周细胞在脑小血管病发生发展中的作用机制及靶向治疗策略研究进展总结2026

周细胞在脑小血管病发生发展中的作用机制及靶向治疗策略研究进展总结2026脑小血管病(cerebralsmallvesseldisease,CSVD)是缺血性卒中和血管性认知障碍的主要病理基础之一[1],其主要影像学表现包括近期皮质下小梗死､扩大的血管周围间隙､脑白质高信号(whitematterhyperintensities,WMH)､腔隙､脑微出血及脑萎缩等[2-3]｡CSVD的病理机制复杂且缺乏特异性治疗靶点,临床管理主要依赖危险因素控制[4]｡近年来,神经血管单元失衡和血-脑屏障损伤在CSVD中的作用受到广泛关注,周细胞作为脑微血管壁和血-脑屏障的重要组成成分,其功能异常可能参与CSVD的病理过程[5-6]｡笔者拟综述周细胞生理功能､周细胞功能障碍参与CSVD病理过程的机制､不同CSVD亚型中周细胞功能障碍的病理特征及靶向周细胞的潜在干预策略,以期为深化对CSVD的认识及探索临床干预新途径提供依据｡1周细胞的生理功能神经血管单元是维持脑内环境稳态的核心功能结构,由内皮细胞､周细胞､血管平滑肌细胞､胶质细胞､神经元及相关基质成分共同构成[7]｡其中,周细胞广泛分布于脑内微血管壁,主要位于毛细血管及其前后过渡节段,嵌入并包裹于血管基底膜中,与内皮细胞共享基底膜,并可借助特异性连接结构实现紧密的物理接触与双向信号传导,参与维持脑微环境稳态[8]｡周细胞是调节毛细血管阻力和局部灌注分布的重要效应细胞[9]｡Hartmann等[10]采用表达血小板衍生生长因子受体β(platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ,PDGFRβ)､光敏感通道蛋白2及黄色荧光蛋白的转基因小鼠进行在体双光子成像实验,结果显示,通过双光子激光激发光敏感通道蛋白2局灶性激活毛细血管周细胞可使对应的毛细血管节段管径较基线下降约20%(P=0.029);而选择性消融单个毛细血管周细胞胞体3d后,该节段毛细血管直径较消融前持续性扩张约20%(P<0.01),红细胞流速无变化(P=0.26),但红细胞通量增加约2倍(P=0.002),表明周细胞可能参与静息状态下的毛细血管张力及局部灌注调控｡周细胞收缩主要依赖膜去极化触发的胞内钙离子(Ca2+)升高｡Klug等[11]采用微量移液管对离体的小鼠视网膜血管进行加压灌注,主动施加并精确控制血管内的压力,结果显示,当血管腔内的压力由20mmHg升至80mmHg时,毛细血管前微动脉向毛细血管过渡节段周细胞膜电位发生去极化[由(-43.6±2.9)mV升高至(-31.6±3.3)mV,P<0.01],从而可能激活电压依赖性钙通道,促进Ca2+内流并诱导周细胞收缩;电压依赖性钙通道抑制剂尼非地平可部分抑制压力升高诱导的周细胞收缩(约50%;P<0.01)｡Ferris等[12]对条件性壁细胞敲除小鼠进行在体双光子成像及离体小动脉-毛细血管肌动描记实验,结果显示,当脑毛细血管管腔压力由20mmHg升至40mmHg时,周细胞膜电位较压力升高前基线水平平均去极化约13.5mV,胞内Ca2+荧光强度较基线水平升高77%(均P<0.01);而周细胞特异性敲除瞬时受体电位阳离子通道C3型(transientreceptorpotentialcanonical3,TRPC3)后,上述反应消失(均P<0.01),进一步提示周细胞的压力感受过程可能依赖TRPC3｡上述研究表明,周细胞可能通过膜电活动和Ca2+信号变化感知局部血流动力学改变,并参与毛细血管张力和局部灌注调控｡周细胞可参与维持血-脑屏障完整性[13]｡Nikolakopoulou等[14]在使用白喉毒素诱导的周细胞特异性消融小鼠(观察组)中,采用动态对比增强MRI及免疫组织化学检测血管周围免疫球蛋白G沉积评估血-脑屏障通透性,结果显示,与经单纯溶剂处理的对照组小鼠相比,观察组小鼠海马区动态对比增强MRI在周细胞消融第6天容量转移常数(Ktrans值)增加>60%(P<0.01),皮质区渗漏亦呈加重趋势,但差异无统计学意义(P=0.055),且皮质和海马区血管周围免疫球蛋白G沉积增加(均P<0.05);周细胞消融后15d,观察组小鼠脑脊液多效生长因子较对照组小鼠下降约65%(P<0.01),皮质和海马区神经元丢失20%~25%(均P<0.05),提示周细胞可能通过维持血-脑屏障结构完整和旁分泌支持参与维持神经血管单元局部微环境稳态｡周细胞还可能通过血管周围紧邻关系及旁分泌信号支持少突胶质前体细胞(oligodendrocyteprecursorcells,OPCs)存活､分化和髓鞘形成,参与维持白质损伤修复微环境稳态[15]｡OPCs是中枢神经系统再髓鞘化的主要细胞来源[16]｡Ren等[17]构建缺氧诱导的新生小鼠白质损伤模型,结果显示,与白质损伤模型组相比,注射重组人生长激素激活周细胞的生长激素受体可增加白质损伤小鼠胼胝体血管覆盖率､血管分支数和血管长度(均P<0.01),并促进OPCs向成熟少突胶质细胞分化,表现为髓鞘形成和成熟少突胶质细胞数量较载体处理的低氧组小鼠增加,并伴髓轴突密度增加､运动功能(采用平衡木行走实验评估)及认知功能(采用Morris水迷宫和新物体识别实验评估)改善(均P<0.05);敲除周细胞生长激素受体后,上述生长激素促血管新生和促髓鞘修复作用消失(均P<0.05),提示周细胞可能通过“血管新生-OPCs分化-再髓鞘化”轴参与白质损伤后修复微环境重建｡周细胞并非完全均一的细胞群,不同血管节段周细胞的形态､分子标志及收缩能力均存在差异[18]｡但目前CSVD相关研究对周细胞亚群的精细分辨仍有限,主要集中于周细胞整体功能异常及其对神经血管单元稳态的影响两方面｡上述周细胞的生理功能是维持脑微循环及神经血管单元稳态的基础｡在衰老､慢性低灌注､高血压或β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积等病理因素作用下,周细胞可出现覆盖率下降､异常持续性收缩､旁分泌支持功能减弱或促纤维化表型转化等改变,其生理功能可转变为病理性的功能障碍,进而可能参与CSVD的发生发展｡2周细胞功能障碍参与CSVD病理过程的机制周细胞功能障碍包括微血管张力调节失代偿､血-脑屏障维持能力下降､旁分泌支持功能异常及促纤维化表型转化等多维度病理改变｡以下从脑微循环失调､血-脑屏障破坏及白质损伤修复障碍3个层面,分别阐述周细胞功能障碍参与CSVD病理进程的可能机制｡2.1周细胞功能障碍与脑微循环失调CSVD早期即可出现微循环调节异常,主要表现为脑血流储备下降､局部灌注不足,并与白质病变负荷密切相关[19]｡Mahammedi等[20]采用动脉自旋标记成像对32例年龄>50岁､除CSVD相关MRI改变外无其他结构性脑异常的参与者进行回顾性分析,结果显示,经空间､灰度归一化校正后的灰质-脑脊液界面(可量化皮质萎缩､黑质回声面积､皮质灌注情况)与参与者的Fazekas量表评分､手动分割WMH总体积､血管周围间隙分级(Potter评估法)及CSVD总负荷评分均成负相关(r值分别为-0.68､-0.67､-0.54､-0.54,均P<0.01)｡Han等[21]纳入229名无卒中､短暂性脑缺血发作､痴呆或已知神经系统疾病的社区成人[平均年龄(57.3±12.6)岁,男性94名],于受试者入组时及随访时[平均随访时间(2.77±0.44)年]采用伪连续动脉自旋标记MRI测量脑血流量,并在T2液体衰减反转恢复序列图像上评估WMH体积(Fazekas量表评分),结果显示,基线WMH体积可预测末次随访灰质(β=-1.96,P=0.004)､无WMH区域白质(β=-0.99,P=0.005)脑血流量下降,但基线灰质脑血流量(P=0.888)及正常表现白质脑血流量(P=0.850)均与末次随访WMH体积进展无关｡上述结果提示CSVD早期已存在与白质病变相关的灌注异常,且灌注改变可能与病变进展有关｡在脑缺血､低灌注或氧糖剥夺等病理刺激下,周细胞生理性张力调节可转变为持续性收缩[22]｡既往研究显示,周细胞胞内Ca2+水平持续升高可激活跨膜蛋白16A钙激活氯通道,并通过放大膜去极化形成收缩正反馈[23],提示压力或缺血刺激可能通过Ca2+依赖性膜电活动改变诱导周细胞持续收缩,增加毛细血管阻力并降低局部灌注｡周细胞异常收缩可能参与CSVD相关脑微循环异常灌注｡Lin等[24]通过双侧颈总动脉结扎术构建慢性脑低灌注大鼠模型,应用激光散斑对比分析技术评估大鼠模型组和假手术组脑毛细血管直径和脑血流变化,结果显示,模型组大鼠的周细胞胞体下方毛细血管直径较假手术组减小[(3.10±0.49)μm比(4.99±0.30)μm,P<0.01],术后即刻脑血流量降至基线的52%;对模型大鼠经鼻给予选择性腺苷A2A受体激动剂CGS21680干预后(治疗组),该组大鼠的周细胞所在节段毛细血管直径较给予CGS21680干预前增大[(4.32±0.28)μm比(3.27±0.40)μm,P<0.05],且脑白质损伤和认知障碍改善,表现为胼胝体髓鞘碱性蛋白免疫荧光强度(以假手术组为1.00)由溶剂对照组的0.35恢复至治疗组的0.70(P<0.01),治疗组大鼠水迷宫逃避潜伏期较模型组缩短(P<0.05),提示慢性脑低灌注可能通过诱导周细胞相关毛细血管收缩导致微循环障碍｡在病理状态下周细胞覆盖率下降可能诱发脑微循环灌注异常｡Watson等[25]研究显示,与野生型同窝对照小鼠比较,PDGFRβ杂合小鼠大脑皮质周细胞数量减少27%,毛细血管前小动脉静息状态下平均红细胞速度(采用活体双光子显微镜线扫描结合Radon变换算法测定)升高(2.28mm/s比1.62mm/s,P=0.021),但微血管密度､长度､基底膜直径及对高碳酸血症的血管反应性均无明显改变(均P>0.05),提示周细胞数量减少可能先于明显微血管结构损伤出现并可诱发微循环功能障碍｡Sun等[26]采用双侧颈总动脉永久结扎模拟大鼠慢性脑低灌注状态,与假手术组比较,其术后第1天和第3天胼胝体周细胞覆盖率均降低[(43.81±13.50)%､(20.97±11.32)%比(60.13±10.68)%;均P<0.01],脑血流量分别平均降至假手术组的(37.00±8.90)%､(36.00±8.70)%(均P<0.01),血-脑屏障通透性升高,伊文思蓝外渗量[(4.09±1.79)μg/g､(7.68±1.45)μg/g比(2.08±1.38)μg/g;均P<0.05]及白蛋白外渗量(白蛋白渗漏荧光密度与染色密度的比值:8.74±4.34､22.70±5.66比0.89±0.48,均P<0.01)均增加,提示周细胞覆盖率下降可导致微血管阻力调节失代偿(表现为毛细血管管径扩张及血管基底膜增厚),进而引起局部脑血流量持续降低,周细胞异常可能为CSVD由早期功能性灌注异常向持续性神经血管单元损伤转化的重要环节｡Stamenkovic等[27]采用深层活体双光子显微镜成像及三维血管网络重建技术检测成年(5~7月龄)和老龄(22~24月龄)小鼠深层白质(皮质第6层与胼胝体交界区附近)汇聚前毛细血管直径,结果显示,与成年小鼠比较,老龄小鼠深层白质的前毛细血管直径减小[(3.97±0.09)μm比(4.45±0.12)μm,P<0.01],周细胞密度下降约22.5%[(1.41±0.08)个/mm3比(1.82±0.11)个/mm3,P=0.0376];进一步对成年小鼠行单侧颈总动脉狭窄术诱导约20%血流量下降后,与对侧比较,术侧白质区小胶质细胞(约增加5倍,P=0.0033)和星形胶质细胞(约增加6.7倍,P=0.0038)增生均明显增加,髓鞘碱性蛋白水平约下降33%(P=0.0038)｡上述结果表明,周细胞密度下降及其介导的毛细血管灌注不足可能导致白质易损区长期灌注不足,进而促进胶质反应和髓鞘损伤等结构损伤进展｡综上所述,周细胞功能障碍所致的微循环灌注异常为CSVD病程中早期功能性改变的重要环节,并可能为后续血-脑屏障损伤､炎症反应增强及白质病变进展奠定病理基础｡2.2周细胞功能障碍与血-脑屏障破坏随着病程进展,CSVD可进一步出现血-脑屏障功能障碍,并伴局部炎症反应增强[28]｡近年来,人体病理学及动物模型研究显示,周细胞覆盖率下降与CSVD相关血-脑屏障破坏存在密切关联｡Ding等[29]比较了血管性痴呆患者[17例;年龄71~98岁,临床诊断CSVD,病理学确认Braak神经原纤维缠结病理分期系统(Braak分期)≤Ⅳ期且无明显阿尔茨海默病病理改变]与对照组(20例;年龄>78岁,无认知功能损害及神经系统或精神疾病)额叶深部白质毛细血管周细胞覆盖率,结果显示,血管性痴呆组深部白质毛细血管周细胞覆盖率较对照组降低35%~45%(P<0.01)｡周细胞功能障碍导致血-脑屏障破坏的机制不仅限于其覆盖率下降,还可能涉及内皮转运调控异常和基底膜信号改变｡Yang等[30]采用血浆蛋白质组学标记技术结合活体成像与定量分析方法检测年轻(3~4月龄)和老年(21~27月龄)小鼠脑实质对血浆蛋白的摄取量及血-脑屏障转胞吞方式的变化,结果显示,与年轻小鼠相比,老年小鼠脑实质对血浆蛋白的摄取减少约50%(P<0.01),血-脑屏障的转运方式由配体特异性的受体介导转胞吞转为非特异性质膜微囊转胞吞,质谱分析显示,与年轻小鼠相比,老年小鼠微血管内受体介导转胞吞转运的配体转铁蛋白减少(P<0.05),质膜微囊途径转运的配体白蛋白增加(P<0.01);超微结构定量分析显示,与年轻小鼠比较,老年小鼠脑内皮细胞网格蛋白囊泡密度下降约40%(P<0.01),质膜微囊囊泡密度增加约2倍(P<0.01);免疫组化检测显示,与年轻小鼠比较,老年小鼠周细胞覆盖率下降约20%(P<0.01),提示周细胞覆盖率下降可能参与衰老过程中血-脑屏障转运功能受损｡Nirwane等[31]通过基因修饰构建内皮细胞及周细胞层黏连蛋白α5双敲除小鼠模型,通过检测外源性示踪剂(磺基/N-羟基琥珀酰亚胺/生物素)和内源性示踪剂(血红蛋白)的渗出情况评估其血-脑屏障通透性,采用透射电镜观察囊泡及细胞间连接微结构(紧密连接蛋白表达及紧密连接超微结构),结果显示,与同窝对照小鼠比较,层黏连蛋白α5缺失小鼠血-脑屏障通透性升高(P<0.01),囊泡数量增加(P<0.01),紧密连接蛋白表达及紧密连接超微结构无变化(均P>0.05),皮质周细胞覆盖率[(74.9±6.8)%比(86.3±5.2)%,P<0.05]和周细胞-内皮接触面积[(72.7±7.1)%比(90.2±4.6)%,P<0.01]均降低｡上述研究结果提示,周细胞覆盖率降低与血-脑屏障通透性升高密切相关,其机制可能涉及转胞吞调控异常及内皮-周细胞相互作用减弱,并构成血-脑屏障损伤的重要细胞基础｡周细胞具有免疫调节功能,可直接响应炎症因子刺激并发生表型转化,参与脑内炎症微环境的调控｡Bohannon等[32]对14周龄和84周龄C57BL/6J小鼠分别进行脑血管单细胞转录组分析,结果显示,周细胞可分为稳态型[周细胞1型(type-1pericytes,PC1):α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)阴性]和炎症损伤型(PC2:α-SMA阳性)两种亚群,差异基因共1226个(P<0.01,变化倍数≥0.5),PC2高表达可能与吞噬作用和外周免疫细胞浸润相关;该研究采用原代人脑微血管周细胞分别给予白细胞介素(IL)1β､转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)β1和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)刺激72h,体内实验采用14~24周龄C57BL/6J小鼠(每组6只,雌雄各3只)分别脑室内注射IL-1β(1.0ng)､TGF-β1(0.5ng)､VEGF(2.0ng)或等渗盐水后72h取材分析,另设非手术对照组4只,结果显示,上述因子均可促进周细胞由PC1向PC2转化(以α-SMA免疫荧光染色结合单细胞核糖核酸测序评估),相较于等渗盐水组及非手术对照组,实验组纤维蛋白原外渗均增加(均P<0.05),且纤维蛋白原外渗程度与PC2表达成正相关(P<0.01),提示周细胞可直接响应炎症发生表型变化,并可能通过募集外周免疫细胞参与局部炎症微环境构建｡临床影像学研究则从现象层面证实CSVD中存在血-脑屏障渗漏与脑内炎症激活｡Walsh等[33]纳入同步行正电子发射体层摄影和MRI的散发性CSVD患者(20例)及健康对照者(20名),结果显示,散发性CSVD患者正常白质区血-脑屏障渗漏均值[(0.50±0.58)×10-3ml/(g·min)比(0.06±0.06)×10-3ml/(g·min),P<0.01]､渗漏热点体积[(11.31±9.50)%比(2.78±2.75)%,P=0.007]及小胶质细胞激活热点体积[(11.02±9.46)%比(4.77±2.89)%,P=0.003]均高于健康对照者,但血-脑屏障渗漏热点与小胶质细胞激活热点在空间上并不重叠(P=0.001),提示CSVD中血-脑屏障功能障碍与脑内炎症反应可能并存,并在不同时间和空间尺度上相互作用,共同推动病变进展｡由于该研究并未直接评估周细胞,因此其在上述过程中的具体作用尚待进一步研究明确｡综上所述,周细胞功能障碍所致的血-脑屏障维持能力下降,可能是CSVD由早期微循环异常进展致血-脑屏障破坏的重要环节｡周细胞覆盖率降低及旁分泌支持减弱可促进血-脑屏障通透性升高,而血浆成分外渗和炎症因子释放又进一步加重血管壁损伤,从而形成相互促进的病理过程｡这一过程可能为后续CSVD患者白质病变扩展和认知损害进展奠定病理基础,但周细胞功能障碍驱动血-脑屏障损伤与炎症反应之间相互促进的具体机制及其在CSVD病程中的时序关系仍有待纵向研究进一步明确｡2.3周细胞功能障碍与白质损伤修复障碍随着CSVD病程进展,白质病变可由早期功能性异常进一步发展为持续性脱髓鞘和修复受阻[34]｡周细胞除参与维持血-脑屏障和调节微循环外,还通过支持OPCs分化及维持血管周围微环境稳态参与白质修复,因此其功能障碍可能为白质病变持续进展的重要机制之一[35]｡周细胞可通过血管支持和旁分泌信号影响OPCs存活､分化及再髓鞘化[17]｡骨形态发生蛋白4(bonemorphogeneticprotein4,BMP4)主要在周细胞中表达,其可抑制OPCs向成熟少突胶质细胞分化[36],Uemura等[37]体外培养人脑微血管周细胞模型,结果显示,与正常培养条件下的周细胞比较,氧-葡萄糖剥夺1､2､3d的周细胞BMP4表达分别上调2.5倍(P=0.024)､4.0倍(P<0.01)､5.5倍(P<0.01);进一步通过微线圈法构建小鼠双侧颈总动脉狭窄模型,结果显示,向模型组小鼠脑室内持续输注BMP4拮抗剂后,星形胶质细胞数量较输注人工脑脊液的对照组减少(P<0.01),少突胶质谱系细胞数量增加(P=0.026)｡上述结果提示,慢性低灌注状态下周细胞BMP4分泌异常升高,可能抑制OPCs分化成熟,削弱再髓鞘化能力,导致白质修复受阻｡除前述机制外,周细胞还可导致细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)发生异常重塑,并形成持续抑制白质修复的局部环境[38]｡Duan等[39]通过微线圈缠绕双侧颈总动脉方法构建双侧颈总动脉狭窄小鼠模型,结果显示,与假手术组比较,模型组小鼠脑组织在慢性脑低灌注状态下周细胞出现促纤维化转变,表现为免疫荧光下α-SMA和PDGFRβ表达上调(均P<0.05),TGF-β1信使核糖核酸表达上调约2.8倍(P<0.01),IL-11表达增加约2.5倍(P<0.01),胶原Ⅰ等ECM成分沉积面积增加45%(P<0.01);治疗组于术后次日开始腹腔注射依达拉奉右莰醇(6g/kg或12mg/kg,1次/d),干预4周后,治疗组上述指标表达均较模型组明显降低(均P<0.05),基于卢克索尔坚牢蓝染色评估的胼胝体脱髓鞘严重程度评分较模型组下降约48%(均P<0.01),提示周细胞向促纤维化表型转变可能参与CSVD白质损伤发生｡ECM异常沉积可直接影响髓鞘修复｡Xiong等[40]通过体外原代培养从新生小鼠大脑皮质分离纯化的OPCs细胞系,将OPCs接种于纤连蛋白包被的培养板上,通过免疫荧光染色､蛋白质免疫印迹及实时荧光定量聚合酶链式反应检测细胞增殖与分化,结果显示,纤连蛋白可使增殖期的OPCs比例由30%升至60%(P<0.01),同时抑制其向成熟少突胶质细胞分化(由80%降至20%,P<0.01)｡由此可见,白质病灶中的ECM重塑不仅是白质损伤后的被动改变,也可能通过抑制OPCs成熟而加重白质损伤的修复障碍｡综上所述,CSVD白质病变可能与周细胞功能障碍导致神经血管单元支持功能下降､OPCs分化受阻及ECM异常沉积有关｡一方面,周细胞覆盖率降低和旁分泌支持减弱可削弱血-脑屏障及白质损伤修复微环境稳定性;另一方面,周细胞促纤维化表型转化可能促进胶原､纤连蛋白等ECM成分沉积,从而限制OPCs成熟和再髓鞘化,使白质病变由早期功能性异常逐渐转向结构性损伤｡3不同CSVD亚型中周细胞功能障碍的病理特征CSVD的主要病理表型为高血压病相关CSVD及以脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy,CAA)为主要病理基础的CSVD,二者均可出现周细胞异常及血-脑屏障功能异常[41],但二者的病理机制不同,前者可能多与慢性高血压病所致血管壁重构及血管周围基质沉积相关,后者则可能多与Aβ清除障碍及淀粉样蛋白沉积相关[42-43]｡高血压病相关CSVD方面,Özkan等[44]采用自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat,SHR)建立慢性高血压模型,以年龄匹配的同种大鼠为对照组,免疫荧光定量检测结果显示,与对照组比较,SHR脑微血管周细胞覆盖率下降[(36.15±14.05)%比(49.91±8.92)%,P=0.021],脑实质白蛋白渗漏增加[皮质:(2772.0±1286.0)IntDen比(842.6±620.1)IntDen,P=0.026;海马:(2969.1±897.7)IntDen比(1028.0±496.2)IntDen,P=0.002]伴ECM沉积[胶原Ⅰ､Ⅲ､Ⅳ在微血管周围沉积增加(均P<0.05)];但SHR在Y迷宫自发交替率[(61.0±11.4)%比(67.7±13.6)%,P=0.121]､新物体识别辨别指数[(0.55±0.15)比(0.54±0.23),P=0.841]方面与对照组差异均无统计学意义,提示血-脑屏障破坏与周血管基质沉积可能先于微血管稀疏和认知损害出现,为高血压病相关CSVD的早期事件｡Morton等[45]构建卒中易感型自发性高血压大鼠(stroke-proneSHR,SHRSP)模型,采用流式细胞术评估脑微血管周细胞表型及增殖状态,结果显示,与同龄同种大鼠对照组比较,SHRSP模型PDGFRβ+周细胞中神经元胶质抗原2(77%比3%)和丙氨酰氨基肽酶(23%比11%)共表达比例均升高(均P<0.05),并伴随线粒体氧化磷酸化功能下降[腺苷三磷酸生成:200pmol/(min·μg)比300pmol/(min·μg),P<0.05;非线粒体耗氧率:50pmol/(min·μg)比100pmol/(min·μg),P<0.05];进一步将体外扩增周细胞分别采用高血压､正常血压大鼠血浆来源细胞外囊泡刺激6h,结果显示,高血压来源细胞外囊泡可抑制周细胞线粒体腺嘌呤核苷三磷酸生成(P<0.01);且与高血压来源细胞外囊泡比较,正常血压来源细胞外囊泡可逆转该效应(P<0.05),提示周细胞在高血压状态下可能发生从氧化磷酸化向糖酵解转变的代谢重编程,且这一代谢适应性改变可能受循环细胞外囊泡所介导的系统性微环境信号调控｡以CAA为主要病理基础的CSVD方面,Liu等[46]构建淀粉样前体蛋白､早老素1双转基因小鼠模型及体外神经血管单元模型,免疫荧光染色结果显示,与野生型同窝小鼠对照组比较,模型组小鼠脑组织的周细胞覆盖率明显降低(82.8%比100%,P=0.0093)伴Aβ40负荷升高(2.36倍比1.00倍,P=0.0001)､多效生长因子信使核糖核酸表达下降(海马下降4.29倍,颞叶下降1.82倍;均P<0.01);通过测量40kDa葡聚糖在跨膜系统中的扩散量计算通透系数,结果显示,无周细胞+Aβ40组血-脑屏障通透性[(9.310±0.163)cm/s]较有周细胞+Aβ40组[(8.524±0.206)cm/s,P=0.0281]及无周细胞对照组[(5.828±0.086)cm/s,P<0.01]均升高,提示在以CAA为主要病理基础的CSVD中,周细胞功能障碍可能导致血-脑屏障完整性破坏､Aβ40清除障碍及神经元凋亡加剧,进而推动CSVD进展｡人诱导多能干细胞来源周细胞样细胞模型显示,淀粉样前体蛋白瑞典突变型周细胞样细胞可过度产生Aβ(Aβ1-42升高约10倍,Aβ1-40升高约3.5倍)并伴随管状结构分支数及网格数减少,血管内皮细胞屏障通透性升高(均P<0.05)[47]｡Nortley等[48]采用双光子成像观察脑肿瘤手术切除的外观正常的人脑皮质组织(6例,术中获取),结果显示,Aβ寡聚体可特异性诱导毛细血管周细胞部位收缩(较施加Aβ前自身基线直径缩小约25%,P<0.01),提示周细胞可能为Aβ介导脑微循环障碍的重要效应细胞｡目前研究提示,在高血压相关CSVD中,周细胞异常以覆盖率降低､基质沉积及代谢重编程为特征,且发生于认知损害之前;在以CAA为主要病理基础的CSVD中则以周细胞丢失､Aβ清除能力下降及血-脑屏障通透性升高为核心表现,并伴随Aβ诱导的周细胞介导性毛细血管收缩｡目前尚无研究直接比较两类CSVD中周细胞功能的时序与因果权重,周细胞是否为不同亚型CSVD的独立驱动因素仍需基于细胞特异性谱系追踪与干预的临床前研究进一步验证｡4靶向周细胞的潜在CSVD干预策略周细胞功能障碍参与CSVD病理进展的多个环节,但目前尚缺乏靶向周细胞的特异性CSVD治疗策略,具有一定临床转化潜力的干预策略主要包括以下3类｡4.1靶向周细胞改善微循环障碍尼莫地平作为L型钙通道阻滞剂,可抑制周细胞钙信号过度激活,改善毛细血管舒张和脑血流[49]｡Meza-Resillas等[50]通过活体双光子显微镜钙成像及线扫描技术分别检测健康小鼠体感皮质区域周细胞的钙瞬变幅度及近端分支血管直径,结果显示,与基线比较,腹腔注射尼莫地平(1mg/kg)20min后小鼠的周细胞胞体钙瞬变幅度[(0.093±0.164)dF/F比(0.454±0.318)dF/F]､突起的钙瞬变幅度[(0.095±0.167)dF/F比(0.460±0.348)dF/F]均降低(均P<0.01),且动脉-毛细血管过渡区1[(8.06±2.46)μm比(6.55±1.83)μm]､2[(5.74±2.07)μm比(5.12±1.89)μm]级分支血管直径均增加(均P<0.01),但3级分支无明显变化[(5.04±1.80)μm比(5.34±2.50)μm,P=0.055],提示尼莫地平可能通过抑制周细胞L型钙通道活性降低其钙信号,并选择性扩张近端微血管｡Salvadori等[51]开展的胆碱磷酯酸和尼莫地平治疗CSVD认知障碍试验纳入62例CSVD相关轻中度认知障碍患者(临床痴呆评定量表评分0.5~2.0分,且Fazekas量表评分≥2分),治疗组予以口服尼莫地平(30mg/次,3次/d)联合甘磷酸胆碱,对照组予以口服尼莫地平(30mg/次,3次/d)+安慰剂,最终48例患者完成12个月随访,结果显示,治疗组CSVD相关认知障碍患者未见明显认知获益[与治疗前比较,蒙特利尔认知评估量表评分下降≥2分患者比例差异无统计学意义:29%(7/24)比29%(7/24),P=1.000],但调查显示该研究中仅15%(7/48)的患者完成了>75%的尼莫地平处方剂量,提示尼莫地平3次/d的给药方案可能影响患者长期依从性,未来需进一步完善相关临床药物试验明确尼莫地平在CSVD患者改善微循环治疗中的疗效｡此外,文胤琏等[52]采用短暂大脑中动脉阻塞方法构建大鼠脑缺血再灌注模型,结果显示,脑心通胶囊治疗组大鼠患侧大脑皮质组织微血管壁周细胞相对面积高于未治疗组[(6.64±7.57)%比(2.39±2.58)%,P<0.05],提示脑心通胶囊可减轻脑缺血再灌注所致大鼠模型患侧大脑皮质组织微血管壁周细胞收缩,但目前尚缺乏CSVD人群临床研究证据4.2靶向周细胞保护血-脑屏障完整性伊马替尼为酪氨酸激酶抑制剂,可阻断血小板衍生生长因子BB/PDGFRβ信号通路,稳定周细胞-内皮连接,减轻转胞吞作用和屏障渗漏[53]｡Sun等[26]采用双侧颈总动脉永久结扎法构建大鼠慢性脑低灌注模型,通过伊文思蓝