlimentPharmacolTher,2017,45(1):127-138.[72]YangAH,YardeniD,HercunJ,etal.Shearwaveelastog-raphy:howwelldoesitperforminchronich