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文档简介
中国成人实体器官移植术后新发恶性肿瘤临床实践指南总结2026实体器官移植包括肝、肾、心脏及肺移植等,是终末期器官衰竭及部分恶性肿瘤的重要治疗手段,可显著延长生存期并改善生活质量。随着围手术期管理、免疫抑制治疗及长期随访体系的不断完善,SOT受者长期生存率持续提高,术后新发恶性肿瘤逐渐成为影响长期预后的重要并发症,也是非器官衰竭相关死亡的重要原因之一。目前证据表明,SOT受者DNM发生风险高于普通人群,且随移植术后生存时间延长而累积增加。进一步研究证实,肝、肾、心脏及肺移植术后均存在类似风险模式。因此,SOT术后DNM应纳入长期随访、风险分层和重点癌种监测体系。现有证据表明,SOT术后DNM疾病谱具有器官特异性和地区差异。亚洲尤其中国人群中,肝移植术后应重点关注消化系统恶性肿瘤;肾移植受者以泌尿系统和消化系统肿瘤为主;心脏移植受者长期肿瘤风险较高,欧美资料中非黑色素瘤皮肤癌较常见,而我国成人心脏移植受者更应关注移植后淋巴组织增生性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisease,PTLD)和肺癌;肺移植术后DNM是重要远期并发症与死亡原因,常见类型包括肺癌、PTLD及皮肤肿瘤,且黄色人种皮肤癌发生率较低,而PTLD所占比例更高。与普通人群相比,移植受者肿瘤发病年龄更低,侵袭性更强,病毒相关及免疫抑制相关肿瘤发生率更高。DNM发生与多种因素相关,包括长期免疫抑制暴露、原发病背景、病毒感染、吸烟饮酒等生活方式因素以及环境暴露等。不同器官移植受者的肿瘤谱与风险水平存在差异,可能与免疫抑制强度、原发病构成、种族和地域背景、病毒感染谱及基础肿瘤流行病学特征等多种因素相关。尽管国际肝脏移植学会、欧洲肝病研究学会、国际心肺移植学会等已先后发布SOT术后DNM的风险评估、预防与管理建议,但我国SOT受者在人群构成、文化背景、原发病谱、生活方式及肿瘤流行病学特征等方面与西方人群存在显著差异,国外相关证据难以完全适配国内临床实践。因此,有必要在系统梳理国内外证据的基础上,结合我国临床实践特点,制定适合中国成人SOT受者的DNM风险评估、筛查监测与管理策略。当前SOT相关高质量研究证据主要来自肝移植与肾移植人群,心脏移植及肺移植相关证据仍较为有限。一、指南形成方法1.1指南专家组建立本指南由中山大学附属第三医院牵头,组织中国康复医学会器官移植康复专业委员会内的相关领域专家共同制定。指南制定以国内外循证医学证据为基础,结合我国临床实践经验,经多学科专家充分讨论后形成。1.2发起机构中国康复医学会器官移植康复专业委员会。1.3指南使用者和应用目标人群本指南适用范围包括但不限于各级医疗机构开展成人SOT受者术后DNM的风险评估、筛查监测、临床识别及管理决策,重点涵盖肝、肾、心脏和肺移植受者。本指南的使用者为各级医疗机构中参与SOT受者长期管理的相关医务人员,包括但不限于器官移植科医师、肿瘤科医师、消化科医师、呼吸科医师、血液科医师、泌尿外科医师、皮肤科医师、耳鼻咽喉科医师、病理科医师、影像科医师及相关护理、随访管理人员。本指南推荐意见的应用目标人群为接受肝、肾、心脏或肺移植的成人受者,重点适用于术后DNM的高危因素识别、重点癌种筛查、早期诊断评估、治疗管理及随访决策。本指南不适用于以下情形:(1)移植前已明确存在的与原发病无关的其他系统恶性肿瘤、癌前病变;(2)移植术后原发病相关肿瘤复发;(3)供者来源恶性肿瘤;(4)移植前已存在但术前未被识别、术后确诊的恶性肿瘤。上述情况应参照相应肿瘤专科指南及移植相关规范进行评估和处理。1.4核心临床问题与推荐主题的确定本指南围绕SOT术后DNM临床中的关键需求,聚焦流行病学特征、疾病谱差异、危险因素与风险分层、预防与监测策略、重点癌种筛查以及治疗与免疫抑制调整等核心内容。起草组在前期文献梳理基础上形成初步推荐主题框架,经多学科专家讨论、修改和归纳后,确定本指南最终纳入的核心问题与推荐方向。1.5证据检索与补充检索本指南围绕核心临床问题进行结构化文献检索。对于筛查、监测、治疗及免疫抑制管理等干预性问题,参考PICO框架构建检索策略,明确研究人群、干预措施、对照方案及主要结局指标,以此开展证据检索与评价;对于流行病学、疾病谱及危险因素等问题,采用主题词与自由词相结合的主题导向检索。检索数据库包括PubMed、WebofScience、中国知网、万方数据库及维普数据库,检索时限为建库至2026年4月。中文检索词包括“实体器官移植”“器官移植”“肝移植”“肾移植”“心脏移植”“肺移植”“新发恶性肿瘤”“流行病学”“危险因素”“筛查”“监测”“免疫抑制”,英文检索词包括“solidorgantransplantation”“organtransplantation”“livertransplantation”“renaltransplantation”“hearttransplantation”“lungtransplantation”“denovo
malignancy”“epidemiology”“riskfactor”“screening”“surveillance”“immunosuppression”。除数据库检索外,还结合纳入文献参考文献追溯、相关指南及重要综述补充检索,以尽可能完善证据来源。1.6证据评价与推荐意见形成方法本指南证据等级参考牛津循证医学中心(OxfordCentreforEvidence-BasedMedicine,OCEBM)2011版循证证据分级标准,结合DNM多依赖于观察性研究与多中心登记数据的学科特点,采用1~5级的垂直证据分级架构(表1),并在国际实践指南注册与透明化平台()进行注册,注册号为PREPARE-2026CN882。推荐意见的形成在证据等级评估的基础上,综合考虑以下因素:(1)现有证据的一致性与可靠性;(2)推荐措施的潜在临床获益与风险;(3)我国临床实践的可行性及资源可及性;(4)专家组的临床经验与共识意见。本指南推荐强度分为强推荐与弱/开放性推荐两级。指南制定组通过线上邀请相关领域专家进行3轮的推荐意见反馈以及线下指南专家讨论会点评和意见反馈,针对修改意见进行回复和修改,并形成最终推荐意见。1.7利益冲突声明及指南更新计划指南编写组全体成员声明,不存在以下与本指南内容相关的利益冲突:与指南所涉及的药品、医疗器械、诊断试剂等相关企业存在任何形式的经济利益关系(包括但不限于咨询费、讲课费、研究资助、股票持有、专利转让等);与相关企业或机构存在非经济利益关系(包括但不限于学术合作、成员任职、知识产权归属、社会兼职等);可能影响指南客观性的其他利益关系。指南编写经费来源于国家重点研发计划(2023YFC2505900),无商业资助。指南专家组将结合临床实际应用需求与最新研究证据,参照权威指南更新规范,定期修订本指南,拟定每3年完成一轮推荐意见更新工作。二、实体器官移植术后新发恶性肿瘤的流行病学2.1发生率SOT术后恶性肿瘤可包括DNM、移植前既往恶性肿瘤复发或进展,以及供者来源或供者传播恶性肿瘤等不同情形。本指南中DNM是指受者在接受SOT后新发生并被诊断的恶性肿瘤,不包括移植前已存在恶性肿瘤的复发、进展或转移,也不包括供者来源或供者传播导致的恶性肿瘤。SOT受者DNM发生风险显著高于普通人群,且呈时间依赖性累积升高。现有研究证据以肝移植、肾移植队列最为充分,心脏移植与肺移植相关数据相对有限,但总体结论一致:DNM是各类SOT术后共同的远期并发症。肝移植受者DNM发生风险显著升高,国外研究显示其标准化发病比(standardizedincidenceratio,SIR)为1.9~3.4,发病风险较普通人群增加2~4倍。随访数据显示,肝移植术后5年DNM累积发生率为6.0%~14.6%,术后10年升至20.0%~21.7%,部分长期随访队列术后15年累积发生率可达55.0%。我国既往文献分析显示,肝移植术后DNM总体报道发生率低于多数欧美资料,受统计口径与随访周期限制,该数值不能代表长期累计发病风险;国内相关指南汇总长期随访资料显示,肝移植术后5、10、20年DNM累计发生率分别约为5.0%~7.7%、10.9%~11.5%和18.8%~22.0%。上述差异可能与免疫抑制方案强度、原发肝病构成、随访时长、地区肿瘤流行病学特征及研究设计质量等因素相关。肾移植受者DNM风险同样显著高于普通人群。欧美数据显示,肾移植术后5、10、20年恶性肿瘤累积发生率分别为4%~5%、10%及20%以上。与之相比,中国及东亚人群总体发生率明显偏低,我国单中心研究显示,肾移植术后5年和10年DNM累计发生率分别为1.16%和2.65%;相关指南提示,肾移植术后15年恶性肿瘤累计发生率可达10%~15%。这种地区差异可能与种族背景、肿瘤基础流行谱、免疫抑制暴露模式及随访年限有关。心脏移植受者亦呈现相似趋势,DNM发生率及相关死亡风险均高于普通人群。国际心肺移植学会大样本数据显示,术后1~5年DNM累积发生率为10.7%,且呈年代升高趋势。欧美研究进一步提示,术后5、10、20年累积发生率分别为7.0%、19%、33%,总体SIR达6.2。我国成人心脏移植受者DNM发生率相对较低。我国心脏移植队列显示,术后5、10、15年累计发生率分别为2.3%、4.9%、7.6%。同样,肺移植受者DNM风险与普通人相比显著升高,是影响受者远期预后的重要并发症及死亡原因之一。欧洲单中心数据显示,肺移植DNM发生率为12.4%,日本队列研究显示其发生率为9.2%~10.1%。总之,肝、肾、心、肺移植DNM均呈风险升高及时间依赖性累积的共同特点,但不同器官间存在明显差异:肝、肾移植证据最为充分,心脏移植长期风险同样显著,肺移植虽样本量相对较小,但远期肿瘤负担更为突出。差异主要与免疫抑制暴露水平、原发病构成、病毒感染谱、地域及种族等因素相关。推荐意见1:应当重视SOT受者的DNM风险,此类人群整体发生风险显著高于普通人群,且呈时间依赖性累积趋势;我国不同器官移植术后DNM累积发生率存在差异:肝移植术后5、10、20年分别为5.0%~7.7%、10.9%~11.5%、18.8%~22.0%;肾移植术后5、10、15年分别为1.16%、2.65%、10%~15%;心脏移植术后5、10、15年分别为2.3%、4.9%、7.6%;肺移植大样本长期数据暂缺。(推荐强度:强推荐;证据等级:2)2.2疾病谱DNM疾病谱存在明显地区差异,其构成受原发病、遗传背景、环境暴露及地区肿瘤流行病学特征等多种因素影响。肝移植人群的疾病谱特征具有明显地域差异,欧美地区数据显示,非霍奇金淋巴瘤及其他PTLD为主要类型,占20%~30%,肺癌、肾癌及其他肝外实体瘤亦占较高比例。亚洲地区疾病谱呈现出明确的消化系统主导特征。多中心与大队列随访数据显示,我国肝移植DNM以消化系统恶性肿瘤(尤其是结直肠癌、新发胃癌及肝癌)最为常见,占比可高达50%。呼吸系统(肺癌)和血液系统恶性肿瘤则居其次。这种谱系特征与我国普通人群整体消化道肿瘤负担较重的流行病学背景高度吻合。欧美肾移植受者以非黑色素瘤皮肤癌最常见,构成比达35%~40%,其后常见类型包括非霍奇金淋巴瘤、肾癌及肺癌。我国及亚洲地区则以泌尿系统恶性肿瘤、消化系统恶性肿瘤以及PTLD为主,皮肤癌占比极低(<5%)。值得注意的是,随着免疫抑制方案的远期持续暴露,我国肾移植受者PTLD的发生率与远期肿瘤负担正呈显著上升趋势。此外,国内还存在一定的南北区域差异,北方地区以泌尿系统肿瘤更为突出,南方地区则以消化系统肿瘤相对多见。总体而言,我国肾移植术后肿瘤谱以内脏实体瘤为主,而欧美地区以皮肤肿瘤为主,上述差异可能与种族背景、紫外线暴露水平、原发肾病构成及地区肿瘤流行病学特征相关。欧美心脏移植受者术后,DNM以非黑色素瘤皮肤癌最为常见,非霍奇金淋巴瘤或PTLD及肺癌亦为重要类型。欧洲肺移植术后常见DNM主要包括非黑色素瘤皮肤癌、肺癌及PTLD,其中与受者远期死亡风险关联更为密切的为自体残存肺新发肺癌、消化系统肿瘤及血液系统恶性肿瘤。亚洲人群非黑色素瘤皮肤癌比例相对较低,但并不意味着肺移植受者可忽视皮肤肿瘤监测。日本多项大样本队列研究均提示,肺移植术后DNM以淋巴增殖性肿瘤或PTLD为主,同时伴有胃癌、乳腺癌、宫颈癌等多系统肿瘤发生。同时,我国相关综述亦指出,肺移植术后常见恶性肿瘤主要包括非黑色素瘤皮肤癌、PTLD和肺癌;肺移植受者因长期免疫抑制强度较高,肿瘤风险较其他器官移植受者更为突出,因此即使在亚洲人群中,也应将皮肤肿瘤、PTLD和肺癌作为长期随访重点。与欧美相比,上述差异更可能反映种族背景、基础皮肤癌发生率、病毒相关肿瘤谱及原发肺病构成不同,而非单纯由总体发生率差异所致。SOT术后DNM的谱系构成分布具有高度的器官特异性与地域或种族谱系差异。不同器官受者术后的肿瘤靶区特征表现如下:肝移植受者以消化系统肿瘤相对高发;肾移植受者以泌尿系统、消化系统肿瘤以及PTLD为主要类型;心脏移植人群中,欧美以皮肤癌多见,亚洲则以PTLD更为突出;肺移植术后以自体残存肺新发肺癌及PTLD疾病负担更为显著。上述谱系差异,主要与免疫抑制强度、原发病、病毒感染谱、环境暴露及地区基础肿瘤流行病学特征等因素有关。推荐意见2:建议对我国SOT受者重点关注消化系统恶性肿瘤,结合各器官移植疾病谱特点,开展DNM风险识别与监测。肝移植术后应重点监测结直肠癌、胃癌等消化系统恶性肿瘤及PTLD;对于存在乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染、移植物慢性肝病、代谢相关脂肪性肝病或既往肝细胞癌病史者,应分别按照新发肝癌风险或原肿瘤复发风险进行专门随访管理;肾移植重点监测泌尿系统肿瘤、消化系统肿瘤及PTLD;心脏移植重点监测PTLD、肺癌及消化系统肿瘤;肺移植重点监测自体肺肺癌及PTLD。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)三、实体器官移植术后新发恶性肿瘤的危险因素与风险分层DNM的发生具有明确的多因素特征,其核心危险因素包括长期免疫抑制药的使用、病毒及感染相关因素、人口学特征、生活方式暴露以及原发器官疾病背景。其中,免疫抑制负荷是最重要且可干预的机制之一,可通过削弱免疫监视、抑制T细胞介导的抗肿瘤效应、促进病毒相关致癌及诱发代谢异常等途径参与肿瘤发生。肝移植人群中,钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)维持治疗与DNM风险独立相关,他克莫司的促肿瘤效应还具有累积剂量暴露依赖性,多中心临床研究证实,若术后长期或早期时段权重浓度维持在≥10ng/ml,DNM发生风险较对照组增加1倍以上(风险比=2.16)。同样,在肾移植、心脏及肺移植受者中,免疫抑制药过度暴露也是总体肿瘤发生率升高的主要共性机制。致瘤性病毒感染是诱发特定肿瘤谱系的关键因素。爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)血清学不匹配[如供者阳性/受者阴性(D+/R−)]及术后持续高载量的EBV病毒血症,是诱发PTLD的核心驱动因素。此外,人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)的持续感染与术后皮肤及肛门生殖器区域的鳞状细胞癌密切相关,而人类疱疹病毒8型(humanherpesvirus-8,HHV-8)则是介导卡波西肉瘤高发的主要病原体。在宿主与生活方式层面,高龄与男性是跨器官移植类型的普遍基线危险因素;吸烟与重度饮酒不仅显著增加肺部及上呼吸道、上消化道恶性肿瘤的发生率,更与免疫抑制状态产生协同致癌效应。在亚洲及我国部分地区,咀嚼槟榔、无烟烟草摄入等传统习俗进一步塑造本土肿瘤风险谱。推荐意见3-1:应当重视DNM的共性危险因素,主要包括长期及累积性免疫抑制暴露、病毒及感染相关因素、高龄、男性以及吸烟、饮酒等不良生活方式暴露。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)除了上述共性危险因素外,不同SOT受者因原发病因、解剖特点及特殊毒物暴露史的不同,还面临显著的器官特异性风险。临床医师需结合这些特征对患者进行风险分层管理。酒精性肝病或酒精性肝硬化是肝移植受者明确的特异性危险因素,其术后发生上呼吸消化道鳞癌和肺癌的风险明显升高。非酒精性脂肪性肝炎和自身免疫性肝病受者则更多表现为代谢危险因素叠加或长期免疫抑制暴露相关的风险升高,其中原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)合并炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是结直肠癌的极高危危险因素。在临床随访中,必须严格明确定义:肝移植术后常规应重点监测结直肠癌、胃癌等消化系统新发肿瘤及PTLD;而对于合并HBV或HCV感染、移植物慢性肝病、代谢相关脂肪性肝病或既往有肝细胞癌病史者,应分别按照新发肝癌风险或原肿瘤复发风险进行专门的分类随访管理,避免概念混淆。肾移植中,现有证据更支持免疫抑制基础上叠加感染与环境暴露的风险构成。我国多中心长期随访数据及泌尿系统肿瘤专属诊疗指南明确证实,既往因中草药接触导致的马兜铃酸暴露历史,是导致我国肾移植受者术后新发尿路上皮癌(特别是上尿路移行细胞癌)高发、最具本土化特征的器官特异性危险因素。Vallianou等的系统评价提示,原发肾小球肾炎可能通过长期慢性炎症反应增加受者的总体肿瘤发生风险,但尚缺乏多囊肾、糖尿病肾病等常见原发病与DNM的明确因果关联的循证医学证据。成人心脏移植受者DNM目前尚未发现明确与原发心脏病类型相关的器官特异性危险因素,其风险主要取决于受者高龄、既往重度吸烟史及围手术期高强度免疫抑制方案。国际多中心登记系统与大型随访队列数据显示,年龄增长与心脏移植DNM风险升高相关。Stenman等与Jäämaa-Holmberg等的大样本研究指出,受者的高龄状态与术后长期高强度的维持期免疫抑制方案可能共同影响心脏移植受者术后肿瘤发生风险。针对临床常见的原发心脏病类型,我国现有心脏移植队列研究数据显示,DNM受者与非DNM受者的原发病类型分布存在差异,但原发心脏病类型与术后DNM风险的独立关联尚缺乏充分证据支持。在PTLD风险分层方面,成人心脏移植受者若存在EBVD+/R−、接受抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyteglobulin,ATG)或其他抗淋巴细胞制剂诱导治疗、长期CNI高暴露、移植后EBVDNA反复升高,或既往急性排斥反应后接受强化免疫抑制治疗,应视为PTLD高危受者;其中合并EBVD+/R−或术中使用ATG或其他抗淋巴细胞球蛋白诱导者可视为PTLD极高危受者,并应加强EBV病毒载量及PTLD相关临床表现监测。肺移植术后DNM具有较明确的器官特异性风险背景。长期免疫抑制暴露、年龄增长、既往吸烟、病毒感染状态及原发肺病背景等因素,可能共同影响术后肿瘤风险。其中,单肺移植后自体肺肺癌风险升高是最具器官特异性的风险特征,应作为肺移植受者DNM风险评估的重点内容。美国登记研究显示,年龄、既往吸烟、移植术后时间延长及特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)与单肺移植后自体肺肺癌风险增加相关。西班牙单中心研究则提示,发生DNM的受者更常见于因肺气肿接受移植及接受单肺移植者,且新发肺癌与死亡风险增加相关。因此,对合并既往吸烟、IPF或慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)背景的肺移植受者,尤其是单肺移植受者,应重点关注原肺或自体肺肺癌风险。推荐意见3-2:应当对不同SOT受者实施基于器官特异性危险因素的风险评估与分层管理:肝移植以酒精性肝病相关背景及PSC合并IBD为核心高危因素;肾移植以感染和环境暴露叠加为主要风险特征;心脏移植无明确器官特异性危险因素,风险以宿主特征及部分围手术期因素为主;肺移植受者应重点关注单肺移植后保留原肺或自体肺相关的肺癌风险,尤其是合并既往吸烟、IPF、COPD背景者。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)基于上述证据,SOT术后DNM风险评估不应仅依赖单一免疫抑制药或暴露因素,临床更推荐采用综合评估模式,统筹考虑免疫抑制强度、感染相关风险、患者个体特征、不良生活习惯以及原发病背景,并结合不同移植器官的特异性高危因素开展分层管理。四、实体器官移植术后新发恶性肿瘤的预防与监测策略SOT受者DNM风险具有持续累积特点,这一趋势在肝、肾、心脏及多器官移植人群中均有报道。因此,SOT术后肿瘤监测不宜停留于一般健康管理层面,而应建立在长期随访、风险分层和器官特异性重点筛查的基础上。风险评估应综合年龄、性别、吸烟饮酒暴露、原发病、病毒感染状态、既往癌前病变及免疫抑制累积暴露等因素,并根据风险因素的变化动态调整筛查方案。对于PSC合并IBD、马兜铃酸暴露、单肺移植后保留自体肺、EBVD+/R−、长期吸烟或重度饮酒、既往癌前病变等高危受者,应结合相应高危因素实施更有针对性的专科监测。对于无明确高危因素者,可在一般筛查方案基础上结合移植随访开展个体化监测,避免无差别强化筛查。肿瘤标志物和相关实验室指标可作为SOT术后肿瘤监测的辅助工具,但不应替代内镜、影像学检查和组织病理学诊断,也不应作为单独筛查或排除恶性肿瘤的依据。临床可根据重点癌种和风险因素选择相应指标:甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)可用于合并HBV或HCV感染、移植物慢性肝病、肝硬化或新发肝癌风险受者的辅助监测;癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)、糖类抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)等可作为消化系统肿瘤风险评估和异常结果随访的辅助参考,但不宜替代胃肠镜检查或组织病理学诊断;EBVDNA定量检测是PTLD高危受者动态监测的重要指标,尤其适用于EBVD+/R−、接受T细胞耗竭治疗、急性排斥反应强化治疗或EBVDNA持续升高者;前列腺特异性抗原(prostate-specificantigen,PSA)可在符合年龄、预期寿命及泌尿外科评估条件的男性受者中用于前列腺癌相关筛查;尿常规、尿细胞学及泌尿系统影像学可辅助识别尿路上皮癌风险,尤其适用于肾移植后存在血尿、马兜铃酸暴露、既往尿路上皮肿瘤史或其他泌尿系统高危因素者。上述指标的临床意义应结合动态变化趋势、症状体征、影像学、内镜和专科评估结果综合判断。推荐意见4:SOT受者宜制定终身、风险分层的肿瘤监测计划,并根据移植器官类型和疾病谱特点确定重点癌种及筛查频率;肿瘤标志物及相关实验室指标仅作为辅助评估依据。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)五、重点癌种的监测重点5.1消化系统肿瘤的监测重点SOT受者DNM的疾病谱存在器官类型与地区差异。因此,在我国SOT受者长期随访中,消化系统肿瘤筛查应结合移植器官类型、基础疾病、流行病学特点及危险因素进行分层实施。肝移植受者中,胃癌、结直肠癌及其他上消化道肿瘤是我国术后较常见的消化系统DNM类型,应作为长期随访重点之一。东亚地区研究同样提示胃癌在肝移植术后DNM中具有一定代表性,国际研究和系统综述也支持肝移植后消化系统肿瘤风险需长期关注。肝移植受者结直肠癌筛查应重点关注PSC和IBD相关高危人群。PSC合并IBD是肝移植受者结直肠癌的特殊高危背景,肝移植后仍需长期结肠镜随访,并根据PSC和IBD状态进行分层。合并IBD者术后需强化肠镜监测,建议每年行结肠镜检查并进行随机活组织检查(活检);原发病为PSC但未合并IBD者,术后结肠镜检查及随机活检间隔可设定为每3年1次;对于既无PSC也无IBD的肝移植受者,若移植前未完成高质量结肠镜检查,宜在术后1年内完成首次结肠镜评估。此后可自40岁起每5~10年行1次结肠镜检查,并根据年龄、家族史、既往息肉或腺瘤史及其他危险因素调整间隔。肝移植受者术后上消化道内镜复查频率应根据危险因素、首次内镜结果及病理结果确定。对于幽门螺杆菌感染者,建议每年接受1次胃镜检查。吸烟、长期大量饮酒、酒精性肝病或酒精性肝硬化、男性、高龄、胃癌或食管癌家族史、胃黏膜癌前病变等均应视为上消化道肿瘤高危因素。对此类高危受者,可每1~2年接受1次上消化道内镜评估,若首次检查阴性且仅存在单一危险因素,可结合年龄、地区肿瘤流行病学背景及内镜结果适当延长至每2~3年1次。合并Barrett食管者应参考Barrett食管专病随访原则管理:无异型增生Barrett食管可每2~3年行1次胃镜检查,存在不能确定异型增生、低级别异型增生或高级别异型增生者,应转消化内镜专科评估,可缩短复查间隔至每6~12个月1次或行内镜根除治疗。肾移植受者术后消化系统恶性肿瘤在我国占有一定比例,胃癌、食管癌和结直肠癌应纳入长期随访内容。筛查宜以我国相应癌种筛查方案为基础,并结合幽门螺杆菌感染、吸烟饮酒、胃癌或结直肠癌家族史、胃肠道癌前病变、Barrett食管、IBD、既往腺瘤或息肉及长期免疫抑制暴露等因素进行风险分层。合并高危因素者不宜简单沿用普通人群筛查间隔;胃癌或食管癌高风险受者可每2~3年行1次上消化道内镜检查,结直肠癌高风险受者可每3~5年行1次结肠镜检查。已发现癌前病变或高危病变者,应根据病变类型、病理结果及专科意见进一步缩短复查间隔。目前尚无充分证据支持心脏和肺移植受者实施高频胃肠镜筛查。无明确消化系统高危因素者,可参照普通人群或相应癌种高危人群筛查方案随访;合并幽门螺杆菌感染、吸烟饮酒、胃肠道癌前病变、Barrett食管、IBD、既往腺瘤或息肉、胃癌或结直肠癌家族史等因素者,可参照高危SOT受者策略适当缩短胃肠镜复查间隔。目前缺乏足够证据支持将AFP、CEA、CA19-9等肿瘤标志物作为SOT受者消化系统肿瘤常规筛查或筛查间隔调整的主要依据。对于合并HBV或HCV感染、移植物慢性肝病、肝硬化或新发肝癌风险者,可结合AFP进行辅助监测;存在消化道症状、影像学异常、内镜可疑病变或既往消化系统肿瘤史者,可酌情检测CEA、CA19-9等作为综合评估参考。肿瘤标志物持续升高或动态上升时,应结合内镜、影像学及必要时行组织病理学检查进一步评估;阴性结果不宜作为延后内镜筛查的依据。推荐意见5-1:对于肝移植受者,合并IBD者应每年接受1次结肠镜检查和随机活检;原发病为PSC但未合并IBD者应每3年接受1次结肠镜检查和随机活检;既无PSC也无IBD者应自40岁起每5~10年接受1次结肠镜检查。幽门螺杆菌感染者应每年接受1次胃镜检查;吸烟、酒精性肝病等高危受者应每1~2年接受1次胃镜检查,若随访中发现Barrett食管伴轻度异型增生,随访间期应缩短至每6~12个月1次。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)推荐意见5-2:肾移植受者宜将胃癌、食管癌和结直肠癌纳入术后长期监测。心脏和肺移植受者应结合消化系统高危因素进行风险分层;无明确高危因素者,可参照普通人群或相应癌种高危人群筛查方案随访。合并幽门螺杆菌感染、吸烟饮酒、胃肠道癌前病变、Barrett食管、IBD、既往腺瘤或息肉、胃癌或结直肠癌家族史等因素者,可适当缩短胃肠镜复查间隔。(推荐强度:弱推荐;证据等级:4)推荐意见5-3:目前缺乏足够证据支持AFP、CEA、CA19-9等肿瘤标志物单独用于SOT受者消化系统恶性肿瘤的筛查、诊断或排除;其可在特定临床情境下作为综合评估和动态随访的辅助参考。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)5.2呼吸系统肿瘤的监测重点肺癌是SOT术后最需重点关注的呼吸系统DNM。在各类移植受者中,肺移植受者的肺癌筛查尤为重要,特别是单肺移植后保留自体肺组织的受者。国内单中心肺移植资料显示,肺移植术后肺癌多发生于残留自体肺侧,高龄与吸烟史均为相关危险因素,且早期确诊患者的生存期显著优于晚期病例,提示术后规律的影像学随访具有重要临床意义。国际移植登记研究与队列数据进一步证实,单肺移植受者自体肺肺癌风险明显升高,高龄、既往吸烟、术后时间延长及IPF均为危险因素,COPD与DNM或肺癌相关死亡风险升高相关。因此,肺移植受者应在长期随访中将胸部CT纳入常规影像监测;用于肺癌筛查时优先采用低剂量螺旋CT(low-doseCT,LDCT),可疑结节或复杂肺实质病变可根据需要进一步行诊断性胸部CT、增强CT或高分辨率CT(highresolutionCT,HRCT)评估。普通肺移植受者可每年接受1次胸部CT或LDCT检查;单肺移植后保留自体肺且合并吸烟史、IPF或COPD等高危因素者,可将影像复查间隔缩短至每3~6个月1次。发现新发肺结节、原有结节增大、可疑影像学改变或新发呼吸系统症状者,应进一步缩短复查间隔,并根据临床情况选择增强CT、支气管镜、CT引导下穿刺活检或组织学诊断。在非肺器官移植受者中,心脏移植受者应单独强调肺癌监测。既往心脏移植登记研究和中国台湾地区资料显示,肺癌是心脏移植后需要重点关注的DNM之一,且亚洲心脏移植受者皮肤癌比例相对低于欧美,在长期随访中更具监测价值。肝移植受者中,我国成人肝移植受者DNM指南已将肺癌列为筛查癌种,并将酒精性肝病或酒精性肝硬化和吸烟列为重点筛查背景;此类受者可每6个月接受1次LDCT筛查,其余肝移植受者可每年至少接受1次肺癌风险评估,并根据风险分层决定是否行LDCT检查。肾移植受者肺癌监测可参照我国肺癌筛查方案,并结合年龄、吸烟史、COPD、IPF、职业暴露、肺癌家族史、既往肺结节或肺部病变及免疫抑制暴露等因素进行风险分层;符合我国肺癌高风险人群标准者,建议每年接受1次LDCT筛查,不符合高风险标准者可结合常规随访影像和症状变化决定检查频率。筛查发现肺结节者,应按结节性质、大小和动态变化确定复查间隔;实性结节或部分实性结节中的实性成分平均直径达到6mm但未达15mm,或非实性结节平均直径达到8mm但未达15mm者,可于3个月后复查;结节平均直径达到15mm及以上且恶性可能不能排除者,可在规范抗炎治疗后1~3个月复查,并根据复查结果决定进一步随访、诊断或治疗方案。肿瘤标志物可作为肺癌风险评估和可疑病灶随访中的辅助指标,但不应替代胸部CT或LDCT、病理学及分子病理检测。对于肺移植受者及合并肺癌高危因素的非肺器官移植受者,可结合影像学表现和临床判断酌情检测CEA、细胞角蛋白片段抗原21-1(cyto-keratin19fragmentantigen21-1,CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinoma,SCC)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE)、胃泌素释放肽前体(progastrinreleasingpeptide,ProGRP)等指标。肿瘤标志物阴性不能排除早期肺癌,持续升高或动态上升时应结合胸部影像、支气管镜、穿刺活检或组织学检查进一步评估。推荐意见6-1:推荐肺移植受者在术后长期随访中将胸部CT或LDCT纳入常规影像监测,用于肺癌筛查时优先选择LDCT,至少每年接受1次胸部影像学检查。单肺移植后保留自体肺者,尤其合并既往吸烟、IPF或COPD背景者,可根据个体风险、既往影像学表现及专科评估结果,将复查间隔缩短至每3~6个月。发现新发肺结节、原有结节增大、可疑影像学改变或新发呼吸系统症状者,应及时进一步评估,必要时行增强CT、HRCT、支气管镜、CT引导下穿刺活检或组织学诊断。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)推荐意见6-2:推荐非肺器官移植受者根据移植器官类型和肺癌风险因素开展分层监测。心脏移植受者应当将肺癌纳入重点监测内容,术后长期随访中应当系统评估吸烟史、IPF、COPD、职业暴露、肺癌家族史及既往肺部病变等因素,对其进行风险分层,并至少每年接受1次胸部CT或LDCT检查。肝移植受者中,酒精性肝病/酒精性肝硬化或吸烟者推荐每6个月接受1次LDCT筛查,其余肝移植受者推荐每年至少接受1次肺癌风险评估,并根据风险分层结果决定是否行LDCT检查。肾移植受者推荐参照我国肺癌筛查方案开展术后肺癌监测,普通受者术后每年接受1次胸部CT或LDCT检查;符合我国肺癌高风险人群标准者,应当结合专科意见提高筛查强度。(推荐强度:弱推荐;证据等级:4)推荐意见6-3:CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE、ProGRP等肿瘤标志物可作为可疑肺癌评估和随访的辅助指标,但不应单独用于肺癌筛查或排除肺癌。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)5.3血液系统肿瘤的监测重点PTLD是肝、肾、心、肺等SOT受者共同面临的重要并发症,其发生与EBV感染、供受者EBV血清学状态、免疫抑制强度及移植器官类型密切相关。PTLD监测应以EBV风险分层为核心,重点关注EBVD+/R−、低龄、接受T细胞耗竭治疗或急性排斥反应强化治疗、长期高强度免疫抑制使用,以及EBVDNA持续升高或快速上升的受者。EBVDNA定量检测是PTLD高危受者开展动态监测的重要手段。监测重点应在于病毒载量的持续升高或快速上升趋势,而非单次检测结果。建议肝移植受者在术后1周内完成基线检测,术后6个月内每个月检测1次,术后第9个月和第12个月各检测1次。建议普通肾移植受者术后第1年每3个月检测1次,高危受者术后第1年每月检测1次。建议成人心脏移植受者术后1周内检测1次,术后第3~6个月内每月检测1次,术后第7~12个月每3个月检测1次;对于使用ATG或其他抗淋巴细胞制剂诱导治疗者,或急性排斥反应后接受强化免疫抑制治疗者,建议连续3个月每月监测EBVDNA。对无明确EBV高危因素的受者,常规随访中仍应警惕不明原因发热、盗汗、体重下降、淋巴结肿大、肝脾肿大、胃肠道症状、移植物功能异常或多系统受累等表现,以减少PTLD或其他血液系统恶性肿瘤的漏诊。当EBVDNA持续升高或短期内快速上升,或合并上述可疑临床表现时,应结合体格检查、血常规、乳酸脱氢酶、影像学评估及必要时组织病理学检查排查PTLD;成人心脏移植受者若出现EBVDNA连续2次倍增,或伴发热、淋巴结肿大、不明原因心功能不全或心衰加重等表现,应立即完善全身PET-CT,并行可疑病灶或淋巴结活检,以排查PTLD。已发生或高度怀疑PTLD者,应在评估排斥反应风险和移植物功能基础上考虑降低总体免疫抑制强度。除PTLD外,SOT受者还应关注其他血液系统恶性肿瘤。既往人群和登记研究显示,SOT受者霍奇金淋巴瘤、部分非霍奇金淋巴瘤亚型、浆细胞肿瘤(多发性骨髓瘤)、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和慢性髓系白血病等风险亦高于普通人群,其中髓系肿瘤虽相对少见,但预后较差。因此,血液系统肿瘤监测不应仅限于EBV相关PTLD。目前非PTLD血液系统恶性肿瘤尚无针对SOT受者的固定筛查间隔或特异性筛查项目,常规无症状受者不宜进行无差别强化筛查;相关检查应根据血常规异常、乳酸脱氢酶升高、单克隆免疫球蛋白、骨痛、淋巴结肿大、肝脾肿大或其他可疑临床线索有针对性地选择。血液系统肿瘤相关实验室指标可作为SOT受者风险识别和诊断分型的辅助工具。除EBVDNA、血常规及乳酸脱氢酶用于PTLD或淋巴瘤初步评估外,长期随访中还应关注持续性血细胞异常、外周血异常细胞等表现,以及单克隆免疫球蛋白、骨痛、原因不明高钙血症或肾功能恶化等提示浆细胞肿瘤或多发性骨髓瘤的线索,并根据疑似病种进一步行血液科专科评估及相应骨髓、病理学或分子检测。上述指标不建议作为无症状SOT受者的无差别筛查项目。推荐意见7-1:推荐把EBVD+/R−、低龄受者、接受T细胞耗竭治疗或急性排斥反应强化治疗、长期高强度免疫抑制药使用及EBVDNA持续升高者作为重点监测对象,且按照SOT类型进行检测频率调整。需要指出的是,目前EBVDNA检测样本类型、检测平台及预警阈值尚未完全标准化。临床判断不应依赖单次EBVDNA阳性结果,而应结合病毒载量动态变化趋势、免疫抑制强度、EBV供受者血清学状态及发热、淋巴结肿大、肝脾肿大、胃肠道症状、移植物功能异常等临床表现综合评估。各中心可根据本机构检测平台建立相对稳定的预警阈值和复查流程。(推荐强度:弱推荐;证据等级:3)推荐意见7-2:推荐成人心脏移植受者开展EBV风险分层监测。术后1周内完成EBVDNA基线检测,术后第3~6个月每月检测1次,术后第7~12个月每3个月检测1次;使用ATG或其他抗淋巴细胞制剂诱导治疗,或急性排斥反应后接受强化免疫抑制治疗者,连续3个月每月监测EBVDNA。若EBVDNA连续2次倍增,或伴发热、淋巴结肿大、不明原因心功能不全或心衰加重等表现,应立即完善全身PET-CT,并行可疑病灶或淋巴结活检,以排查PTLD。(推荐强度:弱推荐;证据等级:3)推荐意见7-3:EBVDNA、血常规、乳酸脱氢酶及单克隆免疫球蛋白等指标可作为SOT受者血液系统肿瘤风险识别和诊断评估的辅助工具;出现指标持续异常或可疑临床表现者,应进一步行影像学、骨髓、组织病理学及血液科专科评估。目前缺乏证据支持上述指标用于无症状受者的无差别筛查。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)5.4皮肤恶性肿瘤的监测重点皮肤恶性肿瘤是SOT术后需关注的DNM之一,主要包括皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。长期免疫抑制、累积紫外线暴露、高龄、男性及既往皮肤恶性肿瘤或癌前病变史等因素,可增加移植后皮肤恶性肿瘤风险。欧美大型注册研究显示,SOT受者非黑色素瘤皮肤癌及恶性黑色素瘤风险均高于普通人群,其中皮肤鳞状细胞癌风险升高显著。我国肝移植、肾移植及亚洲心肺移植资料显示,DNM更常见者为消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、PTLD及肺癌等,皮肤恶性肿瘤并非主要癌种,但长期免疫抑制仍可增加皮肤癌风险。因此,我国成人SOT受者应区别欧美以皮肤癌为重点的广泛筛查方案,以基础预防为主,对高危人群加强监测。对于无明确皮肤恶性肿瘤高危因素的成人SOT受者,以基础预防为主。移植前后应开展皮肤恶性肿瘤健康教育和防晒指导。常规随访中询问新发、快速增大、反复破溃出血、长期不愈或形态改变的皮损,并进行必要的体表观察。发现可疑皮损时,应及时转诊皮肤科评估,必要时行皮肤镜检查和组织病理学检查。对存在明确高危因素的受者,可在常规移植随访基础上增加皮肤科评估。现有研究及专家共识提示,以下因素与SOT术后皮肤恶性肿瘤风险增加密切相关:既往皮肤恶性肿瘤或癌前病变史、浅肤色或长期紫外线暴露史、男性、高龄(尤其>50岁)、长期或高强度免疫抑制治疗及移植后生存时间延长。对于已经出现新发、快速增大、反复破溃出血、长期不愈等皮损,应及时行皮肤科专科评估,并根据临床情况选择皮肤镜、影像学检查或组织病理学检查。已确诊皮肤恶性肿瘤者,应根据病理类型和复发或转移风险制定随访方案,并关注原发部位、全身皮肤及区域淋巴结情况。目前尚无推荐用于无症状SOT受者皮肤恶性肿瘤常规筛查的血清肿瘤标志物。皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌的诊断及风险评估仍应以临床表现、皮肤镜检查和组织病理学结果为主。发现可疑皮损或已确诊皮肤恶性肿瘤者,应根据病理类型、分期及复发或转移风险选择进一步影像学、病理学或分子检测评估,不建议将血清肿瘤标志物作为无症状受者的常规筛查项目。推荐意见8-1:针对我国所有SOT受者,无需常规开展高强度皮肤恶性肿瘤普遍筛查。所有受者均应接受防晒与皮肤恶性肿瘤健康教育,常规随访时应询问皮肤相关症状,并根据需要进行体格检查。对于高危受者:既往皮肤恶性肿瘤或癌前病变史、浅肤色或长期紫外线暴露史、男性、高龄(尤其>50岁)、长期或高强度免疫抑制治疗及移植后生存时间延长,可在常规随访基础上结合皮肤科评估或系统性皮肤检查,以提高早期检出率。(推荐强度:弱推荐;证据等级:4)推荐意见8-2:无症状SOT受者皮肤恶性肿瘤筛查可不常规检测血清肿瘤标志物。皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌及恶性黑色素瘤的筛查和诊断应以皮肤查体、皮肤镜检查及组织病理学检查为主;发现可疑皮损或已确诊皮肤恶性肿瘤者,可根据病理类型、分期及复发或转移风险进一步选择影像学、病理学或分子检测评估。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)5.5泌尿系统恶性肿瘤的监测重点泌尿系统恶性肿瘤是SOT术后需要长期关注的DNM之一,主要包括尿路上皮癌、肾细胞癌及前列腺癌等。现有证据显示,肾移植受者的泌尿系统肿瘤风险最为突出。与欧美肾移植受者以皮肤癌、淋巴瘤等较为常见不同,我国肾移植受者术后恶性肿瘤更常累及泌尿系统和消化系统,尤其是尿路上皮癌和肾脏恶性肿瘤。Zhang等纳入北京友谊医院3462例肾移植受者,并结合既往26篇国内报道,提示中国肾移植受者DNM中泌尿系统肿瘤占比较高,尿路上皮癌是主要类型之一。中华医学会器官移植学分会发布的相关指南也指出,泌尿系统肿瘤是我国肾移植术后最常见的DNM之一,应结合我国人群特点进行诊断、治疗与随访管理。建议肾移植受者术后每年进行1次泌尿系统症状询问、尿常规及泌尿系统超声检查;男性受者可根据年龄、家族史及泌尿外科意见评估是否进行前列腺癌相关筛查。对存在持续或反复血尿、既往尿路上皮肿瘤史、马兜铃酸暴露、长期吸烟、慢性肾功能损害、获得性肾囊性病变、BK病毒相关肾病、近1年内接受抗排斥反应强化治疗或长期较高免疫抑制暴露水平者,可提高筛查频率至每6个月1次。出现血尿、反复膀胱刺激征、原肾或移植肾积水、肌酐升高等肾后性梗阻表现,或发现膀胱内肿瘤样病变、原肾复杂囊肿或实性占位等异常时,应根据可疑病变部位进一步完善CT尿路造影、增强CT或MRI、尿细胞学检查、膀胱镜或输尿管镜检查;必要时行活检、诊断性经尿道电切术以明确诊断。相比肾移植受者,肝移植、心脏移植和肺移植受者术后泌尿系统恶性肿瘤并非主要DNM类型,相关直接证据也相对有限。但非肾SOT受者同样长期暴露于免疫抑制状态,部分受者也存在其他SOT术后泌尿系统DNM高危因素,因此不宜完全忽视泌尿系统肿瘤的识别。对肝移植、心脏移植和肺移植受者,建议采取风险分层监测策略,而非与肾移植受者相同强度的常规普筛。常规随访中宜每年询问泌尿系统症状,并结合尿常规和肾功能评估。对合并持续或反复血尿、慢性肾功能损害、长期吸烟、马兜铃酸暴露、获得性肾囊性病变、既往泌尿系统肿瘤史、泌尿系结石或影像学异常者,应进一步行泌尿系超声及泌尿外科专科评估,必要时可行CT尿路造影、膀胱镜活检。男性SOT受者可根据年龄、家族史、预期寿命及泌尿外科意见选择PSA检测,用于前列腺癌风险评估和筛查辅助。出现持续或反复血尿、尿路刺激症状或影像学提示尿路上皮病变者,可结合尿细胞学检查辅助评估。肾细胞癌评估仍应以泌尿系超声、增强CT或MRI及必要时病理学检查为主,目前缺乏证据支持将血清或尿液肿瘤标志物作为无症状SOT受者泌尿系统恶性肿瘤的常规筛查项目。推荐意见9-1:建议肾移植受者术后长期随访中每年至少进行1次泌尿系统症状询问、尿常规及泌尿系统超声检查;男性受者可根据年龄、家族史、预期寿命及泌尿外科意见评估是否进行前列腺癌相关筛查。对存在持续或反复血尿、既往尿路上皮肿瘤史、马兜铃酸暴露、长期吸烟、慢性肾功能损害、获得性肾囊性病变、BK病毒相关肾病或长期较高免疫抑制暴露水平等高危因素者,可适当提高监测强度,必要时每6个月评估1次。出现血尿、反复膀胱刺激征、原肾或移植肾积水、肌酐升高等肾后性梗阻表现,或发现膀胱内肿瘤样病变、原肾复杂囊肿或实性占位等异常时,应根据可疑病变部位进一步完善CT尿路造影、增强CT或MRI、尿细胞学检查、膀胱镜或输尿管镜检查;必要时行活检或诊断性经尿道电切术以明确诊断。(推荐强度:弱推荐;证据等级:3)推荐意见9-2:建议肝脏、心脏、肺移植受者对泌尿系统恶性肿瘤在长期随访中进行风险分层评估。常规随访中可询问泌尿系统症状,并结合尿常规和肾功能评估;对合并持续或反复血尿、慢性肾功能损害、长期吸烟、马兜铃酸暴露、获得性肾囊性病变、既往泌尿系统肿瘤史、泌尿系结石或影像学异常者,应进一步行泌尿系超声及泌尿外科专科评估,必要时行CT尿路造影、膀胱镜检查或组织学诊断。(推荐强度:弱推荐;证据等级:4)推荐意见9-3:泌尿系统肿瘤相关实验室指标可用于SOT受者可疑泌尿系统恶性肿瘤的辅助评估,其结果应结合临床表现、尿常规、尿细胞学、影像学、内镜检查及组织病理学综合判断;目前其在无症状受者常规筛查中的临床获益尚未明确。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)5.6头颈部恶性肿瘤的监测重点头颈部恶性肿瘤并非中国成人SOT受者最常见的DNM类型,但在长期随访中仍具有临床意义,尤其应关注口腔、口咽、喉及其他上呼吸消化道鳞状细胞癌等肿瘤类型。一项样本量为26的单中心回顾性研究提示,SOT受者发生非皮肤头颈部鳞癌的风险升高。在不同器官移植类型中,以酒精性肝病接受肝移植者发生头颈部及上呼吸消化道肿瘤的证据最为直接。Liu等纳入10项研究的meta分析显示,肝移植受者头颈部癌风险较普通人群升高;Lucey等指出,酒精性肝病肝移植受者术后新发上呼吸消化道肿瘤及相关死亡风险增加,可能与吸烟暴露密切相关。对于心脏移植和肺移植受者,美国移植受者科学登记数据库研究纳入1991年至2010年接受心脏、肺或肝移植的124966例受者,随访至2018年,结果显示肺移植受者头颈部鳞状细胞癌发生率最高,心脏移植次之,分别为1273.6/10万人年和644.2/10万人年。表明心、肺移植受者虽不宜常规普筛,但在长期随访中同样应重视头颈部恶性肿瘤高危因素识别。目前证据尚不支持对所有SOT受者开展头颈部恶性肿瘤的普遍性筛查。对存在高危因素如酒精性肝病、长期吸烟或饮酒、长期食用槟榔、HPV相关暴露或既往头颈部癌前病变或恶性肿瘤史者,应在长期随访中加强风险评估,并进行戒烟、戒酒和戒槟榔等健康教育。随访中应重点询问持续性咽痛、吞咽困难或吞咽痛、声音嘶哑、口腔溃疡超过3周不愈、口腔黏膜红斑或红白斑、耳痛及颈部包块等可疑症状;出现上述表现时,应根据病变部位及时转诊耳鼻咽喉头颈外科、口腔颌面外科或口腔黏膜专科进一步评估。目前暂缺乏支持对无症状SOT受者常规开展头颈部恶性肿瘤血清肿瘤标志物筛查的相关证据。长期随访中仍应以高危因素识别、可疑症状询问、专科查体、内镜或影像学评估及必要时组织病理学检查为主要评估手段。推荐意见10:建议SOT受者在长期随访中根据酒精性肝病、吸烟饮酒、槟榔暴露、HPV相关暴露及既往头颈部癌前病变或恶性肿瘤史进行头颈部恶性肿瘤风险分层;有高危因素或出现持续性咽痛、吞咽困难、声音嘶哑、口腔黏膜异常、耳痛或颈部包块等可疑表现者,应及时转诊专科评估。对无明确高危因素或无症状受者,目前暂缺乏支持普遍性筛查或常规血清肿瘤标志物筛查的相关证据。(推荐强度:弱推荐;证据等级:4)5.7甲状腺及乳腺恶性肿瘤的监测重点甲状腺癌和乳腺癌虽并非我国成人SOT受者最常见的DNM类型,但在长期随访中仍需关注。大型登记研究显示,SOT受者甲状腺癌发生率为29.2/10万人年,较普通人群升高至2.50倍,meta分析显示,SOT受者甲状腺癌合并SIR为4.95,其中肾移植受者风险最高,SIR为5.28。乳腺癌方面,现有SOT人群研究并未一致显示移植后乳腺癌风险显著升高,但我国女性乳腺癌疾病负担较重,2020年中国女性乳腺癌发病率为59.0/10万,居女性恶性肿瘤发病谱首位,因此女性SOT受者仍应参照我国乳腺癌筛查方案进行适龄筛查。甲状腺恶性肿瘤监测应以风险分层、颈部查体和甲状腺及颈部淋巴结超声评估为主。SOT受者中,肾移植受者甲状腺癌风险较高,移植前长期透析者风险进一步升高。Hu等的Meta分析亦显示肾移植受者甲状腺癌风险在不同器官移植类型中最高。以胆汁淤积性肝病或肝硬化接受肝移植者甲状腺癌风险亦升高。既往甲状腺结节、甲状腺癌家族史、儿童或青少年期头颈部放射暴露史,以及甲状腺癌相关遗传综合征个人史或家族史,是普通人群甲状腺结节恶性风险评估中的重要因素。因此,对肾移植受者、移植前长期透析者、以胆汁淤积性肝病或肝硬化接受肝移植者,或合并上述甲状腺癌高危因素的SOT受者,可在术后1年内或纳入长期随访时完成1次甲状腺及颈部淋巴结超声检查;未见异常者可结合个体风险、既往超声结果和专科意见每1~2年复查1次。发现甲状腺结节者,应根据结节大小、超声恶性风险特征及颈部淋巴结情况确定复查间隔,随访中出现新的可疑恶性超声征象、结节明显增大或可疑颈部淋巴结者,应进一步行超声引导下细针穿刺细胞学检查,必要时行组织病理学评估。推荐意见11-1:建议SOT受者在长期随访中根据移植器官类型、年龄、性别、既往甲状腺结节或乳腺病变史、家族史、放射暴露史及其他危险因素进行甲状腺和乳腺恶性肿瘤风险评估。甲状腺癌高危受者可在术后1年内或纳入长期随访时完成1次甲状腺及颈部淋巴结超声检查,未见异常者可每1~2年复查1次;女性SOT受者可参照我国乳腺癌筛查方案,一般风险者45岁起每1~2年筛查1次,高风险者40岁起每年筛查1次。(推荐强度:弱推荐;证据等级:3)推荐意见11-2:目前暂缺乏支持无症状SOT受者依赖血清肿瘤标志物开展甲状腺和乳腺恶性肿瘤常规筛查的相关证据。相关实验室指标可用于可疑病例辅助评估或确诊后随访,但不应替代影像学、细针穿刺细胞学检查及组织病理学检查。(推荐强度:弱推荐;证据等级:5)六、实体器官移植术后新发恶性肿瘤的治疗与免疫抑制方案调整策略6.1实体器官移植术后新发恶性肿瘤的治疗原则DNM的治疗需兼顾肿瘤控制与移植物长期功能维持,因此治疗决策较普通人群更为复杂。不同器官移植术后DNM的谱系并不完全一致,但治疗的基本原则相似。受者一旦合并恶性肿瘤,应由包括移植外科、肿瘤科、放疗科、病理科、影像科及相关专科在内的多学科团队共同制定综合治疗方案。治疗前应尽可能明确病理诊断、肿瘤分期、分子分型、移植物功能状态、既往排斥反应史、感染风险、合并症及预期寿命,并在此基础上评估根治性治疗机会。对可根治的早期或局限期肿瘤,应优先选择手术切除、局部消融、放射治疗等具有根治意图的局部治疗;对局部晚期、复发或转移性肿瘤,可参照相应癌种普通人群诊疗原则选择系统治疗,但需同步评估肝肾功能、骨髓抑制、感染风险、药物相互作用及对免疫抑制方案的影响。免疫检查点抑制剂可能诱发急性排斥反应或移植物功能丧失,应在充分评估替代治疗方案、肿瘤获益、排斥反应风险和患者意愿后慎重使用,并在治疗期间严密监测移植物功能。对于无法根治或不能耐受抗肿瘤治疗者,应重视症状控制、营养支持、感染预防、疼痛管理、心理支持及姑息治疗,以维持生活质量和移植物功能稳定。免疫抑制暴露与DNM的发生和进展密切相关,这是各类SOT共同的机制基础。不过,不同器官的证据重心并不相同。肝移植研究显示,他克莫司累积暴露增加与DNM风险升高相关;肾移植回顾性队列研究也提示,免疫抑制药暴露与肿瘤风险存在相关性。这种差异更多反映现有研究积累不同,而非免疫抑制在某一器官移植中更重要。在明确诊断后,应系统评估现行免疫抑制方案;在严密监测移植物功能和排斥反应的前提下,可遵循“最低有效免疫抑制”原则,逐步降低免疫抑制强度或优化用药结构,以降低肿瘤进展风险。推荐意见12:SOT受者确诊DNM后,推荐由多学科团队综合评估肿瘤类型与分期、移植物功能、排斥反应风险、感染风险、合并症及预期寿命,优先争取根治性治疗机会;需系统治疗者应同步评估药物相互作用、器官毒性及对免疫抑制方案的影响。免疫抑制方案应在严密监测移植物功能和排斥反应的前提下进行个体化调整,并遵循最低有效免疫抑制原则。对无法根治或不能耐受抗肿瘤治疗者,应重视支持治疗和姑息治疗。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)6.2钙调磷酸酶抑制剂相关免疫抑制策略确诊DNM后,应及时重新评估既有免疫抑制维持方案。长期或高水平CNI暴露可削弱肿瘤免疫监视功能,并可能参与肿瘤发生和进展。因此,在移植物功能稳定、排斥反应风险可控的前提下,DNM受者宜遵循最低有效免疫抑制原则,适当降低CNI剂量或减少CNI累积暴露。调整过程中应严密监测移植物功能、免疫抑制药血药浓度及排斥反应风险。在具体实施上,免疫抑制优化通常通过联合用药实现。肝移植受者中,有回顾性研究提示,DNM发生后早期减少或停用CNI并转换为依维莫司治疗,与较低死亡风险相关(风险比=0.447,P=0.004)。肾移植方面,来自亚洲的单中心回顾性队列研究提示,实验组加用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂后,CNI用量减少(P<0.001),能显著减少术后尿路上皮癌的发生(风险比=0.42,95%可信区间0.164~0.988,P=0.047)。心脏移植受者中,Asleh等单中心观察性研究显示,使用西罗莫司与较低的PTLD发生率(风险比=0.13,P=0.009)相关。肺移植方面,目前缺乏相关研究直接证明降低CNI累计暴露与DNM发生率降低相关。总之,SOT受者确诊DNM后是否降低CNI暴露或转换免疫抑制方案,应结合肿瘤类型、移植物功能和排斥反应风险进行个体化决策。推荐意见13:建议SOT受者术后在以他克莫司为基础的免疫抑制方案中,参考指南推荐的目标谷浓度范围,并结合肿瘤风险、免疫学风险及合并用药情况进行个体化调整。(推荐强度:强推荐;证据等级:3)6.3哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂转换策略对于已确诊DNM,或存在较高肿瘤风险且排斥反应风险可控的SOT受者,可考虑在维持免疫抑制方案中引入mTOR抑制剂(如西罗莫司或依维莫司),或采用mTOR抑制剂联合低暴露CNI的方案。该方案基于mTOR抑制剂的抗增殖作用,可能抑制部分肿瘤的进展。不同器官移植间证据强度存在差异。肝移植方面,随机对照研究提示,西罗莫司在特定人群中具有一定抗肿瘤潜在获益,但总体长期结论不一致;国内既往指南建议,使用白细胞介素-2抑制剂+CNI类药物±吗替麦考酚酯±糖皮质激素的免疫抑制方案的肝癌肝移植受者术后4~6周后加用西罗莫司,剂量维持在1~3mg/d。肾移植方面,有文献建议术后1年内进行mTOR抑制剂转换,转换后恶性肿瘤总体发生风险降低,尤其在皮肤肿瘤中更为明显,但同时可能增加死亡风险。心脏移植方面,mTOR抑制剂的证据主要集中于延缓心脏移植物血管病(cardiacallograftvasculopathy,CAV)进展及CNI减量或撤除后的肾功能保护。有Meta分析提示,依维莫司或西罗莫司方案可减轻CAV相关内膜增厚或降低CAV发生风险,并在部分CNI减量或撤除方案中改善肾功能,但可能伴随急性排斥反应、蛋白尿或因不良反应停药风险增加。此外,心
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